Kryptokokkose ist eine pulmonale oder disseminierte Infektion, die durch die Inhalation von Staub erworben wird, der die bekapselte Hefe Cryptococcus neoformans or C. gattii. enthält. Die Symptome sind die einer Pneumonie, Meningitis oder Beteiligung der Haut, Knochen oder Eingeweide. Die Verdachtsdiagnose wird klinisch und mikroskopisch gestellt und durch den kulturellen Erregernachweis oder "fixed-tissue-Färbung" bestätigt. Die Therapie, wenn notwendig, erfolgt mit Azolen, Amphotericin B oder Flucytosin.
(Siehe auch Übersicht zu Pilznfektionen.)
Die Verbreitung von C. neoformans und C. gattii umfasst die ganze Welt. C. neoformans kommt in Böden vor, die mit Vogelkot kontaminiert sind, insbesondere mit dem von Tauben. C. gattii wurde aus verrotteten Höhlen bestimmter Baumarten isoliert.
Risikofaktoren für die Kryptokokkose sind unter anderem
Andere Lymphome
Langfristige Kortikosteroidtherapie
Solide Organtransplantation
Kryptokokkose ist eine definierende opportunistische Infektion für AIDS (typischerweise assoziiert mit CD4-Zellzahlen < 100/mcl).
C. gattii ist mit mehr als 50 Baumarten assoziiert, insbesondere mit dem Eukalyptus in Australien. Anders als C. neoformans, C. gattii nicht mit Vögeln assoziiert und verursacht eher bei immunkompetenten Wirten eine Erkrankung. In einer kleinen Studie von C. gattii-Infektionen in Kanada, deuteten Befunde darauf hin, dass die Krankheit eher bei immungeschwächten Menschen auftreten würde (z. B. diejenigen, die HIV/AIDS oder eine Geschichte von invasivem Krebs haben oder mit Kortikosteroiden behandelt wurden) oder bei Menschen, die andere Lungenerkrankungen hatten, ≥ 50 Jahre waren oder Tabak rauchten (1).
Ausbrüche von C. gattii Infektionen sind in der kanadischen Provinz British Columbia, im pazifischen Nordwesten der USA, in Papua-Neuguinea, Nordaustralien und in der Mittelmeerregion Europas aufgetreten.
Allgemeiner Hinweis
1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020
Pathophysiology of Cryptococcosis
Kryptokokkose wird durch Inhalation erworben und betrifft somit in der Regel primär die Lunge. Viele Patienten haben asymptomatische, selbstlimitierende primäre Lungenläsionen. Bei immunkompetenten Patienten können diese isolierten pulmonalen Läsionen gewöhnlich ohne Dissemination spontan ausheilen; sogar ohne antimykotische Therapie.
Nach Einatmen, kann sich Cryptococcus verbreiten, häufig zum Gehirn und Hirnhaut und sich typischerweise als mikroskopische multifokale intrazerebrale Läsionen manifestieren. Meningeale Granulome und größere fokale Hirnläsionen können vorhanden sein. Obwohl eine pulmonale Beteiligung selten gefährlich ist, ist eine Kryptokokkenmeningitis lebensbedrohlich und erfordert eine aggressive Therapie.
Es kann zu fokalen Disseminationen in Haut, Endigungen der langen Röhrenknochen, Gelenken, Leber, Milz, Nieren, Prostata und anderen Geweben kommen. Diese Läsionen verursachen in der Regel, mit Ausnahme derer der Haut, keine oder nur wenige Symptome. Nur selten tritt eine Pyelonephritis mit einer renalen Papillennekrose auf.
Die beteiligten Gewebe enthalten typischerweise zystische Hefenmassen, die aufgrund akkumulierter kryptokokkaler Kapselpolysaccharide gelatinös erscheinen, jedoch sind akute entzündlichen Veränderungen minimal oder gar nicht vorhanden.
Symptome und Anzeichen von Kryptokokkose
Manifestationen von Kryptokokkose sind abhängig von dem betroffenen Areal.
Zentralnervensystems
Weil die entzündliche Reaktion nicht ausgeprägt ist, besteht in der Regel nur leichtes Fieber und Meningismus ist selten.
Bei Patienten mit AIDS, kann eine Kryptokokkenmeningitis minimale oder gar keine Symptome verursachen, Kopfschmerzen treten aber häufig auf; manchmal kommt es auch zu langsam progressiven veränderten Bewusstseinszuständen.
Weil die meisten Beschwerden bei einer Kryptokokkenmeningitis dem Hirnödem zuzuschreiben sind, sind sie meist unspezifisch (z. B. Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Verwirrung, Depression, Agitation oder andere Verhaltensstörungen). Mit der Ausnahme von okularen oder fazialen Lähmungen kommen fokale Symptome nur selten und erst relativ spät im Verlauf vor. Aufgrund des Hirnödems kann es zu Blindheit oder einer direkten Beteiligung des Tractus opticus kommen.
Lungen
Viele Patienten mit Kryptokokken-Lungeninfektion sind asymptomatisch. Die an Pneumonie erkrankten haben meist Husten und andere unspezifische respiratorische Symptome. AIDS-assoziierte Lungeninfekte durch Kryptokokken können sich jedoch auch als schwere progressive Pneumonie mit akuter Dyspnoe manifestieren und mit einem Röntgenbild einhergehen, das wie eine Pneumocystis -Infektion aussieht.
Haut
Die Ausbreitung über die Haut kann sich als pustuläre, papuläre, noduläre oder ulzerierte Läsionen manifestieren, die gelegentlich an Akne, Molluscum contagiosum oder ein Basalzellkarzinom erinnern.
Diagnose der Kryptokokkose
Kultur von Liquor, Sputum, Urin und Blut
Färbung von fixierten Gewebeproben
Serum- und Liquortestung auf Cryptococcus-Antigen
Die klinische Diagnose der Kryptokokkose basiert auf den Symptomen einer indolenten Infektion bei immunkompetenten Patienten und denen einer schwereren, fortschreitenden Infektion bei immungeschwächten Patienten.
Die Diagnose wird durch Identifizierung des Organismus auf Sputum oder Liquor-Kultur bestätigt. Blutkulturen können insbesondere bei AIDS-Patienten positiv sein. Bei disseminierter Kryptokokkose mit Meningitis werden Kryptokokken häufig aus dem Urin angezüchtet (prostatische Infektionsherde bleiben manchmal trotz erfolgreicher Beseitigung der Organismen aus dem zentralen Nervensystem bestehen). Ein dringender Verdacht auf eine Infektion ergibt sich, wenn erfahrenen Untersucher den Nachweis bekapselter Sprosspilze in Körperflüssigkeiten, Sekreten, Exsudaten oder anderen Materialien erbringen.
In fixierten Gewebeproben können eingekapselte Hefen auch durch eine positive Mucicarmin- oder Masson-Fontana-Färbung als Kryptokokken identifiziert und bestätigt werden.
Üblicherweise kommt es bei einer Kryptokokkenmeningitis zu einer Erhöhung des Liquorproteins und einer mononukleären Pleozytose. Glukose ist häufig niedrig, und eingekapselte Hefen, die schmale Knospen bilden, sind auf Tuscheabstrichen zu sehen, insbesondere bei AIDS-Patienten (die in der Regel eine höhere Pilzbelastung aufweisen als Patienten ohne HIV-Infektion). Bei einigen Patienten mit AIDS, sind Liquorparameter normal, mit Ausnahme von zahlreichen Hefen auf Tuschepräparaten.
Der Latex-Test auf Kryptokokken-Kapselantigen ist in Liquor- oder Serumproben oder in beiden bei > 90% der Patienten mit Meningitis positiv und in der Regel spezifisch; es können jedoch falsch-positive Ergebnisse auftreten, in der Regel bei Titern ≤ 1:8, insbesondere wenn auch ein rheumatoider Faktor vorhanden ist.
Behandlung der Kryptokokkose
Bei Kryptokokkenmeningitis Amphotericin B mit oder ohne Flucytosin, gefolgt von Fluconazol
Bei nicht-meningealer Kryptokokkose, Fluconazol (das normalerweise wirksam ist)
(Siehe auch Antimykotische Medikamente.)
Patienten ohne AIDS
Asymptomatische Patienten, bei denen nach der Resektion eines Lungenknotens zufällig eine Kryptokokkeninfektion diagnostiziert wird und die ein negatives Kryptokokken-Antigen im Serum aufweisen, benötigen möglicherweise keine antimykotische Therapie.
Patienten mit pulmonalen Symptomen sollten mit Fluconazol 200–400 mg oral 1-mal täglich für 6–12 Monate behandelt werden.
Bei Patienten ohne Meningitis erfordern lokalisierte Läsionen an Haut, Knochen oder anderen Stellen eine systemische antimykotische Therapie, in der Regel mit Fluconazol 400 mg oral einmal täglich für 6 bis 12 Monate. Bei schwereren Erkrankungen wird liposomales Amphotericin B in einer Dosierung von 3 bis 4 mg/kg einmal täglich zusammen mit Flucytosin in einer Dosierung von 25 mg/kg oral alle 6 Stunden verabreicht, gefolgt von einer Konsolidierung mit Fluconazol.
Bei Patienten mit Meningitis besteht die Standardbehandung aus folgenden Maßnahmen:
Induktion mit liposomalem Amphotericin B 4 mg/kg i.v. einmal täglich plus Flucytosin 25 mg/kg oral alle 6 Stunden für 2 bis 4 Wochen (Wenn Lipidformulierungen von Amphotericin B nicht verfügbar sind, sollte Amphotericin B-Desoxycholat [0,7 mg/kg/Tag] verwendet werden.)
Auf die Induktion sollte eine Konsolidierungstherapie mit Fluconazol 400 mg oral einmal täglich über 8 Wochen folgen
Dann Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200 mg p.o. einmal täglich für 6 bis 12 Monate.
Serielle Lumbalpunktionen können erforderlich sein, um den intrakraniellen Druck zu reduzieren.
Patienten mit AIDS
Alle Patienten mit AIDS müssen behandelt werden.
Bei Meningitis oder schwerer Lungenerkrankung besteht die Standardtherapie aus Folgendem:
Amphotericin B 0,7 mg/kg IV (oder liposomales Amphotericin B 3 bis 4 mg/kg IV) einmal täglich plus Flucytosin 25 mg/kg oral alle 6 Stunden für die ersten 2 Wochen der Behandlung (längere Induktionstherapie kann erforderlich sein, wenn die klinische Reaktion langsam ist oder die Kulturen positiv bleiben) (Wenn keine Lipidformulierungen von Amphotericin B verfügbar sind, sollte Amphotericin B Desoxycholat (0,7 mg/kg/Tag) verwendet werden.
Alternative Induktion mit einmaligem hochdosiertem liposomalem Amphotericin B 10 mg/kg i.v. (am Tag 1) plus Flucytosin 25 mg/kg oral alle 6 Stunden und Fluconazol 1200 mg oral einmal täglich (beide orale Medikamente für die ersten 2 Wochen der Behandlung) (1)
Auf die Induktion sollte eine Konsolidierungstherapie mit Fluconazol 400 mg oral einmal täglich über 8 Wochen folgen
Sobald die Induktions- und Konsolidierungstherapie abgeschlossen ist, erfolgt eine langfristige supprimierende (Erhaltungstherapie) mit Fluconazol 200 mg oral einmal täglich
Eine serielle Lumbalpunktion kann erforderlich sein, um den intrakraniellen Druck zu reduzieren.
Patienten mit leichten bis mittelschweren Symptomen einer lokalen Lungenbeteiligung (durch normale Liquorparameter, negative Liquorkulturen und Urin und ohne Anzeichen von Haut-, Knochen-, oder andere extrapulmonale Läsionen bestätigt) können mit Fluconazol 400 mg oral 1-mal täglich für 6 bis 12 Monate behandelt werden.
Nahezu alle AIDS-Patienten benötigen eine Erhaltungstherapie, bis die Anzahl von CD4-Zellen > 150/mcl ist. Fluconazol 200 mg oral 1-mal täglich wird bevorzugt, aber Itraconazol mit der gleichen Dosis ist akzeptabel. Jedoch sollten die Itraconazol- Serumspiegel gemessen werden, um sicherzustellen, dass die Patienten das Medikament absorbieren.
Patienten mit AIDS-Bezug
1. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al: Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med 386(12):1109-1120, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2111904
Wichtige Punkte
C. neoformans und C. gattii sind weltweit vorhanden.
Kryptokokkose wird durch Inhalation erworben und betrifft somit in der Regel primär die Lunge.
Bei immunkompetenten Patienten ist die Infektion in der Regel asymptomatisch und selbstlimitierend.
Bei immunsupprimierten Patienten kann sich Cryptococcus in viele Stellen ausbreiten, häufig in das Gehirn, die Hirnhaut und die Haut.
Die Diagnose wird mit Kultur, Färbung und/oder Serum- und Liquortests auf das Cryptococcus-Antigen gestellt.
Für eine lokalisierte Lungenerkrankung wird Fluconazol verwendet.
Bei Meningitis oder anderen schweren Infektionen, verwenden Sie liposomales Amphotericin B mit Flucytosin, gefolgt von Fluconazol.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease (2010)