Sekundäre Eisenüberladung

Sekundäre Eisenüberladung tritt typischerweise auf bei Patienten mit

• Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellanämie, Thalassämie, sideroblastische Anämien)

• Angeborene hämolytische Anämien (z. B. Hämoglobinopathien, hereditäre Sphärozytose)

• Myelodysplasie

Eisenüberladung ist auf folgende Mechanismen zurückzuführen:

• Erhöhte Eisenaufnahme

• Exogene Eisenzufuhr zur Behandlung einer Anämie

• Wiederholte Bluttransfusionen (jedes Erythrozytenkonzentrat liefert etwa 250 mg Eisen; bei Transfusion von mehr als etwa 40 Einheiten kommt es zu einer signifikanten Ablagerung im Gewebe)

Die erhöhte Eisenaufnahme bei Patienten mit ineffektiver Erythropoese kann teilweise auf die Sekretion von Erythroferron (ERFE) durch erythroide Vorläufer erklärt werden, was Hepcidin (ein Inhibitor der Eisenaufnahme) unterdrückt.

Patienten mit Hämoglobinopathien und angeborenen hämolytischen Anämien erreichen heute in der Regel das Erwachsenenalter, sodass Komplikationen infolge einer Eisenüberladung häufig auftreten und klinisch bedeutsam sind. Bei diesen Patienten ist die Eisenüberladung, die Herz, Leber und endokrine Organe befällt, häufige Todesursache. Das Überleben kann durch Entfernung von überschüssigem Eisen verlängert werden.

Die klinischen Folgen einer Eisenüberladung sind dieselben, unabhängig von der Ätiologie und Pathophysiologie der Überladung.

Ursprünglich wurde angenommen, dass sich Symptome solange nicht entwickeln, bis es einer signifikanten Organschädigung gekommen ist. Allerdings wird ein Organ nur schleichend geschädigt, Fatigue und unspezifische systemische Symptome treten oft früh auf.

Als weiteres gemeinsame Manifestation können sich Glukoseintoleranz oder Diabetes mellitus zeigen. Einige Patienten zeigen sich erstmals mit Hypothyreoidismus. Bei Männern können Hypogonadismus und erektile Dysfunktion durch Eisenablagerungen in den Gonaden die initiale Manifestation darstellen.

Als häufigste Komplikationen treten Leberkrankheiten auf, die in eine Zirrhose übergehen können. Patienten, die eine Zirrhose entwickeln, sind einem erhöhten Risiko von Leberzellkarzinom ausgesetzt. Die Lebererkrankung kann heimtückisch sein mit unspezifischen Symptomen und Anzeichen, wie Müdigkeit und mit Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten und Hepatomegalie. Laboranomalien von Eisenüberladung und Hepatitis sind typischerweise vorhanden bevor klinische Symptome auftreten. Die häufigste Todesursache sind Lebererkrankungen. Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz ist die zweithäufigste tödliche Komplikation. Hyperpigmentierung („Bronze-Diabetes“) und Porphyrie cutanea tarda sind häufig, ebenso wie die symptomatische Arthropathie.

• Messung von Serumferritinspiegel, Eisen und Transferrinsättigung

Patienten mit gestörter Erythropoese sollten auf eine sekundäre Eisenüberladung untersucht werden, die durch Bestimmung des Serumferritins, des Serumeisens und der Transferrinsättigung diagnostiziert wird. Die Bestimmung des Serumferritins ist der einfachste und direkteste Basistest. Erhöhte Werte (> 200 ng/ml [> 200 mcg/l)bei Frauen oder > 250 ng/ml [> 250 mcg/l) bei Männern) sind normalerweise bei sekundärer Eisenüberladung vorhanden, können aber durch andere Anomalien wie hereditäre Hämochromatose, entzündliche Lebererkrankungen (z. B. chronische Virushepatitis, alkoholfreie Fettlebererkrankung, alcoholic Leber disease), Krebs, bestimmte systemische Entzündungskrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, hämophagozytische Lymphohistiozytose) oder Fettleibigkeit verursacht werden.

Bei erhöhtem Ferritinspiegel folgen weitere Tests, einschließlich Bestimmung des Fastenserume-Eisens (in der Regel > 300 mg/dl [> 53,7 millimole/l) und Eisenbindungskapazität (Transferrinsättigung; Werte meist > 50%). Eine hereditäre Hämochromatose sollte durch Anamnese und Gentests ausgeschlossen werden. Eine Transferrinsättigung < 45% hat einen negativen prädiktiven Wert von 97% für Eisenüberladung.

• Gewöhnlich Eisenchelattherapie mit Deferasirox oder Deferoxamin oder gelegentlich mit Deferipron

Manche Patienten können mit Aderlass und einer Erythropoetingabe behandelt werden, um die Erythropoese zu erhalten. Da ein Aderlass eine Anämie verschlimmert, wird er zahlreichen Patienten nicht empfohlen (z. B. solchen mit einem Hämoglobinwert < 10 g/dl [< 100 g/l] oder jenen, die transfusionsabhängig sind oder die nach Aderlässen Symptome einer Anämie entwickeln). Diese Patienten werden mit Eisenchelatoren behandelt. Durch die Behandlung soll eine Transferrinsättigung von < 50% erreicht werden.

Für die Eisenchelattherapie wird traditionell Deferoxamine verwendet. Die Dosis beträgt 40–50 mg/kg/Tag (maximal 60 mg/kg/Tag), die über eine langsame subkutane Infusion über Nacht über 8–12 Stunden mittels einer tragbaren Pumpe für 5–7 Nächte/Woche verabreicht wird. Die Dosis für Kinder > 3 Jahre und heranwachsende Jugendliche beträgt 20–40 mg/kg/Tag als i.v. Infusion über 8–12 Stunden an 5–7 Tagen pro Woche, die übliche maximale Tagesdosis beträgt 40 mg/kg/Tag. Allerdings ist die Anwendung diese Therapie komplex und erfordert einen ungewöhnlich hohen zeitlichen Aufwand des Patienten, was eine mangelnde Compliance zur Folge hat. Wichtige Nebenwirkungen sind Hypotonie, gastrointestinale Störungen und Anaphylaxie (akut) sowie Visus- und Hörverlust (bei chronischer Anwendung).

Deferasirox, ein oraler Chelatbildner, ist eine wirksame und zunehmend häufiger verwendete Alternative zu Deferoxamin. Deferasirox reduziert die Eisenspiegel und verhindert oder verzögert den Beginn von Komplikationen einer Eisenüberladung. Die Anfangsdosis beträgt 20 mg/kg p.o. einmal täglich. Die Patienten werden monatlich überwacht und die Dosis wird bei Bedarf auf bis zu 30 mg/kg einmal täglich erhöht. Die maximale Dosis beträgt 40 mg/kg/Tag. Wird Deferasirox-Granulat zum Einnehmen verwendet, beträgt die Anfangsdosis 14 mg/kg/Tag und die Höchstdosis 28 mg/kg/Tag. Die Behandlung kann unterbrochen werden, wenn Serumferritin bei < 500 ng/ml (< 500 mcg/l) liegt. Unerwünschte Wirkungen (die bei etwa 10% der Patienten auftreten) können Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautausschlag umfassen. Es kann zu einer gestörten Leber- und Nierenfunktion kommen; Leber- und Bluttests sollten in regelmäßigen Abständen bestimmt werden (z. B. monatlich, gelegentlich öfter bei Patienten mit hohem Risiko).

Deferipron, ein weiterer oraler Eisenchelatbildner, ist für die Behandlung von Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung durch ein Thalassämie-Syndrom indiziert, wenn die Chelattherapie mit Deferasirox oder Deferoxamin unzureichend ist. Deferipron kann auch in Kombination mit Deferasirox verwendet werden, da sie unterschiedliche Wirkmechanismen haben. Die Anfangsdosis beträgt 25 mg/kg p.o. 3-mal täglich. Die maximale Dosis beträgt 33 mg/kg p.o. 3-mal täglich. Die absolute Neutrophilenzahl wird wöchentlich erhoben, um eine Neutropenie (die einer Agranulozytose vorausgeht) aufzufinden. Das Ferritin im Serum wird alle 2 bis 3 Monate gemessen; die Behandlung wird zeitweise unterbrochen, wenn die Werte konsistent < 500 ng/ml sind (< 500 mcg/l).

Falls indiziert, werden Diabetes mellitus, Kardiomyopathie, erektile Dysfunktion und andere sekundäre Manifestationen behandelt. Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose wegen Eisenüberladung sollten alle 6 Monate auf ein hepatozelluläres Karzinom mit einem Leber-Ultraschall gescreent werden.

Die Patienten sollten sich ausgewogen ernähren; es ist nicht notwendig, den Verzehr von eisenhaltigen Lebensmitteln (z. B. rotes Fleisch, Leber) einzuschränken. Alkohol sollte nur in Maßen konsumiert werden, da es die Eisenresorption und in hohen Mengen das Risiko einer Leberzirrhose erhöhen kann. Vitamin-C-Präparate sollten vermieden werden, da sie die Eisenresorption im Duodenum erhöhen.