Insuficiencia hepática aguda

Globalmente, las causas más frecuentes de insuficiencia hepática aguda son:

• Virus, principalmente hepatitis B

• Medicamentos (más comúnmente acetaminofén [paracetamol]), otras sustancias y toxinas

En los países con condiciones sanitarias inadecuadas, se suele considerar que la hepatitis viral es la causa más frecuente; en los países donde existe un saneamiento eficaz, se suele considerar que las toxinas son la causa más frecuente (1).

En general, la causa viral más común es la hepatitis B; a menudo con coinfección con hepatitis D; la hepatitis C no es una etiología frecuente. Otras posibles causas virales de insuficiencia hepática aguda incluyen:

• Citomegalovirus

• Virus Epstein-Barr

• Virus herpes simple

• Virus herpes humano 6

• Parvovirus B19

• Virus varicela-zóster

• Virus de hepatitis A

• Virus de la hepatitis E (especialmente si se contrae durante el embarazo)

• Virus que causan fiebre hemorrágica (p. ej., Ébola, Marburg, y otros virus)

La toxina más común es el paracetamol; su toxicidad es dosis-dependiente. Los factores predisponentes para la insuficiencia hepática inducida por paracetamol incluyen:

• Enfermedad hepática preexistente

• Consumo crónico de alcohol

• Medicamentos que inducen el sistema enzimático citocromo P-450 (p. ej., anticonvulsivantes)

Otras toxinas incluyen:

• Antibióticos (especialmente amoxicilina/clavulanato)

• Halotano

• Compuestos de hierro

• Isoniacida

• Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

• Algunos compuestos en productos herbales

• Hongos Amanita phalloides

(Véase Lesión hepática causada por fármacos).

Las causas menos frecuentes incluyen:

• Trastornos vasculares

• Trastornos metabólicos

• Hepatitis autoinmunitaria

Las causas vasculares incluyen:

• Trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari)

• Hepatitis isquémica

• Trombosis de la vena porta

• Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática (también llamado enfermedad hepática venooclusiva), que a veces es inducida por medicamentos o toxinas

Las causas metabólicas incluyen:

• Hígado graso agudo del embarazo

• Síndrome HELLP (Hemolisis, Elevated values on Liver tests and Low Platelets [Hemólisis, valores elevados en pruebas hepáticas y concentraciones bajas de plaquetas)

• Síndrome de Reye

• Enfermedad de Wilson

Otras causas incluyen la hepatitis autoinmune, la infiltración metastásica del hígado, el golpe de calor y la sepsis. La causa no se determina en el 5 al 70% de los casos, con variaciones según la región geográfica (1).

En la insuficiencia hepática aguda, múltiples sistemas de órganos funcionan en forma inadecuada, a menudo debido a razones y a mecanismos desconocidos. Los sistemas afectados incluyen:

• Hepático: la hiperbilirrubinemia está casi siempre presente en el momento de la presentación. El grado de hiperbilirrubinemia es un indicador de la gravedad de la insuficiencia hepática. La coagulopatía debido a la alteración de la síntesis hepática de los factores de coagulación es común. Se identifica necrosis hepatocelular, que se manifiesta con aumento de los niveles de aminotransferasa.

• Cardiovascular: disminución de la resistencia vascular sistémica y la presión arterial, causando circulación hiperdinámica con aumento de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco. El perfil hemodinámico es similar al del shock séptico "caliente".

• Cerebral: ocurre encefalopatía portosistémica, posiblemente como resultado de un aumento de la producción de amoníaco por sustancias nitrogenadas en el intestino. El edema cerebral es común entre los pacientes con encefalopatía severa secundaria a insuficiencia hepática aguda; la hernia uncal es posible y generalmente es fatal.

• Renal:la lesión renal aguda ocurre en hasta el 70% de los pacientes, y hasta 30% requieren terapia de reemplazo renal (1). Dado que el nivel de nitrógeno ureico depende de la función de síntesis hepática, el nivel puede ser engañosamente bajo; por lo tanto, el nivel de creatinina refleja mejor la lesión renal. Al igual que en el síndrome hepatorrenal, la natriuria y la fracción de excreción de sodio disminuyen incluso aunque no se utilicen diuréticos y en ausencia de lesión tubular (como puede ocurrir cuando la intoxicación por paracetamol es la causa).

• Inmunológico: se desarrollan defectos del sistema inmune, que incluyen defectos en la opsonización y el complemento y glóbulos blancos y células natural killer disfuncionales. La translocación bacteriana desde el tubo digestivo aumenta. Las infecciones respiratorias y infecciones urinarias y la sepsis son comunes; los patógenos pueden ser bacterianos, virales o micóticos.

• Metabólico: Ambas alcalosis metabólica y respiratoria pueden ser manifestaciones tempranas. Si se desarrolla shock, puede ocurrir acidosis metabólica. La hipopotasemia es común, en parte porque el tono simpático disminuye y se utilizan diuréticos. Se puede desarrollar hipopotasemia e hipomagnesemia. La hipoglucemia puede ocurrir porque el glucógeno hepático se agota y la gluconeogénesis y la degradación de la insulina se deterioran.

• Pulmonar: se puede desarrollar edema pulmonar no cardiógeno.

Las manifestaciones características son alteración del estado mental (por lo general como componente de la encefalopatía portosistémica), coagulopatía e ictericia. Las manifestaciones de hepatopatía crónica como ascitis contradicen la agudeza de la enfermedad, pero puede estar presentes en la insuficiencia hepática subaguda.

Otros síntomas pueden ser inespecíficos (p. ej., malestar general, anorexia) o como resultado de la enfermedad causante. El hedor hepático (un aliento con olor a humedad o dulce) y la disfunción motora son comunes. La taquicardia, la taquipnea y la hipotensión pueden ocurrir con o sin sepsis. Los signos de edema cerebral pueden incluir obnubilación, coma, bradicardia e hipertensión. Los pacientes con infección a veces tienen síntomas de localización (p. ej., tos, disuria), pero estos síntomas pueden estar ausentes.

A pesar de la coagulopatía debida a disfunción hepática sintética (con índice internacional normalizado [IIN] prolongado), el sangrado es raro a menos que los pacientes estén en coagulación intravascular diseminada (CID). Esto se debe a que los pacientes con insuficiencia hepática aguda tienen una distribución reequilibrada de factores pro y anticoagulantes y, en todo caso, estos pacientes tienen más probabilidades de experimentar hipercoagulabilidad (1, 2).

• Prolongación del índice internacional normalizado [IIN] a ≥ 1,5 y manifestaciones clínicas de encefalopatía en pacientes sin antecedentes de hepatopatía crónica

• Para determinar la causa: antecedentes de consumo de drogas ilícitas, uso indebido de medicamentos recetados o exposición a toxinas, pruebas serológicas para el virus de la hepatitis, marcadores autoinmunitarios y otras pruebas basadas en la sospecha clínica

La insuficiencia hepática aguda debe sospecharse si los pacientes sin hepatopatía crónica o cirrosis subyacente tienen ictericia de inicio agudo y/o transaminasas elevadas, que se acompañan de coagulopatía y cambios en el estado mental. Los pacientes con enfermedad hepática conocida que se descompensan en forma aguda no se consideran pacientes con insuficiencia hepática aguda, sino con insuficiencia hepática crónica reagudizada, que tiene una fisiopatología diferente de la insuficiencia hepática aguda (1).

Las pruebas que suelen indicarse durante la evaluación inicial de la insuficiencia hepática aguda incluyen:

• Hemograma completo

• Índice internacional normalizado (IIN)

• Electrolitos séricos (incluso calcio, fosfato y magnesio)

• Pruebas de función renal

• Análisis de orina

Los niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina e INN confirman la presencia y la gravedad de la insuficiencia hepática. En general, se considera confirmada la insuficiencia hepática aguda en presencia de alteración del sensorio e índice internacional normalizado (IIN) > 1,5 en pacientes con evidencia clínica y/o de laboratorio de lesión hepática aguda. El INN se usa como índice de gravedad de la insuficiencia hepática aguda y a veces como criterio para el trasplante. La evidencia de cirrosis sugiere que la insuficiencia hepática es crónica.

Los pacientes con insuficiencia hepática aguda deben entonces ser evaluados para detectar complicaciones. Si se confirma la insuficiencia hepática aguda, se debe realizar una prueba de gases en sangre arterial para evaluar el estado ácido-base y también se debe determinar el tipo de sangre y realizar el cribado de anticuerpos por si se necesitan hemoderivados. Si los pacientes tienen circulación hiperdinámica y taquipnea, se deben solicitar cultivos (sangre, orina, líquido ascítico) y radiografía de tórax para descartar la infección. Se recomienda medir la concentración plasmática de amoníaco para ayudar a predecir el pronóstico, dado que las concentraciones más altas de amoníaco (> 150 a 200 μg/dL [> 107-143 μmol/L]) predicen un mayor riesgo de edema cerebral (2). Si los pacientes presentan deterioro o empeoramiento del estado mental, particularmente aquellos con coagulopatía, se debe solicitar TC de cabeza para descartar un edema cerebral o con menor probabilidad una hemorragia intracraneal.

Para determinar la causa de la insuficiencia hepática aguda, los médicos deben tener un historial completo de toxinas ingeridas, incluyendo medicamentos con y sin receta, productos a base de hierbas y suplementos dietéticos. Los estudios para determinar la causa de manera sistemática incluyen

• Pruebas serológicas para los virus de hepatitis (p. ej., anticuerpo IgM para el virus de la hepatitis A [IgM anti-VHA], antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg], anticuerpo IgM contra el antígeno del core de la hepatitis B [IgM anti-HBcAg], anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [anti- HCV])

• Marcadores autoinmunes (p. ej., anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-músculo liso, niveles de inmunoglobulina)

• Posibles pruebas virales adicionales, para virus del herpes simple (pruebas de amplificación de ácidos nucleicos), citomegalovirus (pruebas de anticuerpos), o virus de Epstein-Barr (pruebas de anticuerpos).

También se indican otras pruebas sobre la base de la sospecha clínica y los hallazgos en las primeras pruebas, como por ejemplo:

• Viajes recientes a países donde el saneamiento es deficiente: pruebas ampliadas para detectar virus de la hepatitis D y E

• Mujeres en edad reproductiva: Pruebas de embarazo

• Edad < 40 años, anemia hemolítica, y un patrón que muestra un nivel bajo de fosfatasa alcalina con relación fosfatasa alcalina/bilirrubina total < 4 y un nivel de aspartato aminotransferasa (AST) mayor que el nivel de alanina aminotransferasa (ALT), con elevaciones de ALT y AST (aunque generalmente < 2000): compruebe el nivel de ceruloplasmina para detectar una enfermedad de Wilson

• La sospecha de un trastorno con alteraciones estructurales (p. ej., síndrome de Budd-Chiari, trombosis de la vena porta, metástasis hepáticas): la ecografía y, a veces otros estudios de diagnóstico por imágenes

Con el tiempo, los pacientes deben ser controlados de cerca para detectar complicaciones como edema cerebral e infección (p. ej., cambios sutiles en los signos vitales compatibles con infección) y el umbral para realizar pruebas debe ser bajo. Por ejemplo, los médicos no deben asumir que el empeoramiento del estado mental se debe a encefalopatía; en estos casos, debe realizarse una TC craneal para evaluar el edema cerebral y, a menudo, una prueba de glucosa en la cabecera del paciente. También se debe considerar la infección en pacientes con insuficiencia hepática aguda, ya que las infecciones son más comunes y se asocian con mayor mortalidad en esta población (3, 4). Además, puede ser más desafiante diagnosticar infección en la población con insuficiencia hepática aguda, ya que hasta el 30% de los pacientes no presentan los signos habituales (4). Por el contrario, muchos pacientes reúnen los criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) en ausencia de infección relacionada con el estado hiperinflamatorio de citoquinas de la insuficiencia hepática aguda. Por lo tanto, se deben obtener hemocultivos y/o estudios para detectar fuentes infecciosas al ingreso y frecuentemente después (1, 5). Las pruebas rutinarias de laboratorio (p. ej. IIN, hemograma completo, panel metabólico integral, glucemia y gases en sangre arterial) deben repetirse con frecuencia, en la mayoría de los casos cada 4 a 6 horas.

• Medidas sintomáticas

• N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol

• En ocasiones trasplante hepático

Siempre que sea posible, los pacientes deben ser tratados en una unidad de cuidados intensivos en un centro capaz de realizar un trasplante hepático. Los pacientes deben ser trasladados tan pronto como sea posible porque el deterioro puede ser rápido y las complicaciones (p. ej., sangrado, aspiración, empeoramiento del shock) son más probables a medida que la insuficiencia hepática progresa.

La terapia sintomática intensiva es la base del tratamiento. Los fármacos que podrían empeorar las manifestaciones de la insuficiencia hepática aguda (p. ej., hipotensión, sedación) deben evitarse o usarse en las dosis más bajas posibles.

En presencia de hipotensión y de lesión renal aguda, el objetivo del tratamiento es maximizar la perfusión tisular. El tratamiento incluye líquidos por vía intravenosa y por lo general, hasta que se descarte la sepsis, antibióticos empíricos. Si la hipotensión es refractaria al desafío de volumen, los médicos deben considerar medidas no invasivas o, si es necesario, medidas invasivas del estado del volumen para guiar la fluidoterapia. Si la hipotensión persiste a pesar de las presiones de llenado adecuadas, se recomienda noradrenalina como vasopresor de primera línea con vasopresina como segundo agente (1).

En presencia de encefalopatía, la cabecera de la cama se eleva 30° para reducir el riesgo de aspiración; la intubación se debe considerar en forma temprana. Al seleccionar los medicamentos y sus dosis, los médicos deben tratar de minimizar la sedación para que puedan monitorear la gravedad de la encefalopatía. Propofol es el fármaco de inducción habitual para la intubación porque protege contra la hipertensión intracraneal y tiene una corta duración de acción, lo que permite una rápida recuperación de la sedación.

No hay evidencias de que tratamientos como lactulosa o rifaximina ayuden a aliviar la encefalopatía en la insuficiencia hepática aguda, aunque son útiles en la encefalopatía portosistémica (1). Además, la lactulosa puede causar íleo y produce gas que dilata los intestinos, lo que puede ser problemático si se requiere laparotomía (p. ej., para el trasplante de hígado) (2).

Se toman medidas para evitar el aumento de la presión intracraneal y evitar la disminución de la presión de perfusión cerebral:

• Para reducir el edema cerebral: La terapia de reemplazo renal ayuda a eliminar el amoníaco y reduce la mortalidad si se inicia en forma temprana. Las guías recomiendan terapia de reemplazo renal en pacientes con insuficiencia hepática y amonio marcadamente elevado o encefalopatía progresiva, incluso si no hay otras indicaciones para esta terapia (1, 2).

• Para evitar aumentos bruscos de la presión intracraneal: se evitan los estímulos que pueden desencadenar una maniobra de Valsalva (p. ej., se da lidocaína antes de la aspiración endotraqueal para evitar el reflejo nauseoso).

• Para disminuir temporalmente el flujo sanguíneo cerebral: Manitol (0,5 a 1 g/kg, repetida una o 2 veces, según sea necesario) para inducir diuresis osmótica y también se podría indicar hiperventilación breve, en particular cuando se sospecha una hernia. (Sin embargo, el manitol está contraindicado en pacientes con lesión renal aguda y debe controlarse la osmolalidad sérica antes de administrar una segunda dosis).

• Para monitorizar la presión intracraneal: no está claro si o cuándo los riesgos de la monitorización de la presión intracraneal (p. ej., infección, sangrado) superan a los beneficios de ser capaz de detectar el edema cerebral en forma temprana y poder usar la presión intracraneal para orientar la reposición hídrica y la terapia con vasopresores; algunos expertos recomiendan este seguimiento si la encefalopatía es grave. Sin embargo, no hay datos que indiquen que el control de la presión intracraneal afecte la mortalidad (3). Los objetivos del tratamiento son mantener una presión intracraneal < 20 mmHg y una presión de perfusión cerebral > 50 mmHg.

Las convulsiones se tratan con fenitoína; las benzodiazepinas se deben evitar o sólo se usan en dosis bajas debido a que causan sedación.

La infección se trata con medicamentos antibacterianos y/o antimicóticos; el tratamiento se inicia tan pronto como los pacientes muestran cualquier signo de infección (p. ej. fiebre; signos de localización; deterioro de la hemodinámica, criterios del sistema de respuesta inflamatoria sistémica [SIRS por sus siglas en inglés], estado mental de hipotensión refractaria o función renal). No se recomienda la terapia antibiótica empírica (1) sistemática, dada la evidencia limitada sobre eficacia, lo que sugiere que la profilaxis disminuye las tasas de infección pero no impacta sobre la mortalidad (4). Sin embargo, dados los desafíos para diagnosticar infección en la población con insuficiencia hepática aguda y el riesgo de que la infección pueda comprometer la capacidad del paciente de recibir un trasplante hepático, algunas sociedades incluyendo la EASL recomiendan profilaxis en un subgrupo de pacientes con insuficiencia hepática aguda. Esto se refiere específicamente a pacientes que se encuentran en el listado de emergencia para trasplante hepático con criterios SIRS, hipotensión refractaria, o progresión a encefalopatía estadio 3 o 4 de causa desconocida (2).

El tratamiento de las deficiencias electrolíticas puede requerir el suplemento de sodio, potasio, fosfato o magnesio.

La hipoglucemia se trata con infusión continua de glucosa (p. ej., dextrosa al 10%) y la concentración sanguínea de glucosa se debe controlar con frecuencia debido a que la encefalopatía puede enmascarar los síntomas de la hipoglucemia.

La coagulopatía se trata con plasma fresco congelado si se produce sangrado, o si se planea un procedimiento invasivo. El plasma fresco congelado para la corrección de la coagulopatía se evita de lo contrario, ya que puede dar lugar a una sobrecarga de volumen y un empeoramiento del edema cerebral (1). Además, cuando se utiliza plasma fresco congelado, los clínicos no pueden controlar los cambios en el índice internacional normalizado [IIN], que son importantes porque el índice internacional normalizado [IIN] es un índice de gravedad de la insuficiencia hepática aguda y, por lo tanto, a veces se considera un criterio para la indicación de trasplante. El factor VII recombinante se utiliza a veces en lugar de plasma fresco congelado o con él en pacientes con sobrecarga de volumen. Los bloqueantes H2 pueden ayudar a prevenir la hemorragia digestiva.

Podría ser necesario soporte nutricional si los pacientes no pueden comer. La restricción estricta de la ingesta de proteínas es innecesaria y se recomiendan 60 g/día.

La toxicidad aguda de paracetamol se trata con N-acetilcisteína.

Sociedades profesionales también recomiendan la administración de N-acetilcisteína para otras causas de insuficiencia hepática aguda, aunque la evidencia es menos definitiva que para su uso en la intoxicación por paracetamol (1, 2). Se recomienda terapia antiviral para pacientes con insuficiencia hepática debido a reactivación de hepatitis B, y silibinina IV o penicilina para la insuficiencia hepática debido a intoxicación por hongos (1).

En el trasplante de hígado para la insuficiencia hepática aguda se observa una tasa de supervivencia promedio a 1 año de aproximadamente 84 al 90% y una supervivencia a 5 años del 80% (1,5). Por lo tanto, se recomienda el trasplante para pacientes con insuficiencia hepática aguda que obtienen puntuaciones pobres en escalas de riesgo pronóstico como los criterios del King's College y continúan mostrando signos de evolución clínica de su insuficiencia hepática aguda (2).

La predicción del pronóstico puede ser difícil. Variables predictivas importantes incluyen:

• Grado de encefalopatía: peor cuando la encefalopatía es grave

• La edad del paciente: peor cuando la edad es < 10 años o > 40 años

• Tiempo de protrombina: empeora cuando se prolonga el INR

• Causa de la insuficiencia hepática aguda: Mejor con intoxicación por paracetamol, hepatitis A o hepatitis B que con reacciones farmacológicas idiosincrásicas o enfermedad de Wilson (1, 2, 3)

Algunos modelos, como los criterios de King's College o la puntuación de la Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II (APACHE II), pueden predecir el pronóstico en poblaciones de pacientes, pero no son tienen demasiada precisión en pacientes individuales.