Zelluläre Komponenten des Immunsystems

Ungefähr 5-15% der Lymphozyten im Blut sind B-Zellen; sie kommen außerdem im Knochenmark, in der Milz, in den Lymphknoten und im Schleimhaut-assoziiertem lymphoiden Gewebe vor.

B-Zellen können Antigen an T-Zellen übergeben und Zytokine freisetzen, aber ihre Primärfunktion ist, sich zu Plasmazellen zu entwickeln, die Antikörper produzieren und absondern.

Patienten mit B-Zell-Immundefizienz (z. B. X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie) sind besonders anfällig für wiederkehrende bakterielle Infektionen.

Nach zufälliger Umlagerung der Gene, die für Immunglobulin (Ig) kodieren, haben B-Zellen gemeinsam das Potenzial, eine nahezu unbegrenzte Anzahl von einzigartigen Antigenen zu erkennen. Die Neuordnung der Gene läuft im Knochenmark während der Entwicklung der B-Zellen in programmierten Schritten ab. Der Prozess beginnt mit einer festgelegten Stammzelle, setzt sich in Pro-B- und Prä-B-Zellstadien fort und resultiert in einer unreifen B-Zelle. Zu diesem Zeitpunkt werden alle Zellen, die mit eigenen Antigenen (Autoimmunzellen) interagieren durch Inaktivierung (Anergie) oder Apoptose aus der unreifen B-Zellenpopulation entfernt. Die Eliminierung dieser Zellen sorgt dafür, dass das Immunsystem diese Antigene weniger wahrscheinlich als fremd erkennt (Immuntoleranz). Zellen, die nicht entfernt werden (d. h. diejenigen, die uneigene Antigene erkennen) entwickeln sich zu reifen naiven B-Zellen weiter, die dann aus dem Knochenmark in periphere Lymphorgane abwandern, wo sie auf Antigene treffen.

Ihre Reaktion auf Antigen läuft in 2 Stufen ab:

• Primäre Immunantwort: Beim ersten Kontakt der reifen, naiven B-Zellen mit Antigenen werden diese zu Lymphoblasten, die einer klonalen Proliferation unterliegen und Ak-sezernierende Plasmazellen bilden oder zu Gedächtniszellen differenzieren, die später auf das gleiche Antigen reagieren können. Nach der ersten Exposition dauert es einige Tage bis Antikörper produziert werden. Zunächst wird nur IgM gebildet. Danach können B-Zellen mit Hilfe der T-Zellen ihre Immunglobulin-Gene neu ordnen und auf die Produktion von IgG, IgA oder IgE umstellen. Folglich ist die Reaktion nach der ersten Exposition langsam und am Anfang liefert nur einen begrenzten Immunschutz.

• Sekundäre (Anamnese oder Booster) Immunantwort: Wenn Gedächtnis-B- und Th-Zellen wieder auf Antigene treffen, poliferieren die Gedächtnis-B-Zellen sehr rasch und differenzieren zu reifen Plasmazellen. Sofort werden große Mengen an Antikörper (hauptsächlich IgG durch einen T-Zell-induzierten Isotyp-Switch) produziert. Die Antikörper werden ins Blut und andere Gewebe freigesetzt, wo sie auf die Antigene reagieren können. Somit ist die Immunreaktion nach einer Reexposition schneller und wirksamer.

T-Zellen entwickeln sich aus Stammzellen des Knochenmarks und wandern in den Thymus, wo sie einer rigorosen Selektion unterliegen. Es gibt drei Haupttypen von T-Zellen

• Helferzellen

• Regulatorisch (Suppressor)

• Zytotoxische Zellen

Bei der Selektion werden T-Zellen, die auf Selbstantigen reagieren, das von Selbst-MHC-Molekülen präsentiert wird (oder unabhängig vom präsentierten Antigen stark auf Selbst-MHC-Moleküle reagieren), durch Apoptose eliminiert, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Autoimmunität verringert wird. Es überleben nur T-Zellen, die körperfremdes, an körpereigene MHC-Moleküle gebundenes, Antigen erkennen. Sie wandern aus dem Thymus in die periphere Blutbahn und in das Lymphgewebe.

Die meisten reifen T-Zellen exprimieren entweder CD4 oder CD8 und haben eine Antigen-bindende, Immunglobulin-ähnliche Rezeptoroberfläche namens T-Zell-Rezeptor (TZR). Es gibt 2 Arten von TZR:

• Alpha-Beta TCR: Besteht aus TCR Alpha- und Beta-Ketten; vorhanden auf den meisten T-Zellen

• Gamma-Delta TCR: Besteht aus TCR-Gamma- und -Delta-Ketten; vorhanden auf einer kleinen Population von T-Zellen

Gene, die für TZR kodieren, werden wie Immunglobulin-Gene umgeordnet. Dies führt zu einer definierten Spezifität und Affinität für das Antigen. Die meisten T-Zellen (jene mit einem Alpha-Beta-TCR) erkennen ein vom Antigen abgeleitetes Peptid, das in dem MHC-Molekül einer Antigen-präsentierenden Zelle angezeigt wird. Gamma-Delta-T-Zellen erkennen Proteinantigen direkt oder erkennen Lipidantigen, das von einem MHC-ähnlichen Molekül namens CD1 angezeigt wird. Wie bei den B-Zellen ist die Anzahl der T-Zellspezifitäten nahezu grenzenlos.

Damit Alpha-Beta-T-Zellen aktiviert werden können, muss sich der TZR mit dem Antigen-MHC verbinden (siehe Abbildung ). Kostimulatorische akzessorische Moleküle müssen ebenfalls interagieren (z.B. CD28 auf der T-Zelle interagiert mit CD80 und CD86 auf der Antigen-präsentierenden Zelle); andernfalls wird die T-Zelle anergisch oder stirbt durch Apoptose. Einige akzessorische Moleküle (z. B. CTLA-4 [zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4] auf der T-Zelle, das auch mit CD80 und CD86 auf der Antigen-präsentierenden Zelle interagiert, PD-1 [programmiertes Zelltod-Protein 1] auf der T-Zelle, das mit PD-L1 [programmierter Zelltod-Protein-Ligand 1] auf der Antigen-präsentierenden Zelle interagiert) hemmen zuvor aktivierte T-Zellen und dämpfen so die Immunantwort. Moleküle wie CTLA-4 und PD-1 und ihre Liganden werden als Kontrollpunktmoleküle bezeichnet, weil sie signalisieren, dass die T-Zelle an der Fortsetzung ihrer Aktivität gehindert werden muss. Krebszellen, die Kontrollpunktmoleküle exprimieren, können so vor dem Immunsystem geschützt werden, indem die Aktivität tumorspezifischer T-Zellen gehemmt wird.

Monoklonale Antikörper, die auf Checkpoint-Moleküle entweder auf T-Zellen oder auf Tumorzellen abzielen (sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, siehe Tabelle Einige Immuntherapeutika im klinischen Einsatz), werden eingesetzt, um eine Herabregulierung der Antitumor-Immunantwort zu verhindern und einige bisher resistente Krebsarten wirksam zu behandeln und die Antitumorreaktion zu verstärken. Da Checkpoint-Moleküle jedoch auch an der Verhinderung anderer Arten von Immunantworten beteiligt sind (wie z. B. selbstgerichtete Autoimmunreaktionen), können Checkpoint-Inhibitoren schwere immunbedingte entzündliche und Autoimmunreaktionen (sowohl systemische als auch organspezifische) verursachen oder Autoimmunerkrankungen verschlimmern.

Polymorphismen im CTLA-4-Gen werden mit bestimmten Autoimmunerkrankungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Basedow-Krankheit und Typ-I-Diabetes.

Zwei-Signal-Modell für die T-Zell-Aktivierung

Die alpha (α)- und beta (β)-Ketten des T-Zell-Rezeptors (TZR) binden an Antigen (Ag)-Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) auf einer Antigen-präsentierenden Zelle (antigen-presenting cell = APC) und CD4- oder CD8-Wechselwirkung mit dem MHC. Beide Aktionen stimulieren die T-Zellen (1. Signal) durch die unterstützenden CD3-Ketten. Doch ohne ein 2. (Koaktivierung)-Signal, reagiert die T-Zelle nicht oder wird tolerant. Der TZR ist strukturell homolog zum B-Zell-Rezeptor; die α- und β- (oder gamma [γ]- und delta [δ]-) Ketten haben konstante (C) und variable (V) Regionen. (1) = 1. Signal, (2) = 2. Signal.

T-Helferzellen (Th) sind gewöhnlich CD4-Zellen, können aber auch CD8-Zellen sein. Sie differenzieren von Th0-Zellen in eine der folgenden:

• Th1-Zellen: Im Allgemeinen fördern Th1-Zellen die zellvermittelte Immunität durch zytotoxische T-Zellen und Makrophagen und sind somit besonders in der Verteidigung gegen intrazelluläre Pathogene beteiligt sind (z. B. Viren). Sie können auch die Produktion einiger Antikörperklassen anregen.

• Th2-Zellen: Th2-Zellen sind besonders versiert zur Förderung der Antikörperproduktion durch B-Zellen (humorale Immunität) und sind somit besonders involviert in die Steuerung der Antworten auf extrazelluläre Pathogene (z. B. Bakterien, Parasiten).

• Th17 Zellen: Th17 Zellen fördern Entzündungen im Gewebe.

Jeder Zelltyp sondert mehrere Zytokine ab (siehe Tabelle Funktionen von T-Zellen). Durch unterschiedliche Muster der Zytokinproduktion werden weitere funktionelle Th-Zellphänotypen identifiziert. Je nach stimulierendem Erreger, können Th1- und Th2-Zellen zu einem gewissen Grad die jeweils andere Aktivität herunterregulieren, was zu einer Dominanz der TH1- oder TH2-Antwort führt

Der Unterschied zwischen den Th-Zellen ist klinisch relevant. Zum Beispiel dominiert bei einer tuberkuloiden Lepra eine Th1 Antwort, während bei lepromatöser Lepra eine TH2-Reaktion vorherrscht. Eine Th1 Reaktion ist charakteristisch für bestimmte Autoimmunerkrankungen (z. B. Typ-I-Diabetes, multiple Sklerose) und eine Th2 Reaktion fördert die IgE-Produktion und die Entwicklung von allergischen Erkrankungen, sowie die Produktion von Autoantikörper durch B-Zellen bei einigen Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow, Myasthenia gravis). Über ihre Rolle beim Entzündungsgeschehen können Th17-Zellen ebenfalls zu Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis und rheumatoide Arthritis beitragen. Patienten mit Immundefekten aufgrund von fehlerhaften Th17 Zellen (z. B. Hyper-IgE [Job]-Syndrom) sind besonders anfällig für eine Infektion mit Candida albicans und Staphylococcus aureus.

Regulatorische (Supressor) T (Treg)-Zellen vermitteln die Unterdrückung von Immunreaktionen und schütten in der Regel den Transkriptionsfaktor Foxp3 aus. Sie umfassen funktionelle Untergruppen von CD4- oder CD8-T-Zellen, die sich entweder im Thymus (natürliche Treg-Zellen) oder aus konventionellen T-Zellen bei Begegnung mit Antigen in der Peripherie (induzierte Treg-Zellen) entwickeln. Regulatorische T-Zellen sezernieren Zytokine wie Transforming Growth Factor (TGF)-beta und Interleukin (IL)-10 mit immunsuppressiven Eigenschaften oder unterdrücken die Immunantwort durch Mechanismen, die einen Zell-zu-Zell-Kontakt erfordern und Zelloberflächenmoleküle wie CTLA-4 und CD25 einbeziehen. Patienten mit funktionellen Mutationen im Foxp3 entwickeln die Autoimmunerkrankung IPEX Syndrom (immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).

Zytotoxische T (Tc)-Zellen tragen gewöhnlich den CD8-, manchmal aber auch den CD4-Rezeptor. Sie sind für die Elimination intrazellulärer Pathogene, speziell Viren, außerordentlich wichtig. Tc-Zellen spielen bei der Abstoßungsreaktion von Organtransplantaten eine Rolle.

Die Tc-Zellentwicklung umfasst 3 Phasen:

• Eine Vorläuferzelle, die sich nach entsprechender Stimulierung zu einer Tc Zelle ausdifferenziert.

• Eine Effektorzelle, die bereits differenziert ist und sein entsprechendes Ziel abtöten kann.

• Eine Speicherzelle, die sich im Ruhezustand befindet (nicht mehr stimuliert), aber bereit ist, nach Restimulierung durch die ursprüngliche Antigen-MHC-Kombination eine Effektorzelle zu werden.

Vollständig aktivierte Tc-Zellen können wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eine infizierte Zielzelle abtöten, indem sie die Apoptose einleiten.

Tc-Zellen können Zytokine freisetzen und sind wie TH-Zellen basierend auf ihren Mustern der Zytokin-Produktion in die Typen Tc1 und Tc2 eingeteilt worden.

Tc Zellen können

• syngen sein, d. h. als Antwort auf körpereigene (autologe) Zellen erzeugt sein, die durch eine virale Infektion oder andere Fremdproteine verändert wurden

• allogen sein, d. h. nach einer Reaktion auf Zellen, die fremde MHC-Produkte exprimieren, entstanden (z. B. bei Organtransplantationen, wenn sich die MHC-Moleküle des Spenders von denen des Empfängers unterscheiden).

Einige Tc-Zellen können fremdes MHC direkt erkennen (direkter Weg), andere reagieren auf Fragmente von fremdem MHC, die durch körpereigene MHC-Moleküle des Transplantatempfängers präsentiert werden (indirekter Weg).

Natürliche Killerzellen (NKT) sind eine spezielle Gruppe von T-Zellen. Aktivierte NKT-Zellen sezernieren Interleukin-4 und Interferon-gamma und sind in der Lage, Immunantworten zu regulieren. NKT-Zellen unterscheiden sich von NK-Zellen im Phänotyp und bestimmten Funktionen.

Neutrophile Zellen machen 40-70% der gesamten zirkulierenden Leukozyten aus und stehen in erster Linie der Abwehr gegen Infektionen. Reife Neutrophile haben eine Halbwertszeit von etwa 2-3 Tagen.

Während akuter entzündlicher Reaktionen (z. B. auf eine Infektion) verlassen die Neutrophilen, durch chemotaktische Faktoren angezogen und durch die Expression von Adhäsionsmolekülen am Endothelium der Blutgefäße alarmiert, den Blutkreislauf und wandern in das Gewebe, wo sie Pathogene phagozytieren und verdauen sollen. Durch lytische Enzyme und reaktive Sauerstoff-Verbindungen (z. B. Peroxide, hypochlorige Säure), die während der Phagozytose gebildet werden und durch die Freisetzung von Granulainhalten (z. B. Defensine, Proteasen, Permeabilität erhöhende bakterizide Proteine, Laktoferrin, Lysozyme) werden Mikroorganismen vernichtet. Ferner werden DNA und Histone freigesetzt, die mit Granulainhalten wie Elastase faserähnliche Strukturen im umgebenden Gewebe bilden, die neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) genannt werden. Diese Strukturen ermöglichen die Vernichtung von Bakterien durch deren Einschluss und durch zielgerichtete Enzymaktivität.

Wenn bei Patienten mit Immundefekten (z. B. bei chronischer Granulomatose) die Fähigkeit der Fresszellen Krankheitserreger abzutöten, eingeschränkt ist, sind die Patienten besonders anfällig für chronisch bakterielle und Pilzinfektionen.

Eosinophile Zellen bilden bis zu 5% der zirkulierenden Leukozyten.

Ihre Zielgruppe sind Organismen, die zu groß sind, um verschlungen werden zu können; sie zerstören diese durch die Absonderung toxischer Substanzen (z. B. reaktive Sauerstoff-Verbindungen ähnlich denen, die von neutrophilen Zellen produziert werden), hauptsächlich basische Proteine (toxisch für Parasiten), eosinophile kationische Proteine und verschiedene Enzyme.

Eosinophile sind auch eine Hauptquelle von Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, plättchenaktivierender Faktor, viele Zytokine).

Basophile Zellen machen < 5% der zirkulierenden Leukozyten aus und teilen einige Charakteristika mit den Mastzellen, obwohl beide Zelltypen unterschiedliche Zelllinien sind. Beide besitzen Rezeptoren mit hoher Affinität für IgE, genannt Fc-epsilon RI (FcεRI). Wenn diese Zellen auf bestimmte Antigene treffen, werden die an Rezeptoren gebundenen bivalenten IgE-Moleküle quervernetzt. Dadurch wird die Degranulation der Zellen unter Freisetzung von vorgebildeten Entzündungsmediatoren (z. B. Histamin, plättchenaktivierender Faktor) sowie neu synthetisierten Mediatoren (z. B. Leukotriene, Prostaglandine, Thromboxane) ausgelöst.