Sichelzellanämie

Akute Exazerbationen (Krisen) treten intermittierend und häufig ohne bekannten Grund auf. In einigen Fällen scheint die Krise hervorgerufen zu werden durch

• Fieber

• Virale Infektion

• Lokales Trauma

Die vaso-okklusive Krise (Schmerzkrise) ist der häufigste Typ; sie wird durch Gewebehypoxie verursacht und führt zu Ischämie und Infarkt, typischerweise in den Knochen, aber auch in Milz, Lunge oder Nieren.

Aplastische Krise tritt auf, wenn die Markerythropoese während einer akuten Infektion durch das menschliche Parvovirus verlangsamt wird, wobei eine akute Erythroblastopenie auftreten kann.

Das akute Thoraxsyndrom entsteht durch die mikrovaskuläre Okklusion in der Lunge und ist mit Mortalitätsraten von bis zu 10% eine häufige Todesursache. Es tritt in allen Altersgruppen auf, am häufigsten jedoch bei Kindern. Wiederholte Episoden erhöhen das Risiko für eine chronische pulmonale Hypertonie.

Die Sequestrierungskrise tritt typischerweise bei Kindern auf, deren Milz durch wiederholte Milzinfarkte noch nicht fibrotisch geworden ist. Die akute Sequestrierung von Sichelzellen in der Milz verschlimmert die Anämie.

Hepatische Sequestrierung kann bei Kindern oder Erwachsenen auftreten und Schmerzen im rechten oberen Quadranten verursachen. Es kann zu einer raschen Vergrößerung der Leber kommen, die von intrahepatischer Cholestase und Nierenversagen begleitet sein kann.

Ein Priapismus, eine schwere Komplikation, die zur erektilen Dysfunktion führen kann, tritt am häufigsten bei jungen Männern auf.

Chronische Milzschäden können zu Autoinfarkt führen und die Anfälligkeit für Infektionen, insbesondere Pneumokokken- und SalmonellaSalmonellenSalmonellainfektionen (einschließlich Salmonellenosteomyelitis), erhöhen. Diese Infektionen treten besonders häufig in der frühen Kindheit auf und können tödlich verlaufen.

Rezidivierende Ischämie und Infarkte können chronische Funktionsstörungen mehrerer verschiedener Organsysteme verursachen. Zu den Komplikationen gehören ischämischer Schlaganfall, Anfälle, Gefäßnekrose der Hüften, Nierenkonzentrationsstörungen, renale Papillennekrose, chronische Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose sowie Retinopathie.

Patienten, die heterozygot sind (Hb AS), erfahren keine Hämolyse oder schmerzhafte Krisen. Sie haben jedoch ein erhöhtes Risiko von chronischem Nierenleiden und Lungenembolie. Darüber hinaus können Rhabdomyolyse und plötzlicher Tod bei anhaltendem, anstrengendem Training auftreten. Häufig findet man eine verminderte Fähigkeit der Urinkonzentration (Hypostenurie). Eine unilaterale Hämaturie, die über unbekannte Mechanismen auftritt und meist die linke Niere betrifft, kann vorkommen, ist aber selbstlimitierend. Es können typische Papillennekrosen der Nieren auftreten, die jedoch seltener sind als bei homozygoten Patienten und es besteht ein Zusammenhang mit dem extrem seltenen Markraumkarzinom der Niere.

Die Sensitivität der pränatalen Diagnostik konnte durch die Verfügbarkeit der Polymerase-Kettenreaktion-Technologie deutlich erhöht werden. Sie wird für Familien mit einem erhöhten Risiko für Sichelzellenanämie empfohlen (z. B. Paare mit Anämie in der eigenen Vorgeschichte oder Familienanamnese oder mit einem angenommenen ethnischen Hintergrund). DNA-Proben können durch Chorionzottenbiopsie in der 10.–12. Schwangerschaftswoche gewonnen werden. Das Fruchtwasser kann auch in der 14.–16. Woche getestet werden. Die Diagnose ist wichtig für die genetische Beratung.

Ein allgemeiner Test ist häufig Bestandteil des Neugeborenenscreenings. Um zwischen Hämoglobin F, S, A und C zu unterscheiden, wird eine Hämoglobinelektrophorese auf Celluloseacetat oder saurem Citratagar, eine Dünnschicht-isoelektrische Fokussierung oder eine Hämoglobinfraktionierung mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) empfohlen. Zur Bestätigung sollte der Test im Alter von 3–6 Monaten wiederholt werden. Der Löslichkeitstest für Hämoglobin S ist in den ersten Lebensmonaten unzuverlässig.

Patienten mit Sichelzellanämie in der Familienanamnese sollten mittels peripherem Blutausstrich, Löslichkeitstest für Hämoglobin und Hämoglobinelektrophorese untersucht werden.

Patienten mit Symptomen oder Anzeichen, die auf die Erkrankung oder ihre Komplikationen hindeuten (z. B. schlechtes Wachstum, akute und ungeklärte Knochenschmerzen, insbesondere in den Fingern, aseptische Nekrose des Hüftkopfes, ungeklärte Hämaturie), und Patienten afrikanischer Abstammung mit normozytärer Anämie (insbesondere wenn eine Hämolyse vorliegt) benötigen Labortests für hämolytische Anämie Hämoglobinelektrophorese und Untersuchung der Erythrozyten auf Sichelzellenbildung. Bei Sichelzellkrankheit liegt die Erythrozytenzahl meist zwischen 2 und 3 millionen/microL (2 und 3 x 10¹²/l) bei entsprechend vermindertem Hämoglobinwert. Die Zellen sind normozytär (eine Mikrozytose deutet auf eine begleitend vorliegende Alpha ode Beta-Thalassämie hin). Kernhaltige Erythrozyten kommen häufig im peripheren Blut vor, und eine Retikulozytose von ≥ 10% ist häufig. Getrocknete Blutausstriche zeigen häufig Sichelzellen (sichelförmig, oft mit verlängerten oder spitzen Enden).

Sichelzellen

Bild

By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Der homozygote Zustand wird in der Elektrophorese durch den Nachweis von Hämoglobin S mit einer variablen Menge Hämoglobin F von anderen Hämoglobinopathien abgegrenzt, die ein Sichelzellphänomen zeigen. Bei Heterozygoten zeigt sich in der Elektrophorese ein Überwiegen von Hämoglobin A gegenüber Hämoglobin S. Das Hämoglobin S muss von anderen Hämoglobinen mit ähnlichen elektrophoretischen Eigenschaften durch den Nachweis der pathognomonischen Erythrozytenmorphologie unterschieden werden.

Für die Diagnose ist keine Knochenmarkuntersuchung notwendig. Wird sie zur Differenzierung von anderen Anämieformen durchgeführt, zeigt sich hierbei eine Hyperplasie mit dem Überwiegen von Normoblasten. Während schwerer Infektionen oder Sichelzellkrisen kann auch eine Aplasie auftreten. Die Erythrozytensedimentationsrate (ESR), die zum Ausschluss anderer Krankheiten (z. B. juvenile rheumatoide Arthritis, die zu Hand- und Fußschmerzen führt) bestimmt wird, zeigt niedrige Werte.

Zu den begleitenden, radiologisch nachweisbaren Skelettveränderungen gehören die Erweiterung der Diploeräume des Schädels und das Bild eines Bürstenschädels aufgrund von Trabekelveränderungen in den Diploeräumen. Die langen Röhrenknochen zeigen häufig eine kortikale Verschmälerung, unregelmäßige Dichten und Zeichen der Knochenneubildung im Markraum.

Bei einer unerklärten Hämaturie sollte an eine Sichelzellkrankheit gedacht werden, auch wenn bei dem Patienten eine solche bisher nicht vermutet wurde.

Bei Patienten mit einer bekannten Sichelzellkrankheit und einer akuten Exazerbation mit Schmerzen, Fieber oder anderen Symptomen einer Infektion sollten eine aplastische Krise in Erwägung gezogen und ein Blutbild gemacht und die Retikulozytenwerte bestimmt werden. Ein Retikulozytenwert < 1% ist ein Hinweis auf eine aplastische Krise, vor allem wenn der Hämoglobinwert unter den für den Patienten üblichen Wert sinkt. Während einer schmerzhaften Krise ohne Aplasie steigt der Leukozytenwert, oft mit einer Verschiebung nach links (besonders während einer bakteriellen Infektion). Die Thrombozytenzahl ist in der Regel erhöht, kann aber mit dem akuten Brustkorbsyndrom sinken. so auch die Serumbilirubinwerte, z. B. 2–4 mg/dl (34–68 Mikromol/l). Im Urin kann Urobilinogen nachweisbar sein.

Thoraxschmerzen oder Dyspnoe deuten auf ein akutes Thoraxsyndrom oder eine Lungenembolie hin. In diesem Fall sind eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und Pulsoxymetrie notwendig. Da das akute Thoraxsyndrom die Haupttodesursache bei Sichelzellenanämie ist, sind Früherkennung und Behandlung von entscheidender Bedeutung. Eine Hypoxämie oder parenchymale Infiltrate auf dem Röntgenthoraxbild deuten auf ein akutes Thoraxsyndrom oder eine Pneumonie hin, eine Hypoxämie ohne pulmonale Infiltrate auf eine Lungenembolie.

Bei Patienten mit Fieber sollte eine Infektion oder ein akutes Thoraxsyndrom in Erwägung gezogen werden. Es sollten Blutkulturen entnommen, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und weitere entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Patienten, bei denen eine schwere bakterielle Infektion oder ein akutes Thoraxsyndrom vermutet wird, benötigen umgehend ein Breitspektrumantibiotikum.

Schmerzhafte Sichelzellkrisen werden mit großzügiger Verabreichung von Analgetika, üblicherweise Opioiden, therapiert. Morphin IV (kontinuierlich oder Bolus) ist wirksam und sicher; Meperidin ist zu vermeiden. Während einer Krise können Schmerzen und Fieber für bis zu 5 Tage anhalten. Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDS) sind oft nützlich bei der Verringerung der Opioid-Anforderungen; sie müssen jedoch bei Patienten mit Nierenerkrankungen vorsichtig angewendet werden.

Obwohl eine Dehydrierung die Sichelzellbildung fördert und eine Krise auslösen kann, ist unklar, ob eine intensive Hydratation während einer Krise hilfreich ist. Dennoch ist die Aufrechterhaltung des normalen intravenösen Volumens ein wesentlicher Bestandteil der Therapie.

Bei Bedarf wird Sauerstoff verabreicht, um eine Hypoxie zu behandeln.

Eine Transfusion wird in zahlreichen Situationen durchgeführt, in denen ihre Wirksamkeit nicht bewiesen wurde. Allerdings ist eine chronische Transfusionstherapie zur Vorbeugung von rezidivierenden zerebralen Thrombosen, insbesondere bei Kindern, angezeigt, um den Hämoglobin-S-Anteil unter 30% zu halten.

In der Akutsituation gehören zu den spezifischen Indikationen für eine Transfusion:

• Akute Milzsequestrierung

• Aplastische Krise

• kardiopulmonale Symptome oder Beschwerden (z. B. hochgradige Herzinsuffizienz, Hypoxämie mit PO2 < 65 mmHg)

• präoperative Anwendung

• Priapismus

• lebensbedrohliche Ereignisse, die von einer verbesserten Sauerstoffversorgung profitieren würden (z. B. Sepsis, schwere Infektion, akutes Thoraxsyndrom, Schlaganfall, akute Organischämie)

• gelegentlich Schwangerschaft

Die Transfusion ist während einer unkomplizierten schmerzhaften Krise nicht hilfreich.

Eine einfache Transfusion kann durchgeführt werden, wenn das Ziel eine Anämie ist, beispielsweise während einer aplastischen Krise oder einer Milz- oder Hepatischsequestration. Austauschtransfusionen werden bei schweren akuten Ereignissen wie dem akuten Brustkorbsyndrom oder Schlaganfall durchgeführt, um den Hämoglobin-S-Prozentsatz zu senken und eine Ischämie zu verhindern. Sie kann mit modernen Apheresegeräten durchgeführt werden. Wenn der anfängliche Hämoglobinwert gering (< 7 g/dl, [< 70 g/l]), ist, kann dieses Verfahren nicht vor der ersten Transfusion von Erythrozyten begonnen werden. Partielle Austauschtransfusionen minimieren die Eisenansammlung und Hyperviskosität.

Die hämatopoetische Stammzellentransplantation bleibt die einzige heilende Behandlung für Sichelzellenkrankheit. Angesichts der mit dieser Therapie verbundenen Risiken ist es im Allgemeinen auf Patienten mit fortgeschrittenen Krankheitskomplikationen beschränkt.

Gentherapie oder Gen-Editing-Techniken, die die Menge an Hb S reduzieren, befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung. Dieser Bereich entwickelt sich rasch weiter, und die Anwendung der Stammzelltherapie zur Behandlung der Sichelzellkrankheit wird in naher Zukunft wahrscheinlich zunehmen.

In der Langzeitbehandlung haben folgende Maßnahmen die Mortalität, insbesondere bei Kindern, reduziert:

• Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Influenza (inaktiv, nicht lebend) und Meningokokken

• Frühe Erkennung und Behandlung von schweren bakteriellen Infektionen

• Prophylaktisch Antibiotika, einschließlich kontinuierliche Prophylaxe mit Penicillin im Alter von 4 Monaten bis 6 Jahren

• Gabe von Hydroxyharnstoff und Folsäuresubstitution

Üblich ist auch die zusätzliche Gabe von Folsäure (1 mg p.o. einmal täglich).

Hydroxyharnstoff führt zur Erhöhung des Hämoglobin F und dadurch zu einer Reduktion der Sichelzellbildung. Dadurch werden schmerzhafte Krisen um etwa 50% gemindert und das Risiko für ein akutes Thoraxsyndrom und die Transfusionsbedürftigkeit reduziert. Es ist indiziert bei Patienten mit wiederkehrenden Schmerzkrisen oder anderen Komplikationen. Die Dosis von Hydroxyharnstoff ist variabel und wird aufgrund von Blutwerten und Nebenwirkungen angepasst. Hydroxyharnstoff verursacht Neutropenie und Thrombozytopenie. Es ist auch ein Teratogen und sollte nicht Frauen im gebärfähigen Alter gegeben werden.

Zur Behandlung der Sichelzellkrankheit stehen drei weitere Medikamente zur Verfügung. Sowohl L-Glutamin als auch Crizanlizumab zielen auf die Gefäßverstopfung ab und konnten in kontrollierten, randomisierten Studien Schmerzkrisen verringern (1, 2). Es wird angenommen, dass L-Glutamin den oxidativen Stress in Sichelerythrozyten reduziert, während Crizanlizumab P-Selectin hemmt, das zur Adhäsion von Sichelerythrozyten am Gefäßendothel beiträgt. Voxelotor hemmt die Polymerisation von Hb S, stabilisiert sauerstoffhaltiges Hämoglobin und hat in einer randomisierten, kontrollierten Studie gezeigt, dass es den Hämoglobinspiegel erhöht (3). Obwohl diese Medikamente derzeit in die Behandlungsschemata für Sichelzellpatienten aufgenommen werden, sind die Daten über ihre Wirksamkeit noch begrenzt.

Transkranielle Dopplerfluss-Studien bei Kindern können dabei helfen, das Schlaganfallrisiko vorherzusagen, und viele Experten empfehlen jährliche Screenings für Kinder im Alter von 2 bis 16 Jahren. Kinder mit einem hohen Risiko scheinen von prophylaktischen, chronischen Austauschtransfusionen zu profitieren, die Hämoglobin S bei < 30% des gesamten Hämoglobin halten; eine Eisenüberladung ist üblich und muss überprüft und behandelt werden.

Bei Patienten, die häufig Erythrozytentransfusionen erhalten, sollte eine Chelattherapie in Betracht gezogen werden, um Komplikationen aufgrund von Eisenüberladung zu verhindern oder zu verzögern.

1. 1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770

2. 2. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971

3. 3. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease. N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212