I prolattinomi sono tumori non cancerosi che originano dai lattotrofi dell'ipofisi. Il sintomo più frequente di un prolattinoma è la galattorrea. La diagnosi è basata sul dosaggio dei livelli di prolattina e su esami radiodiagnostici. Il trattamento consiste nell'inibizione del tumore con agonisti della dopamina e, più raramente, nella rimozione o distruzione dell'adenoma.
La galattorrea comporta la secrezione di latte dal seno. Una trattazione delle secrezioni dal capezzolo è fornita altrove.
Eziologia del prolattinoma
I prolattinomi sono tumori non cancerosi composti da lattotrofi, che sono adenomi secernenti prolattina. La prolattina è prodotta in cellule dette lattotrope, che costituiscono circa il 30% dell'ipofisi anteriore. Nell'uomo, la funzione principale della prolattina è la stimolazione della produzione di latte. La prolattina è l'ormone più frequentemente prodotto in eccesso dai tumori ipofisari. A differenza di altri ormoni dell'ipofisi anteriore, la prolattina è regolata principalmente dalla soppressione tramite dopamina, e non da feedback negativo da ormoni periferici.
La galattorrea è generalmente dovuta a un adenoma ipofisario secernente prolattina (prolattinoma) ma può derivare da qualsiasi causa di iperprolattinemia (vedi tabella Cause di iperprolattinemia). Nelle donne, al momento della diagnosi la maggior parte dei tumori è rappresentata da microadenomi (< 10 mm di diametro), sebbene una piccola percentuale sia costituita da macroadenomi (> 10 mm). La frequenza dei microadenomi è molto più bassa negli uomini, forse a causa di un riconoscimento più tardivo; tuttavia, per motivi che non sono chiari, gli adenomi secernenti prolattina hanno una crescita più aggressiva e causano sintomi legati l'effetto massa più gravi (p. es., mal di testa o disturbi visivi) e meno sintomi legati alla carenza di ormoni negli uomini. Le lesioni ipofisarie non funzionanti possono pure aumentare i livelli di prolattina comprimendo il peduncolo e riducendo così l'azione della dopamina, un inibitore della prolattina.
L'iperprolattinemia e la galattorrea possono essere causate anche dall'ingestione di alcuni farmaci, tra cui le fenotiazine e alcuni altri antipsicotici, alcuni antipertensivi (specialmente l'alfa-metildopa e il verapamil) e gli oppiacei. L'ipotiroidismo primitivo può provocare iperprolattinemia e galattorrea, poiché l'aumento dei livelli di tireotropina stimola la secrezione tanto della prolattina quanto dell'ormone stimolante la tiroide (TSH). I livelli di prolattina possono aumentare in circolo come conseguenza dell'insufficienza renale dovuta alla compromissione della clearance renale della prolattina. La stimolazione del capezzolo e la gravidanza sono cause fisiologiche di aumentata secrezione di prolattina. L'iperprolattinemia può essere associata a ipogonadotropismo e ipogonadismo, probabilmente attraverso l'inibizione del rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) o l'azione sui gonadotropi ipofisari (vedi tabella Cause di iperprolattinemia).
Cause di iperprolattinemia
Causa | Esempio |
|---|---|
Fisiologica | Prima infanzia (fino a 3 mesi) Ingestione di cibo Stimolazione del capezzolo nella donna Gravidanza Periodo post-partum Rapporti sessuali in alcune donne Sonno Stress |
Patologie ipotalamiche | Trauma cranico Tumori ipotalamici Galattorrea idiopatica (presunta anomalia nella secrezione di dopamina) Infiltrazione ipotalamica non neoplastica: sarcoidosi, tubercolosi, istiocitosi a cellule di Langerhans Post-encefalite |
Patologie ipofisarie | Tumori ipofisari prolattino-secernenti Sezione chirurgica e altre lesioni del peduncolo ipofisario Tumori che causano la compressione del peduncolo ipofisario |
Altre endocrinopatie | Ipotiroidismo primario |
Disturbi di altri apparati | Produzione ectopica di prolattina: carcinoma broncogeno (a cellule non squamose; di solito a piccole cellule indifferenziato) Ipernefroma Malattia epatica |
Lesioni della parete toracica | Cicatrici chirurgiche Traumi Tumori |
Farmacologiche | Anti-ipertensivi: alfa-metildopa, atenololo, clonidina, labetalolo, reserpina, verapamil Antagonisti H2 Contraccettivi orali ed estrogeni Oppiacei Farmaci psicoattivi, p. es., benzamidi (metoclopramide, sulpiride), butirfenoni (aloperidolo), fenotiazine, triciclici e altri antidepressivi Ormone stimolante il rilascio della tirotropina (thyrotropin-releasing hormone) |
Dati da Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. In Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, edited by SSC Yen and RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Sintomatologia del prolattinoma
Una lattazione anormale non è definita in senso quantitativo; è il rilascio del latte che risulta inappropriato, persistente o preoccupante per il paziente. La galattorrea spontanea è più rara rispetto a quella dovuta alla spremitura manuale. Il latte è bianco, e i globuli di grasso possono essere visti quando si esamina un campione al microscopio. Le donne con galattorrea presentano generalmente anche amenorrea o oligoamenorrea. Le donne con galattorrea e amenorrea possono inoltre presentare sintomi e segni di ipoestrogenismo, come dispareunia e riduzione della libido, dovuti all'inibizione della pulsatilità della secrezione di ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, a causa degli elevati livelli di prolattina. Tuttavia, la produzione di estrogeni può essere normale e, in alcune donne iperprolattinemiche, sono stati osservati segni di iperandrogenismo, compreso l'irsutismo. L'iperprolattinemia può essere associata ad altri disturbi del ciclo mestruale, oltre all'amenorrea, come per esempio a un'ovulazione infrequente o a disfunzioni del corpo luteo.
Gli uomini con tumori ipofisari secernenti prolattina, tipicamente, accusano cefalea o disturbi visivi. Circa due terzi degli uomini affetti presentano calo della libido e disfunzione erettile.
Diagnosi del prolactinoma
Livelli di prolattina
Tiroxina (T4) e ormone stimolante la tiroide (TSH)
TC o RM
La diagnosi di galattorrea dovuta a un adenoma ipofisario secernente prolattina si basa su elevati livelli di prolattina (tipicamente > 5 volte la norma, a volte molto più elevata). La riduzione delle dimensioni della lesione in risposta al trattamento farmacologico può confermare la diagnosi quando i livelli di prolattina sono elevati a un range equivoco. Generalmente, i livelli di prolattina sono correlati con le dimensioni del tumore ipofisario e possono essere utilizzati per seguire i pazienti nel tempo. Con una massa ipofisaria non funzionante, i livelli di prolattina non sono generalmente elevati, > 3-4 volte il normale. Una terapia empirica con agonisti della dopamina può aiutare a distinguere tra lesioni secernenti prolattina e lesioni non funzionanti; in entrambi i tipi di lesioni, i livelli di prolattina diminuiscono dopo il trattamento, ma le lesioni secernenti prolattina diminuiscono di dimensioni, al contrario delle lesioni non funzionanti.
Nelle donne iperprolattinemiche, i livelli sierici di gonadotropine e di estradiolo possono essere bassi o normali, e i livelli di testosterone possono essere bassi negli uomini. In assenza di valori elevati di ormone stimolante la tiroide (TSH) si esclude facilmente un ipotiroidismo primario. Nel contesto di un tumore ipofisario noto, i livelli di TSH e di tiroxina libera devono essere misurati per valutare un possibile ipotiroidismo centrale.
La RM con contrasto rappresenta la metodica di scelta per l'identificazione dei microadenomi. La TC ad alta risoluzione può essere usata quando la RM è controindicata o non disponibile. L'esame del campo visivo è indicato in tutti i pazienti con macroadenomi e in ogni paziente indirizzato verso la sola sorveglianza clinica.
Trattamento del prolactinoma
Dipende da sesso, causa, sintomi e altri fattori
Quando indicato, il trattamento iniziale è di solito con un agonista della dopamina
Microadenomi
Il microprolattinomi può essere trattato in diversi modi. Pazienti asintomatici che hanno livelli di prolattina < 100 mcg/mL (4348 pmol/L) e con un risultato normale alla TC o alla RM, o quelli che presentano solo microadenomi, possono verosimilmente essere tenuti sotto osservazione; i livelli di prolattina sierica spesso si normalizzano entro qualche anno. I pazienti con iperprolattinemia devono essere valutati ogni tre mesi mediante dosaggi ormonali e devono ripetere annualmente la RM o la TC per almeno altri 2 anni. La frequenza delle indagini radiodiagnostiche può successivamente essere ridotta se i livelli di prolattina non aumentano.
Nelle donne, le indicazioni per il trattamento comprendono
Desiderio di gravidanza
Amenorrea o oligomenorrea significativa (a causa del rischio di osteoporosi)
Irsutismo
Scarsa libido
Galattorrea fastidiosa
Negli uomini, la galattorrea in sé raramente è fastidiosa a sufficienza da richiedere un trattamento; le indicazioni per il trattamento includono
Ipogonadismo (a causa del rischio di osteoporosi)
Disfunzione erettile
Scarsa libido
Infertilità fastidiosa
Il trattamento iniziale per entrambi i sessi è solitamente costituito da un dopamino agonista come la bromocriptina da 1,25 a 5 mg per via orale 2 volte/die, o come la cabergolina dotata di lunga durata d'azione da 0,25 a 1,0 mg per via orale 1 volta o 2 volte/settimana, che abbassa i tassi di prolattina. La cabergolina rappresenta il trattamento di scelta dal momento che è un farmaco meglio tollerato (ha una minore frequenza di effetti avversi) più potente e a maggiore durata d'azione della bromocriptina. Le donne che cercano di rimanere incinte devono interrompere l'uso di cabergolina o bromocriptina nel momento in cui il test di gravidanza risulta positivo.
La quinagolide, un nonergot derivato dopamino agonista, è anche un'opzione per l'iperprolattinemia. Viene iniziata alla dose di 25 mcg per via orale 1 volta/die e titolata in 7 giorni fino alla dose abituale di mantenimento di 75 mcg 1 volta/die (può aumentare settimanalmente con incrementi da 75 a 150 mcg alla dose massima di 600 mcg 1 volta/die). La quinagolide non deve essere usata da donne in gravidanza.
I pazienti con ipogonadismo concomitante che scelgono di non usare la terapia con agonisti della dopamina possono essere trattati con estrogeni (con o senza progestinico, come indicato) o testosterone. Alle donne con un microadenoma che sono clinicamente ipoestrogeniche o con bassi livelli di estradiolo, possono essere somministrati estrogeni esogeni. È improbabile che gli estrogeni esogeni possano causare un'espansione tumorale.
Macroadenomi
I pazienti con macroadenomi di solito devono inizialmente essere trattati con dopamino-agonisti anche in caso di tumori di grandi dimensioni che invadono o comprimono il chiasma ottico. Gli agonisti della dopamina di solito riducono un tumore che secerne prolattina. Gli agonisti della dopamina non riducono il tumore non funzionante che causa la compressione del peduncolo ipofisario, sebbene i livelli di prolattina diminuiscano. Se i livelli di prolattina si riducono e la sintomatologia compressiva del tumore si risolve, può non essere necessaria alcun'altra terapia. Tuttavia, in genere, le lesioni non funzionanti più grandi hanno bisogno di un trattamento supplementare, di solito un intervento chirurgico. Benché il trattamento con dopamino-agonista vada solitamente portato avanti a lungo, i tumori prolattino-secernenti a volte regrediscono, sia spontaneamente o più probabilmente per effetto della terapia farmacologica. Talvolta, pertanto, il trattamento con dopamino-agonista può essere sospeso senza che si osservi una ricrescita del tumore o l'aumento dei livelli di prolattina; la regressione è più probabile con i microadenomi che con i macroadenomi. La remissione è anche più probabile dopo una gravidanza.
Alte dosi di dopamino-agonisti, in particolare cabergolina e pergolide, sono stati associati allo sviluppo di valvulopatia cardiaca in alcuni pazienti con malattia di Parkinson. Gli studi sulla valutazione di dosi inferiori di dopamino-agonisti utilizzati per l'iperprolattinemia non hanno dimostrato un aumento di rischio di valvulopatia cardiaca, ma la possibilità va trattata con i pazienti, e va presa in considerazione la possibilità di una sorveglianza ecocardiografica, soprattutto quando sono usate dosi > 3 mg a settimana. Il rischio può essere inferiore con la bromocriptina quinagolide. Gli agonisti della dopamina alle dosi usate per l'iperprolattinemia a volte causano anche cambiamenti comportamentali e psichiatrici, caratterizzati da una maggiore impulsività e occasionalmente psicosi, e questo limita il loro uso in alcuni pazienti.
La chirurgia è la terapia di seconda linea nei pazienti in cui il tumore è resistente agli agonisti della dopamina o quando i pazienti sono intolleranti alla terapia medica.
La terapia radiante deve essere applicata solo in soggetti con malattia progressiva, che non rispondono ad altre forme di trattamento. Anni dopo l'irradiazione, spesso si sviluppa un ipopituitarismo. Pertanto è indicato un monitoraggio della funzione endocrina e uno studio di imaging sellare, una volta l'anno, per tutta la vita.
Trattare pazienti gravide
Le donne devono interrompere gli agonisti della dopamina (cabergolina o bromocriptina) al momento di un test di gravidanza positivo, poiché la riduzione dei livelli di prolattina non è più necessaria e c'è poco rischio di crescita del tumore ipofisario clinicamente significativo. L'interruzione del trattamento permette l'aumento naturale dei livelli di prolattina durante la gravidanza. Tuttavia, se il tumore è invasivo o confina con il chiasma ottico, può essere prudente continuare la terapia con dopamina agonista per tutta la gravidanza. Durante la gravidanza, circa il 30% dei macroadenomi si ingrandisce; e il tessuto ipofisario normale si espande. Se le pazienti hanno evidenza clinica di espansione del tumore (mal di testa e/o perdita del campo visivo) e l'ingrandimento è confermato dalla RM, allora la terapia agonista dopaminergica si deve probabilmente riprendere. Le linee guida dell'Endocrine Society (1) raccomandano l'uso della bromocriptina, ma molti esperti usano la cabergolina, in particolare se è stata utilizzata prima della gravidanza; non ci sono prove di esiti avversi per il feto né per la madre.
Riferimento relativo al trattamento
1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al: Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 96(2): 273–288, 2011.
Punti chiave
La galattorrea è il segno più frequente del prolattinoma.
La causa più comune di galattorea è un adenoma ipofisario, ma molti farmaci, e disturbi endocrini, ipotalamici, o di altra natura possono esserne responsabile.
Misurare i livelli di prolattina ed eseguire un imaging del sistema nervoso centrale per rilevare un tumore che possa esserne causa.
Per microprolattinomi, somministrare un dopamino agonista se sono presenti alcuni sintomi fastidiosi.
Per macroadenomi, somministrare un dopamino agonista e prendere in considerazione l'ablazione chirurgica o, talvolta, la radioterapia quando i farmaci non riescono a raggiungere gli obiettivi del trattamento.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
