Nichttuberkulöse mykobakterielle Infektionen

Ein häufiges klinisches Szenario einer Infektion mit dem Mycobacterium avium-Komplex (MAC) findet sich bei immunkompetenten, mittelalten oder älteren weißen Frauen mit niedrigem BMI, die Mittellappen-Bronchiektasen, eine Skoliose, ein Pectus excavatum oder einen Mitralklappenprolaps aufweisen. Diese Patientengruppe leidet typischerweise unter einem chronischen, unproduktiven Husten, ohne dass sonstige Lungenanomalien vorliegen. Dieses Phänomen wird oft als Lady-Windermere-Syndrom bezeichnet und scheint immer häufiger aufzutreten, insbesondere bei Frauen in wohlhabenden Ländern. Die Gründe für diesen Anstieg sind noch nicht vollständig geklärt, könnten jedoch auf das ubiquitäre Vorkommen von NTM-Erregern in der Umwelt und eine erhöhte Anfälligkeit der Wirte zurückzuführen sein. Beide Faktoren führen zu höheren Infektionsraten bei Menschen ohne vorbestehende Lungenerkrankung, insbesondere bei älteren, immunkompetenten Frauen (1). Das beim Lady-Windermere-Syndrom beobachtete Muster scheint auch bei einer Handvoll älterer Männer beiläufig festgestellt worden zu sein.

MAC verursacht auch pulmonale Erkrankungen bei mittelalten oder älteren weißen Männern mit vorbestehenden Lungenerkrankungen wie chronischer Bronchitis, Emphysem, ausgeheilter Tuberkulose, Bronchiektasie oder Silikose.

Ob MAC eine Bronchiektasie verursacht oder eine Bronchiektasie zu MAC führt, ist bei einem bestimmten Patienten nicht immer klar; beide Phänomene treten auf.

Eine weitere wichtige Patientengruppe, die anfällig für NTM-Infektionen ist, sind Patienten mit Mukoviszidose (Zystische Fibrose, CF). Dank der besseren Behandlung der Mukoviszidose leben die Patienten länger und entwickeln daher eher Komplikationen wie die NTM-Erkrankung.

Häufige Symptome sind Husten und Auswurf, oft begleitet von Müdigkeit, Gewichtsverlust und leichtem Fieber. Der Verlauf kann über lange Zeit stabil oder nur langsam progredient sein. Es können sich eine Ateminsuffizienz und persistierende Hämoptysen entwickeln.

Fibronoduläre Infiltrate auf dem Röntgenbild des Brustkorbs ähneln denen einer Lungentuberkulose, die Kavernen sind jedoch typischerweise dünnwandig und ein Pleuraerguss ist selten. Sogenannte "tree-and-bud-Inflltrate", die im Brust-CT zu sehen sind, sind auch charakteristisch für eine MAC-Erkrankung.

Um eine MAC-Infektion zu diagnostizieren und von einer Tuberkulose abzugrenzen, werden eine Sputumuntersuchung und eine Kultur durchgeführt.

Eine Bestimmung der Arzneimittelempfindlichkeit kann bei bestimmten Erreger/Arzneimittel -Kombinationen hilfreich sein, ist jedoch nur in hoch spezialisierten Laboratorien durchführbar. Die Empfindlichkeit für Clarithromycin ist ein Prädiktor für die therapeutische Reaktion bei MAC.

Die Behandlung von Lungenerkrankungen bei Erwachsenen richtet sich nach der jeweiligen NTM-Art, dem Schweregrad der Erkrankung und den Ergebnissen der Empfindlichkeitsprüfung (2). Empfohlen wird eine Dreifachtherapie, in der Regel bestehend aus Azithromycin oder Clarithromycin, Rifampin (Rifampicin) oder Rifabutin sowie Ethambutol, manchmal ergänzt durch parenteral verabreichtes Amikacin oder Streptomycin. Die Behandlung sollte mindestens 12 Monate nach der Kulturkonversion fortgesetzt werden. Aufgrund der langen Behandlungsdauer müssen die Therapietreue und das Potenzial für unerwünschte Wirkungen (einschließlich Arzneimittelwechselwirkungen) bei Behandlungsentscheidungen berücksichtigt werden. Die Behandlung von Lungenerkrankungen (in der Regel verursacht durch MAC) richtet sich nach dem klinischen Schweregrad.

Bei nichtkavernöser nodulärer oder bronchiektatischer Erkrankung aufgrund von MAC ist eine Therapie mit 500 mg Azithromycin, 25 mg/kg Ethambutol und 600 mg Rifampin 3-mal wöchentlich oral ein akzeptables Behandlungsschema (2).

Bei schwerer bronchiektatischer oder kavitärer Erkrankung aufgrund einer MAC-Infektion mit positiven Sputumausstrichen und -kulturen sollten Clarithromycin 500 mg oral zweimal täglich oder Azithromycin 250 bis 500 mg oral einmal täglich, Rifampicin 600 mg oder Rifabutin 5 mg/kg (300 mg) oral einmal täglich sowie Ethambutol 15 mg/kg oral einmal täglich (oder 25 mg/kg dreimal wöchentlich) über 12 bis 18 Monate eingenommen werden oder bis die Kulturen 12 Monate lang negativ bleiben (2).

Bei Patienten mit einer trotz sechsmonatiger Therapie anhaltenden pulmonalen MAC-Infektion sollte, sofern verfügbar, eine Amikacin-Liposomen-Inhalationssuspension oder inhalatives Amikacin zusätzlich verabreicht werden (2). Bei Patienten mit einer Makrolid-resistenten MAC-Infektion oder einer kavitären Lungenerkrankung sollte das ursprüngliche Behandlungsschema für einen Zeitraum von 2 bis 3 Monaten um parenterales Amikacin oder Streptomycin ergänzt werden.

M. kansasii- und M. xenopi-Infektionen können mit Isoniazid, Rifabutin und Ethambutol mit oder ohne Streptomycin oder Clarithromycin, verabreicht für 18–24 Monate behandelt werden.

Die pulmonale Erkrankung des M. abscessus-Komplexes ist besonders schwer zu behandeln, da einige Subspezies gegen Makrolide resistent sind. Für die Behandlung sind 3 bis 4 Antibiotika erforderlich, deren Wirksamkeit durch eine Empfindlichkeitsprüfung belegt ist. Die Therapie kann eine Kombination aus Amikacin, Imipenem/Cilastatin, Cefoxitin, Clofazimin, Linezolid, Bedaquilin oder Omadacyclin umfassen.

Alle nichttuberkulösen Mykobakterien sind primär resistent gegen Pyrazinamid.

Nur in Ausnahmefällen wie z. B. gut lokalisierter Krankheit bei jungen, ansonsten gesunden Patienten werden resezierende chirurgische Maßnahmen an der Lunge empfohlen.

Bei Kindern von 1–5 Jahren wird eine chronische submaxilläre und submandibuläre zervikale Lymphadenitis häufig durch MAC oder M. scrofulaceum ausgelöst. Sie wird vermutlich durch orale Aufnahme von NTM‑Organismen aus Erde oder Wasser erworben.

Lymphadenitis (submandibulär)

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Dieses Foto zeigt ein Kind mit einer submandibulären nicht-tuberkulösen mykobakteriellen Lymphadenitis rechts, die sich als fluktuierende Schwellung mit ausgedehnter charakteristischer Hautverfärbung präsentiert.

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Die Diagnose erfolgt in der Regel durch Biopsie.

In der Regel reicht eine Exzision als Behandlung aus, und eine Chemotherapie ist möglicherweise nicht erforderlich; bei Rezidiven oder therapieresistenten Fällen können jedoch Antibiotika (z. B. Makrolide) notwendig sein (1).

Das Schwimmbadgranulom oder Aquariengranulom ist eine langwierige, aber selbstlimitierende, oberflächliche granulomatöse ulzerierende Erkrankung, die gewöhnlich durch M. marinum verursacht wird und die man sich beispielsweise beim Schwimmen in einem kontaminierten Pool oder beim Reinigen eines heimischen Aquariums zuzieht. Gelegentlich sind auch M. ulcerans und M. kansasii beteiligt.

Erythematöse Läsionen, die sich vergrößern und zu violetten Knötchen werden, treten am häufigsten an den oberen Extremitäten oder Knien auf.

Die Heilung kann spontan erfolgen, aber Minocyclin oder Doxycyclin 100 bis 200 mg oral einmal täglich, Clarithromycin 500 mg oral zweimal täglich oder Rifampin (Rifampicin) plus Ethambutol über 3 bis 6 Monate waren gegen M. marinum wirksam.

Das Buruli-Ulkus (auch bekannt als Bairnsdale‑ oder Daintree‑Ulkus) wird durch M. ulcerans verursacht und tritt in ländlichen Gebieten von über 30 tropischen und subtropischen Ländern auf; die meisten Fälle kommen in West‑ und Zentralafrika vor, und in Gebieten der Provinz Victoria in Australien wurde ein Anstieg der Fälle beobachtet (1). Er beginnt als ein schmerzloses subkutanes Knötchen, eine große schmerzlose Indurationsfläche oder eine diffuse schmerzlose Schwellung der Beine, der Arme oder des Gesichts. Die Infektion schreitet fort, indem sie eine umfangreiche Zerstörung von Haut und Weichgewebe verursacht; große Ulzera können sich an den Beinen oder Armen bilden. Die Heilung kann in einer schweren Kontraktur, Narbenbildung und Deformierung resultieren.

Zur Diagnose sollten molekulare Methoden wie die Polymerase-Kettenreaktion durchgeführt werden.

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt 8 Wochen einer einmal täglichen Kombinationstherapie mit Rifampicin 10 mg/kg p.o. plus entweder Streptomycin 15 mg/kg i.m., Clarithromycin 7,5 mg/kg p.o. (während der Schwangerschaft bevorzugt) oder 400 mg Moxifloxacin p.o. Streptomycin ist jedoch problematisch, da es parenteral verabreicht wird und toxisch ist. Die WHO stellt fest, dass eine Studie darauf hindeutet, dass die Kombination von Rifampicin (10 mg/kg einmal/Tag) und Clarithromycin (7,5 mg/kg 2-mal täglich) die empfohlene Behandlung ist (2). Derzeit läuft eine randomisierte Studie, in der untersucht wird, ob die Ergänzung dieses Behandlungsschemas um Amoxicillin/Clavulanat zu einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit führen könnte (3).

Nichttuberkulöse Mykobakterien bilden Biofilme. Sie können in Wassersystemen in Wohn-, Büro- und Gesundheitseinrichtungen überleben. Sie sind mit gängigen Dekontaminationspraktiken (z. B. bei Verwendung von Chlor, Organomercurials oder alkalischem Glutaraldehyd) schwer zu beseitigen.

Schnell wachsende nichttuberkulöse Mykobakterien (M. fortuitum Komplex, M. chelonae, M. abscessus Komplex) können zu nosokomialen Infektionen führen, in der Regel durch Injektion kontaminierter Lösungen, Wundkontamination mit nicht sterilem Wasser, Verwendung kontaminierter Instrumente oder Implantation kontaminierter Medizinprodukte. Diese Infektionen können sich auch nach kosmetischen Eingriffen, Akupunktur oder Tätowierung entwickeln. M. fortuitum-Komplex verursachte ernste Infektionen penetrierender Wunden der Augen und Haut (insbesondere Füße), an Tätowierungen sowie bei Patienten nach Erhalt kontaminierter Medizinprodukte (z. B. Herzklappen vom Schwein, Brustimplantate, Knochenwachs).

In den USA traten Ausbrüche von M. abscessus- Infektionen in Georgia (2015) und Kalifornien (2016) auf. Diese Ausbrüche traten bei Kindern auf, wenn mit M. abscessus-Biofilm kontaminiertes Wasser während einer Pulpotomie (eines zahnärztlichen Eingriffs) verwendet wurde; es kam zu schweren Infektionen.

Die Therapie erfordert meist ein extensives Débridement und die Entfernung von Fremdmaterial.

Mehrere Medikamente haben sich bei der Behandlung von nichttuberkulösen mykobakteriellen Infektionen der Haut und der Weichteile als wirksam erwiesen (1, 2). Nützliche Medikamente umfassen:

• Imipenem 1 g IV alle 6 h

• Levofloxacin 500 mg IV oder p.o. 1-mal täglich

• Clarithromycin 500 mg p.o. 2-mal täglich

• Trimethoprim/Sulfamethoxazol 1 Tablette doppelter Stärke oral 2-mal täglich

• Doxycycline 100 bis 200 mg p.o. 1-mal/Tag

• Cefoxitin 2 g IV alle 6-8 h

• Amikacin 10 bis 15 mg/kg IV einmal pro Tag

Eine Kombinationstherapie mit mindestens 2 Medikamenten, die in vitro-Aktivität besitzen, wird empfohlen. Die Dauer der Therapie beträgt im Durchschnitt 24 Monate und kann länger sein, wenn das infizierte Fremdmaterial im Körper verbleibt. Amikacin ist normalerweise für die ersten 3 bis 6 Monate der Therapie enthalten.

Infektionen durch M. abscessus und M. chelonae sind in der Regel gegen die meisten Antibiotika (einschließlich Makrolide) resistent, haben sich als extrem schwierig oder unmöglich zu heilen erwiesen und sollten an eine erfahrene Fachperson überwiesen werden (3).

Der Mycobacterium avium‑Komplex (MAC) verursacht häufig disseminierte Erkrankungen bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Infektion und gelegentlich bei solchen mit anderen immunsupprimierten Zuständen, einschließlich Organtransplantation und Haarzellleukämie. Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Infektion entwickelt sich die disseminierte MAC‑Infektion üblicherweise spät (im Gegensatz zur TB, die früh auftritt) und tritt gleichzeitig mit anderen opportunistischen Infektionen auf (1).

Eine disseminierte MAC-Infektion führt zu Fieber, Anämie, Thrombozytopenie, Diarrhö und abdominellen Schmerzen (Charakteristika ähnlich wie bei Morbus Whipple).

Die Diagnose einer disseminierten MAC-Infektion kann durch Kulturen von Blut oder Knochenmark oder durch Biopsie (z. B. perkutane Feinnadelbiopsie der Leber oder von nekrotischen Lymphknoten) bestätigt werden. Die Erreger können in Stuhlproben und respiratorischen Materialien identifiziert werden, Erregernachweise aus diesen Materialien können aber auch eher Kolonisationen als echte Krankheiten darstellen.

Eine Kombinationstherapie zur Beseitigung der Bakteriämie und zur Linderung der Symptome erfordert in der Regel 2 oder 3 Medikamente; eine Kombination ist Clarithromycin 500 mg oral zweimal täglich oder Azithromycin 600 mg oral einmal täglich, plus Ethambutol (EMB) 15 bis 25 mg/kg oral einmal täglich. Manchmal wird auch Rifabutin 300 mg oral 1-mal täglich gegeben. Nach erfolgreicher Behandlung ist die chronische Suppression mit Clarithromycin oder Azithromycin zzgl. EMB notwendig, um einen Rückfall zu verhindern.

Patientinnen und Patienten mit HIV-Infektion, bei denen die Diagnose nicht vor der Vorstellung mit einer disseminierten MAC-Infektion gestellt wurde, können bis zu 2 Wochen eine antimykobakterielle Behandlung erhalten, bevor eine antiretrovirale Therapie (ART) begonnen wird, um das Risiko der Entwicklung eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) zu verringern.

Eine primäre Prophylaxe gegen MAC wird für Patienten mit HIV-Infektion, die sofort mit einer ART beginnen, nicht empfohlen (1). Eine Prophylaxe gegen Mycobacterium-avium-Komplex (MAC) ist indiziert bei Patienten mit einer CD4-Zellzahl < 50 Zellen/µl, die keine antiretrovirale Therapie (ART) erhalten, bei persistierender Virämie unter ART oder wenn aufgrund von Resistenzen keine vollständige Virussuppression erreicht werden kann. Bevor mit der Prophylaxe begonnen wird, sollte eine disseminierte MAC-Infektion klinisch oder durch eine Blutkultur zum Nachweis säurefester Stäbchen ausgeschlossen werden.