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Hepatitis C, Chronische

Von

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Nov 2017
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Quellen zum Thema

Hepatitis C ist eine häufige Ursache für chronische Hepatitis. Es ist oft asymptomatisch bis Manifestationen von chronischer Lebererkrankung auftreten. Die Behandlung erfolgt mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten und anderen Mitteln, je nach Genotyp; dauerhafte Beseitigung von nachweisbarer viraler RNA ist möglich.

Eine Hepatitis, die länger als 6 Monate besteht, wird in der Regel als chronische Hepatitis definiert, obwohl diese Zeitdauer beliebig gewählt ist.

Es gibt 6 Haupt Genotypen des Hepatitis-C-Virus (HCV), die in ihrer Reaktion auf die Behandlung variieren. Genotyp 1 ist häufiger als Genotypen 2, 3, 4, 5 und 6; er repräsentiert 70–80% der Fälle von chronischer Hepatitis-C in den USA.

Eine akute Hepatits C wird bei ca. 75% der Patienten chronisch. Die CDC schätzen, dass etwa 2,7 bis 3,9 Millionen Menschen in den USA an einer chronischen Hepatits-C-Infektion leiden. Weltweit haben schätzungsweise 71 Millionen Menschen eine chronische Hepatitis C (1).

Chronische Hepatitis C schreitet bei 20 bis 30 % der Patienten zu einer Zirrhose fort, diese dauert oft Jahrzehnte In der HCV-infizierten Leber kann ein hepatozelluläres Karzinom entstehen, meist geht der Karzinombildung eine Zirrhoseentwicklung voraus (anders als bei Hepatitis-B-Infektion).

Allgemeiner Hinweis

Symptome und Beschwerden

Viele Patienten sind asymptomatisch und haben keinen Ikterus, obwohl einige unter Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und unspezifischen Oberbauchbeschwerden leiden. Häufig und sind die ersten Zeichen die einer chronischen Leberkrankheit (z. B. Splenomegalie, Spider naevi, Palmarerythem) oder Komplikationen einer Zirrhose (z. B. portale Hypertension, Aszites, Encephalopathie).

Die chronische Hepatitis-C ist gelegentlich verbunden mit einem Lichen planus, einer mukokutanen Vaskulitis, einer Glomerulonephritis, einer Porphyria cutanea tarda und wahrscheinlich einem Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom.

Vorsorge

Personen mit bestimmten Merkmalen sollten auf Hepatitis C hin untersucht werden, unabhängig davon, ob sie suggestive Symptome haben oder nicht. Ein einmaliges Screening wird für Personen mit folgenden Merkmalen empfohlen (1,2):

  • Wurden zwischen 1945 und 1965 unabhängig vom Geburtsland geboren

  • Verwenden oder haben jemals illegale Drogen injiziert, auch wenn es nur einmal vorkam oder nur in der fernen Vergangenheit

  • Haben intranasale illegale Drogen verwendet

  • Wurden Gerinnungsfaktor-Konzentrate vor 1987 gegeben

  • Erhielten eine Bluttransfusion oder Organtransplantation vor Juli 1992

  • Werden oder sind jemals mit Langzeit-Hämodialyse behandelt worden

  • Haben abnorme ALT-Werte oder eine unerklärliche chronische Lebererkrankung

  • Arbeiten im Gesundheitswesen oder der öffentlichen Sicherheit und wurden HCV-positivem Blut durch einen Nadelstich, andere Verletzungen durch einen scharfen Gegenstand oder Schleimhautkontakt ausgesetzt

  • Haben HIV-Infektion

  • Wurden jemals eingesperrt

  • Wurden als Kinder von HCV-infizierten Frauen geboren

Eine solche Untersuchung ist wichtig, da sich die Symptome erst entwickeln können, wenn die Hepatitis C die Leber, Jahre nach der ersten Infektion, stark geschädigt hat.

Screening-Referenzen

Diagnose

  • Serologische Tests

(Siehe auch die American Association for Study of Liver Disease Praxisleitlinie Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C und der US Preventive Services Task Force der klinischen Leitlinie Screening for Hepatitis C in Adults.)

Die Diagnose der chronischen Hepatits C ergibt sich bei Patienten, aus einer der folgenden Ursachen:

  • Suggestive Symptome und Zeichen

  • zufällig vermerkte Erhebungen der Transaminasespiegel

  • Zuvor diagnostizierte akute Hepatitis

Die Diagnose wird durch das Finden von positivem anti-HCV und positiver HCV-RNA ≥ 6 Monate nach der ersten Infektion bestätigt (siehe Tabelle: Hepatitis-C-Serologie).

Tabelle
icon

Hepatitis-C-Serologie

Marker

Akute HCV-Infektion

Chronische HCV-Infektion

Vorherige HCV-Infektion*

Anti-HCV

+

+

+

HCV-RNA

+

+

* Patienten, die eine HCV-Infektion hatten und spontan ausgeheilt sind oder erfolgreich behandelt wurden.

Anti-HCV = Antikörper gegen HCV; HCV = Hepatitis-C-Virus.

Eine Leberbiopsie erfolgt aus einem oder mehreren der folgenden Gründe:

  • Bewertung der inflammatorischen Aktivität

  • Fibrosestadium oder Fortschreiten der Krankheit (die manchmal helfen können festzulegen, welche Patienten behandelt werden und wann)

  • Ausschluss anderer Ursachen für Lebererkrankungen

Jedoch erstarkt die Rolle der Leberbiopsie bei Hepatitis C, und Biopsie wird durch nichtinvasive Bildgebung (z. B. Ultraschall-Elastographie, Magnetresonanz-Elastographie) und Serum-Marker für Fibrose sowie Scoring-Systeme für Fibrose basierend auf serologischen Markern ersetzt.

Der HCV-Genotyp wird vor der Behandlung bestimmt, da der Genotyp den Verlauf, die Dauer und den Erfolg der Behandlung beeinflusst.

HCV-RNA-Nachweis und die Quantifizierung werden verwendet, um eine Hepatitis C zu diagnostizieren und die Reaktion auf die Behandlung während und nach der Behandlung zu bewerten. Bei den meisten derzeit zur Verfügung stehenden quantitativen HCV-RNA-Analysen, liegt die untere Nachweisgrenze bei mindestens <50 IU/mL. Wenn eine quantitative Analyse nicht diesen Grad an Empfindlichkeit aufweist, kann eine qualitative Analyse verwendet werden. Qualitative Untersuchungen können sehr geringe Mengen an HCV-RNA ermitteln, die oft so niedrig sind wie <10 IU/ml und Ergebnisse als positiv oder negativ deklarieren. Qualitative Tests können verwendet werden, um eine Diagnose von Hepatitis C oder einer anhaltenden virologischen Reaktion (SVR) zu bestätigen, definiert als keine nachweisbare HCV-RNA 12 und 24 Wochen nach der Beendigung der Behandlung, in Abhängigkeit des verwendeten Arzneimittel-Regimes.

Andere Funktionsprüfungen

Die Leberwerte werden bestimmt, falls das nicht schon vorher geschehen ist. Dazu gehören Serumtransaminasen (ALT und AST), alkalische Phosphatase und Bilirubin.

Andere Tests sollten zur Bewertung der Schwere der Erkrankung durchgeführt werden; sie umfassen Serumalbumin, Thrombozytenzahl und PT/INR.

Die Patienten sollten auf HIV und Hepatitis-B-Infektion getestet werden, da die Übertragung dieser Infektionen ähnlich ist.

Ein hoher Rheumafaktor und ein niedriger Komplementspiegel sind verdächtig auf eine Kryoglobulinämie. Wenn Symptome oder Zeichen einer Kryoglobulinämie im Verlauf einer chronischen Hepatitis C, vor allem bei einer HCV-Infektion auftreten, sollten Bestimmungen des Kryoglobulins und des Rheumafaktors durchgeführt werden.

Screening auf Komplikationen

Patienten mit chronischer HCV-Infektion und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose sollten alle 6 Monate auf hepatozellulären Krebs mit Ultraschall und Serum-Alpha-Fetoprotein-Messung untersucht werden, obwohl die Kosteneffizienz dieser Praxis, insbesondere der Serum-Alpha-Fetoprotein-Messung, diskutiert wird.

Prognose

Die Prognose ist abhängig davon, ob Patienten einen SVR haben (d. h. keine nachweisbare HCV-RNA nach 12 und 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung, je nach medikamentöser Behandlung).

Patienten mit SVR haben eine> 99% ige Chance auf verbleibendes HCV-RNA-negativ und gelten typischerweise als geheilt. Fast 95% der Patienten mit einer SVR haben verbesserte histologische Befunde, einschließlich der Fibrose und histologischem Aktivitätsindex; darüber hinaus ist das Risiko einer Progression hin zu Zirrhose, Leberversagen und leberbedingten Todesfällen reduziert. Bei Patienten mit Zirrhose und portaler Hypertension, die mit Interferon-basierten Therapien behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass eine SVR den Portaldruck und signifikant das Risiko für hepatische Dekompensation senkt sowie für Tod im Zusammenhang mit Leber, die Gesamtmortalität und hepatozelluläres Karzinom (1).

Eine SVR mit Interferon-basierten Therapien zu erreichen, ist wahrscheinlicher, wenn ≥ 1 der Folgenden vorhanden sind:

  • Genotyp andere als Genotyp 1

  • Geringe Vorbehandlung von Virusbelastung

  • Alter < 40 Jahre

  • Körpergewicht < 75 kg

  • Keine Brückenfibrose oder Zirrhose

  • Herkunft andere als Afroamerikanisch

  • Keine Hepatosteatose oder Insulinresistenz

Die Wahrscheinlichkeit das Eintreten einer SVR mit neuen Interferon-freien Regimen zu erreichen scheint vor allem von Folgendem abhängen:

  • Vorbehandlung der Viruslast

  • Grad der Leberfibrose

  • Reaktion auf vorausgehende Therapie

Hinweis zur Prognose

  • 1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et alvan der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308 (24):2584–2593, 2012.

Therapie

  • Direkt wirkende antivirale Medikamente

Übersicht der HCV-Behandlung

(Siehe auch die American Association for the Study of Liver Disease’s [AASLD] practice guidelines Recommendations for testing, managing, and treating Hepatitis C and the AASLD/Infectious Disease Society of America guidelines When and in Whom to Initiate HCV Therapy.)

Bei chronischer Hepatitis-C-Behandlung ist eine Therapie angezeigt, wenn beide der Folgenden vorhanden sind:

  • Die Aminotransferasespiegel sind hoch.

  • Biopsy zeigt eine aktive entzündliche Erkrankung mit sich entwickelnder Fibrose.

Die Therapie zielt darauf ab, die HCV-RNA dauerhaft zu eliminieren (sogenannte SVR), was mit einer dauerhaften Normalisierung der Transaminasen und einem Stillstand der histologischen Schädigung einhergeht. Die Behandlungsergebnisse sind günstiger bei Patienten mit nur mittelschwerer Fibrose und mit einer Viruslast von < 600.000–800.000 I.E./ml als bei Patienten mit Leberzirrhose und einer Viruslast von > 800.000 I.E./ml.

Bis spät in das Jahr 2013 wurden alle Genotypen mit pegyliertem IFN-alpha plus Ribavirin behandelt. Jetzt werden die meisten Patienten mit antiviralen Medikamenten (direkt wirkende antivirale Medikamente [DAA]) behandelt, die bestimmte HCV-Ziele, wie Proteasen oder Polymerasen beeinflussen ( Hepatitis C, Chronische : HCV Genotyp 1 und Hepatitis C, Chronische : HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5 und 6).

DAA, die verwendet werden, um HCV zu behandeln sind:

  • Telaprevir und Boceprevir: 1. Generation Protease-Inhibitoren mit Aktivität gegen HCV-Genotyp 1

  • Simeprevir: Genotyp 1-spezifischer Protease-Inhibitor der zweiten Generation

  • Sofosbuvir: Eine Polymerase-Inhibitor mit Aktivität gegen HCV-Genotypen 1 bis 6

  • Paritaprevir: Ein Proteaseinhibitor

  • Ledipasvir: Ein Proteaseinhibitor

  • Dasabuvir: Eine Polymerase-Inhibitor

  • Ombitasvir: Ein Inhibitor des viralen Nicht-Strukturproteins 5A (NS5A-Inhibitor)

  • Daclatasvir: Ein NS5A-Hemmer

  • Elbasvir: Ein NS5A-Hemmer

  • Grazoprevir: Ein Proteaseinhibitor

  • Velpatasvir: Ein NS5A-Hemmer zur Behandlung aller HCV-Genotypen

  • Glecaprevir: Proteasehemmer zur Behandlung aller HCV-Genotypen

  • Pibrentasvir: Ein NS5A-Inhibitor zur Behandlung aller HCV-Genotypen

Telaprevir, Boceprevir und Simeprevir wurden traditionell mit pegyliertem IFN und Ribavirin verabreicht, Interferon-basierte Behandlungsschemata gelten jedoch nicht mehr als Standardbehandlung.

Sofosbuvir kann ohne Interferon verwendet werden; es kann mit Ribavirin (Genotypen 1 bis 6), Simeprevir (Genotyp 1) oder Daclatasvir (für Genotypen 1 bis 3) in allen oralen Schemata verabreicht werden. Ledipasvir und Sofosbuvir sind in einer einzigen Pille verfügbar, um HCV-Genotypen 1, 4 und 6 zu behandeln.

Elbasvir/Grazoprevir in einer einzigen Pille wird verwendet, um HCV-Genotypen 1 und 4 zu behandeln.

Velpatasvir und Sofosbuvir sind in einer einzigen Pille zur Behandlung der HCV-Genotypen 1 bis 6 erhältlich.

Glecapravir und Pibrentasvir sind in einer einzigen Pille verfügbar, um HCV-Genotypen 1, 4 und 6 zu behandeln.

Die folgenden 5-Medikamenten-Behandlung ist wirksam gegen Genotypen 1 und 4:

  • Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir (in einer einzigen Pille) einmal/Tag

  • Dasabuvir, zweimal/Tag

  • Ribavirin, zweimal/Tag

Paritaprevir/Ritonavir/ombitasvir plus Dasabuvir stehen in einem einzigen Paket zur Verfügung.

Ritonavir erhöht die Werte von Paritaprevir, hat aber keine direkte antivirale Aktivität. Ribavirin wird oft mit DAAs verwendet.

Weil sich immer mehr DAAs entwickeln, entstehen schnell aktuelle Empfehlungen für die HCV-Behandlung. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis CEmpfehlungen für Tests, Umgang und Behandlung von Hepatitis C werden häufig von der American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) und der Infectious Diseases Society of America (IDSA), online verfügbar, aktualisiert.

Eine dekompensierte Leberzirrhose wegen Hepatitis-C ist die häufigste Indikation für eine Lebertransplantation in den USA. HCV kehrt fast überall im Transplantat zurück, und die Wahrscheinlichkeit eines Überlebens von Patient und Transplantat ist geringer als bei der Transplantation anderer Indikation. Viele DAAs und Interferon-freie Regime werden in Studien bei Patienten mit Hepatitis C und nach Lebertransplantation verwendet. Wenn DAAs verwendet werden, übersteigt die SVR-Rate bei Patienten mit Lebertransplantation 95%, egal ob sie eine Zirrhose haben oder nicht.

Die Behandlung von Patienten, die eine Nierenerkrankung im Endstadium oder eine dekompensierte Zirrhose haben und von Patienten, die auf frühere Behandlungen von Hepatitis C nicht angesprochen haben, ist eine Herausforderung.

HCV Genotyp 1

Genotyp 1 ist resistenter gegen die traditionelle Behandlung mit dualer Therapie mit pegyliertem IFN-alpha plus Ribavirin als andere Genotypen. Mit der Verwendung von IFN-freien Regimen von DAAs ist die SVR-Rate jedoch von < 50% auf bis zu 95% gestiegen. Regime enthalten

  • Simeprevir oder Daclatasvir plus Sofosbuvir

  • Ledipasvir/Sofosbuvir

  • Elbasvir/Grazoprevir

  • Velpatasvir/Sofosbuvir

  • Glecaprevir/Pibrentasvir

  • Die 5-Drogentherapie von Paritaprevir/Rtonavir/Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin

Pegyliertes IFN-alpha2b in einer Dosierung von 1,5 μg/kg s.c. einmal pro Woche und [B]pegyliertes IFN-alpha-2a[/B] in einer Dosis von 180 μg s.c. einmal pro Woche ergeben vergleichbare Resultate. Die Nebenwirkungen von pegyliertem IFN-alpha sind ähnlich denen von IFN-alpha, können jedoch weniger schwer sein. Die Kontraindikationen sind ebenfalls ähnlich (s. oben). Interferone werden nicht mehr als First-Line-Behandlung von Hepatitis C empfohlen.

Für Ribavirin ist die Dosierung 500–600 mg p.o. 2-mal täglich. Ribavirin wird im Allgemeinen gut vertragen, verursacht allerdings häufig eine Anämie aufgrund einer Hämolyse. In diesen Fällen muss die Dosis reduziert werden, wenn das Hämoglobin unter 10g/dl fällt. Ribavirin ist bei Männern und Frauen teratogen und erfordert Empfängnisverhütung während der Behandlung und 6 Monate nach der abgeschlossenen Behandlung. Patienten, die Ribavirin nicht tolerieren können, sollte dennoch pegyliertes IFN-alpha gegeben werden. Ribavirin nicht zu verwenden, reduziert allerdings die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Behandlung. Eine Ribavirin-Monotherapie ist wertlos.

First-Line-Behandlungen für HCV-Genotyp 1 umfassen

  • Festdosiskombination von Ledipasvir 90 mg/Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag für 8 bis 24 Wochen je nach Vorgeschichte der früheren Behandlung, Vorbehandlung der Viruslast und dem Grad der Leberfibrose

  • Festdosiskombination von Elbasvir 50 mg/Grazoprevir 100 mg p.o. einmal/Tag mit oder ohne Ribavirin 500 bis 600 mg p. o. zweimal/Tag für 12 bis 16 Wochen, je nach vorheriger Behandlung, dem Grad der Leberfibrose und bei Patienten mit Genotyp 1a das Vorhandensein oder Fehlen von Basis NS5A-Resistenz-assoziierten Varianten von Elbasvir

  • Festdosiskombination von Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Ombitasvir 25 mg einmal/Tag plus Dasabuvir 250 mg p.o. zweimal/Tag und Ribavirin 500 bis 600 mg p.o. zweimal/Tag für 12 bis 24 Wochen je nach Grad der Leberfibrose

  • Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag plus Simeprevir 150 mg p.o. einmal/Tag mit oder ohne Ribavirin 500 bis 600 mg p.o. 2-mal täglich für 12 bis 24 Wochen, abhängig vom Grad der Leberfibrose

  • Sofosbuvir 400 mg po einmal/Tag plus Daclatasvir 60 mg einmal/Tag mit oder ohne Ribavirin 500 bis 600 mg p.o. 2-mal täglich für 12 bis 24 Wochen, je nach Grad der Leberfibrose und die Vorgeschichte der Behandlung

  • Festdosis-Kombination von Velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg einmal täglich für 12 Wochen

  • Festdosis-Kombination von Glecaprevir 300 mg/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 8 bis 16 Wochen

Simeprevir kann Anämie und Lichtempfindlichkeit verursachen. Alle Protease-Inhibitoren haben Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5 und 6

Bei Genotyp 2 wird einer der Folgenden wird empfohlen:

  • Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag plus Daclatasvir 60 mg p.o. einmal/Tag für 12 bis 24 Wochen, je nach dem Grad der Leberfibrose

  • Festdosis-Kombination von Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg einmal täglich für 12 Wochen

  • Festdosis-Kombination von Glecaprevir 300 mg/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 8 bis 16 Wochen

Für Genotyp 3 umfassen die First-Line-Behandlungen

  • Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag plus Daclatasvir 60 mg p.o. einmal/Tag mit oder ohne Ribavirin 500 bis 600 mg p.o. 2-mal täglich für 12 bis 24 Wochen, abhängig vom Grad der Leberfibrose

  • Festdosis-Kombination von Sofosbuvir 400 mg/Velpatasvir 100 mg einmal täglich für 12 Wochen

  • Festdosis-Kombination von Glecaprevir 300 mg/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 8 bis 16 Wochen

Für Genotyp 4, umfassen die First-Line-Behandlungen

  • Ledipasvir 90 mg/Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag für 12 Wochen

  • Paritaprevir 150 mg/Ritonavir 100 mg/Ombitasvir 25 mg p.o. einmal täglich plus Rivabirin 500–600 mg p.o. 2-mal täglich über 12 Wochen

  • Elbasvir 50 mg/Grazoprevir 100 mg p.o. einmal/Tag für 12 Wochen

  • Velpatasvir 100 mg/Sofosbuvir 400 mg einmal täglich für 12 Wochen

  • Festdosis-Kombination von Glecaprevir 300 mg/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 8 bis 16 Wochen

ABeiGenotypen 5 und 6, umfasst die First-Line-Behandlung

  • Ledipasvir 90 mg/Sofosbuvir 400 mg p.o. einmal/Tag für 12 Wochen

  • Velpatasvir 100 mg/Sofosbuvir 400 mg einmal täglich für 12 Wochen

  • Festdosis-Kombination von Glecaprevir 300 mg/Pibrentasvir 120 mg einmal täglich für 8 bis 16 Wochen

Wichtige Punkte

  • Eine chronische Hepatitis-C-Infektionen entwickelt sich bei 75% der Patienten mit akuter Infektion und führt zu einer Zirrhose bei 20–30%. Bei manchen Patienten mit Zirrhose findet eine weitere Entwicklung zu einem hepatozellulären Karzinom statt.

  • Die Diagnose wird durch Auffinden von positivem anti-HCV und positiver HCV-RNA bestätigt; dann sollte eine Biopsie durchgeführt und der Genotyp bestimmt werden.

  • Die Behandlung variiert je nach Genotyp, aber umfasst die Verwendung von einem oder mehreren direkt wirkenden antiviralen Medikamenten, manchmal mit Ribavirin.

  • Pegyliertes IFN wird nicht mehr zur Behandlung von chronischer Hepatitis C empfohlen.

  • Neue Anwendungen können permanent HCV-RNA bei > 95 % der Patienten zu beseitigen.

  • Die Behandlung von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium oder einer dekompensierten Zirrhose und Patienten, die auf frühere Behandlungen von Hepatitis C nicht angesprochen haben, ist eine Herausforderung.

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