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Arzneimittelüberempfindlichkeit

Von

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema

Die Arzneimittelüberempfindlichkeit ist eine durch das Immunsystem vermittelte Reaktion gegen ein Arzneimittel. Die Symptome reichen von leichten bis schweren Reaktionen und umfassen Rötungen bis hin zu Anaphylaxie und Serumkrankheit. Die Diagnose wird klinisch gestellt; gelegentlich sind Hauttests von Nutzen. Die Behandlung besteht im Absetzen des Medikaments, supportive Therapie (z. B. Gabe von Antihistaminika) und gelegentlich Desensibilisierung.

Die Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel unterscheidet sich von toxischen und unerwünschten Wirkungen sowie von Problemen, die mit Arzneimittelinteraktionen einhergehen.

Pathophysiologie

Einige Arzneimittel aus Proteinen und großen Polypeptiden (z. B. Insulin, therapeutische Antikörper) können die Antikörperproduktion direkt stimulieren. Die meisten Arzneimittel fungieren jedoch als Haptene, die kovalent an Serum- oder zellgebundene Proteine binden, darunter auch an die in die Moleküle des Haupt-Histokompatibilitätskomplexes (MHC) eingebetteten Peptide. Die Bindung macht die Proteine immunogen, was die Stimulation der Antikörperbildung gegen das Arzneimittel bzw. T-Zell-Antworten oder auch beides zur Folge hat. Hapten kann auch an das MHC-II-Molekül binden und dadurch die T-Zellen direkt aktivieren. Einige Medikamente wirken als Prohaptene. Prohaptene werden durch metabolische Prozesse in Haptene umgewandelt; Penizillin beispielsweise ist selbst nicht antigen, doch sein Hauptabbauprodukt, die Benzylpenicillinsäure, kann mit Gewebeproteinen reagieren und Benzylpenicilloyl (BPO) bilden, eine wichtige antigene Determinante. Einige Arzneimittel binden und stimulieren T-Zell-Rezeptoren (TCR) direkt; derzeit laufen Untersuchungen zur klinischen Bedeutung von TCR-Bindung mit Nicht-Hapten.

Unklar ist noch, wie die primäre Sensibilisierung erfolgt und auf welche Weise das angeborene Immunsystem anfangs beteiligt ist. Nach der Stimulation einer Immunantwort kann es jedoch zu Kreuzreaktionen mit anderen Medikamenten innerhalb oder zwischen Arzneimittelklassen kommen. Zum Beispiel reagieren Patienten mit einer Penizillinallergie sehr wahrscheinlich auch auf halbsynthetische Penizilline (z. B. Amoxicillin, Carbenicillin, Ticarcillin). Im früheren, schlecht konzipierten Studien, reagierten etwa 10% der Patienten mit einer anamnestich unklaren Penizillin-Überempfindlichkeit auf Cephalosporine, welche eine ähnliche Betalaktam-Struktur haben; dieser Befund wurde als Beweis für Kreuzreaktionen zwischen diesen Substanzklassen zitiert. Doch in jüngeren, besser konzipierten Studien, reagierten nur etwa 2% der Patienten mit einer Penizillin-Allergie während Hauttests nachweislich gegen Cephalosporine, etwa der gleiche Prozentsatz der Patienten reagierte auf strukturell nicht verwandten Antibiotika (z. B. Sulfonamide). Manchmal gehen diese und andere offensichtliche Kreuzreaktionen (z. B. zwischen Sulfonamiden und nicht mikrobiozid wirkenden Arzneimitteln) eher auf eine Disposition für allergische Reaktionen als auf spezifische Kreuzreaktivitäten des Immunsystems zurück. Außerdem ist nicht jede sichtbare Reaktion auch eine allergische; so verursacht beispielsweise Amoxicillin eine Hautrötung, die nicht immunvermittelt ist und deswegen eine spätere Anwendung des Arzneimittels nicht ausschließt.

Tipps und Risiken

  • Penizillinallergie schließt den Einsatz von Cephalosporinen nicht immer aus.

Symptome und Beschwerden

Die Symptome von Medikamentenallergien unterscheiden sich je nach Patient und Arzneimittel; so kann ein bestimmtes Arzneimittel bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Reaktionen hervorrufen. Die Anaphylaxie ist die schwerste Reaktion; am häufigsten sind Exanthem (z. B. morbilliformes Exanthem), Urtikaria und Fieber. Feste Arzneimittelreaktionen – das sind Reaktionen, die nach Arzneimittelexposition immer wieder an der gleichen Stelle des Körpers erscheinen – sind selten.

Es gibt einige ausgeprägte Krankheitsbilder:

  • Serumkrankheit: Typischerweise zeigt sich die Reaktion 7-10 Tage nach Exposition mit Fieber, Arthralgien und Hautausschläge. Am Reaktionsmechanismus sind Arzneimittel-Antikörper-Komplexe und Komplementaktivierung beteiligt. Bei manchen Patienten kommt es zu manifester Arthritis, Ödem oder gastrointestinalen Symptomen. Die Symptome sind selbstlimitiert und dauern nicht länger als 1-2 Wochen an. Am häufigsten treten sie nach der Behandlung mit Betalactam und Sulfonamiden, Eisen-Dextran und Carbamazepin auf.

  • Hämolytische Anämie: Dies Störung kann sich entwickeln, wenn eine Wechselwirkung zwischen Antikörpern, Arzneimittel und Erythrozyten stattfindet, oder sie kann aufgrund von Veränderungen der Erythrozytenmembran entstehen, die durch Arzneimittel (z. B. Methyldopa) hervorgerufen wird. Diese führen zur Freilegung eines Antigens, das die Produktion von Autoantikörpern stimuliert.

  • DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): Diese Reaktion, die auch arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndroms (DHS) genannt wird, kann bis zu 12 Wochen nach Einleitung der medikamentösen Behandlung beginnen und nach einer Dosissteigerung auftreten. Symptome können über mehrere Wochen nach Beendigung der medikamentösen Behandlung fortbestehen oder wiederkehren. Die Patienten haben vorherrschend eine Eosinophilie und entwickeln häufig Hepatitis, Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, generalisierte Ödeme und Lymphadenopathie. Carbamazepin, Phenytoin, Allopurinol, und Lamotrigin sind häufig daran beteiligt.

  • Pulmonale Effekte: Einige Medikamente verursachen respiratorische Symptome (im Unterschied zum Keuchen, das bei der Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion vorkommt), Verschlechterung der Lungenfunktion und andere pulmonale Veränderungen ( Lungenerkrankungen Durch Medikamente).

  • Niereneffekte: Die häufigste Nierenkrankheit, infolge einer allergischen Reaktion auf eine medikamentöse Therapie ist die tubuläre interstitielle Nephritis; gewöhnlich können dafür Methicillin, Antibiotika und Cimetidin verantwortlich gemacht werden.

  • Andere Autoimmunphänomene: Hydralazine, Propylthiouracil und Procainamid kann ein SLE-ähnliches Syndrom verursachen. Das Syndrom kann leicht (mit Gelenkschmerzen, Fieber und Hautausschlag) oder ziemlich dramatisch sein (mit Serositis, hohem Fieber und Unwohlsein), aber die Nieren und das ZNS sind tendenziell nicht betroffen. Der Test auf antinukleäre Antikörper ist positiv. SLE-ähnliche Symptome und andere Autoimmunkrankheiten (z. B. Myasthenia gravis) können durch Penizillamin verursacht werden. Einige Medikamente können eine Vaskulitits verursachen, die mit perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper (p-ANCA) assoziiert ist. Diese Autoantikörper richten sich gegen Myeloperoxidase (MPO).

Diagnose

  • Patienten berichten von einer Reaktion bald nach Einnahme eines Arzneimittels

  • Hauttests

  • Manchmal Arzneimittelprovokationstestung

  • Manchmal direkte und indirekte Coombs-Tests

Folgendes kann bei der Differenzierung der Arzneimittelüberempfindlichkeit von toxischen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen und von den Problemen durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten behilflich sein.

  • Zeitpunkt des Auftretens

  • Bekannten Wirkungen eines Arzneimittels

  • Die Ergebnisse einer wiederholten "Drogen- Herausforderung" (drug challenge)

Zum Beispiel ist eine dosisabhängige Reaktion oft Ausdruck einer Arzneimitteltoxizität, nicht einer Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Der Verdacht auf eine Arzneimittelüberempfindlichkeit besteht, wenn eine Reaktion binnen weniger Minuten bis zu einigen Stunden nach Gabe des Arzneimittels auftritt. Viele Patienten geben jedoch bereits vergangene Reaktionen unklarer Art an. Wenn in solchen Fällen kein äquivalenter Ersatz gefunden werden kann (z. B. Penizillin zur Behandlung von Syphilis), sind entsprechende Untersuchungen in Erwägung zu ziehen.

Hauttest

Hauttests eignen sich für zur Identifiizierung von (IgE-vermittelten) Überempfindlichkeitsreaktionen des Direkttyps auf Betalaktam-Antibiotika, (xenogenes) Fremdserum, einige Impfstoffe und Polypeptidhormone. Gewöhnlich zeigen aber nur 10-20% der Patienten mit einer Penizillinallergie eine positive Reaktion. Auch für die meisten anderen Arzneimittel (darunter auch die Cephalosporine) sind Hauttests nicht zuverlässig genug, und da sie nur IgE-vermittelte Reaktionen nachweisen, erlauben sie keine Vorhersage bezüglich des Auftretens eines morbilliformen Exanthems, einer hämolytischen Anämie oder einer Nephritis.

Ein Penizillin-Hauttest ist bei Patienten erforderlich, die anamnestisch eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp aufweisen und mit Penizillin behandelt werden müssen. Hierfür steht ein BPO-Polylysin-Konjugat und Penizillin G zur Verfügung, Histamin und physiologische Kochsalzlösung dienen als Kontrolle. Der Pricktest wird zuerst durchgeführt. Hat die Anamnese eine sehr starke Reaktion ergeben, sollten die Reagenzien zur initialen Testung 1:100 verdünnt werden. Im Falle eines negativen Pricktests kann ein intradermaler Test erfolgen. Fallen die Hauttests positiv aus, besteht für den Patienten bei Penizillinbehandlung das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion. Negative Hauttests verringern das Risiko einer schweren Reaktion, schließen diese aber nicht aus. Obwohl es keinen Hinweis darauf gibt, dass der Penizillin-Hauttest bei Patienten jemals eine Sensibilisierung de novo induziert hat, ist es dennoch ratsam, den Test erst kurz vor dem Beginn einer notwendigen Penizillintherapie durchzuführen.

Bleibt das Testergebnis negativ, werden 0,02 ml einer 1:1000-Verdünnung intradermal injiziert. Im Falle von xenogenem Serum (z. B. Pferd) sollte bei Patienten, die nicht atopisch sind und zuvor kein Pferdeserum erhalten haben, zunächst ein Pricktest mit einer Verdünnung von 1:10 erfolgen. Wenn der Patient empfindlich ist, entwickelt sich binnen 15 Minuten eine Quaddel mit einem Durchmesser von > 0,5 cm. Zunächst sollte für alle Patienten, die zuvor Serum erhalten haben - egal ob sie reagierten oder nicht - und für diejenigen mit einem Verdacht auf Allergie in der Anamnese, ein Prick-Test mit einer Verdünnung von 1:1000 durchgeführt werden; wenn die Ergebnisse negativ sind, wird die Verdünung 1:100 und wenn die Ergebnisse wieder negativ sind, 1:10 wie oben verwendet. Negative Hauttests schließen die Möglichkeit einer Anaphylaxie aus, sagen aber nichts über das Auftreten einer nachfolgenden Serumkrankheit voraus.

Weitere Testverfahren

Beim Arzneimittel-Provokationstest wird ein Arzneimittel, von dem vermutet wird, dass es eine Überempfindlichkeitsreaktion auslöst, in zunehmenden Dosen verabreicht, um eine Reaktion herbeizuführen. Unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt, ist dieser Test in der Regel sicher und effektiv.

Da Arzneimittelüberempfindlichkeit mit bestimmten HLA-Klasse-I-Haplotypen assoziiert ist, kann eine Genotypisierung von Patienten bestimmter ethnischer Gruppen diejenigen mit einem erhöhten Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen identifizieren.

Tabelle
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Einige HLA-basierte Risikofaktoren für Arzneimittelüberempfindlichkeit

Wirkstoff

Ethnizität

HLA-Haplotyp

Abacavir

Weiße

HLA-B*5701

Allopurinol

Han-Chinesen, Japaner, Koreaner, Thai

Weniger häufig, Europäer

HLA-B*5801

Carbamazepin

Weiße, Japaner

HLA-A*3101

Carbamazepin

Asiaten

HLA-B*1502

Fosphenytoin

Phenytoin

Asiaten

HLA-B*1502

Lamotrigin

Asiaten

HLA-B*1502

Um hämatologische Arzneimittelreaktionen zu testen, werden der direkte und indirekte Antiglobulin-Test durchgeführt. Tests für weitere, spezifische Arzneimittelüberempfindlichkeiten (z. B. Allergen-spezifischer Serum-lgE-Test, Histaminfreisetzung, Basophilen- oder Mastzelldegranulation, Lymphozytentransformation) sind unzuverlässig oder zu experimentell.

Prognose

Die Überempfindlichkeit nimmt im Laufe der Zeit ab. Bei 90% der Patienten finden sich IgE-Antikörper noch ein Jahr nach einer allergischen Reaktion, nach 10 Jahren aber nur noch in 20-30% der Fälle. Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen behalten Antikörper gegen das verursachende Arzneimittel wahrscheinlich länger.

Personen mit einer Arzneimittelallergie sollten angehalten werden, den Gebrauch des Arzneimittels zu vermeiden und ein Identifikations- oder Warnarmband zu tragen. Krankenakten sollten immer entsprechend gekennzeichnet sein.

Therapie

  • Absetzen des Medikaments

  • Unterstützende Behandlung (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin)

  • Manchmal Desensibilisierung

Durch eine Behandlung von Medikamentenallergien hört die Wirkung des verursachenden Medikaments auf; die meisten Symptome klingen innerhalb weniger Tage nach Absetzen der Noxe ab.

Eine symptomatische und unterstützende Behandlung für akute Reaktionen kann Folgendes umfassen

  • Antihistaminika bei Pruritus

  • NSAIDs für Arthralgien

  • Kortikosteroide bei schweren Reaktionen (z. B. exfoliativer Dermatitis, Bronchospasmus)

  • Epinephrin für Anaphylaxie

Beschwerden wie Arzneimittelfieber, ein nichtjuckender Ausschlag oder milde Reaktionen des Organsystems bedürfen keiner Behandlung (die Behandlung spezifischer klinischer Reaktionen wird im MSD-Manual andernorts besprochen).

Desensibilisierung

Eine schnelle Desensibilisierung kann notwendig werden, wenn eine Sensibilisierung bestätigt wurde, eine Behandlung unbedingt notwendig ist und keine Alternative existiert. Schnelle Desensibilisierung reduziert die Sensibilität nur vorübergehend. Wenn möglich, sollte eine Desensibilisierung in Zusammenarbeit mit einem Allergologen erfolgen. Bei Patienten, die ein Stevens-Johnson-Syndrom hatten, sollte darauf jedoch verzichtet werden. Wenn eine Desensibilisierung durchgeführt wird, müssen für sofortige Gegenmaßnahmen bei Anaphylaxie Sauerstoff, Adrenalin sowie eine Wiederbelebungsausstattung verfügbar sein.

Eine Desensibilisierung beruht auf einer schrittweisen Dosiserhöhung des zu verabreichenden Antigens (alle 15 bis 20 Minuten). Die Anfangsdosis ist gerade stark genug, um eine subklinische Anaphylaxie zu induzieren, bevor therapeutische Dosen folgen. Das Verfahren hängt von einer konstanten Präsenz des Arzneimittels im Serum ab und darf nicht unterbrochen werden; der Desensibilisierung folgen sofort Gaben voller therapeutischer Dosen. Nach dem Absetzen der Behandlung kehrt die Überempfindlichkeit normalerweise innerhalb von 24–48 h wieder zurück. Gewöhnlich werden während der Desensibilisierung schwache Reaktionen (z. B. Jucken, Hautausschlag) beobachtet.

Eine Desensibilisierung gegen Penizillin kann oral oder intravenös erfolgen; die subkutane oder intramuskuläre Behandlung wird nicht empfohlen. Wenn nur der intradermale Hauttest positiv ist, sollten als erste Dosis 100 Einheiten (μg)/ml (in einem 50-ml-Beutel, insgesamt 5000 Einheiten) i.v. verabreicht werden, mit langsam beginnender Infusion (z. B. < 1 ml/Minute). Wenn nach 20-30 Minuten keine Symptome auftreten, kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, bis der Beutel leer ist. Dies wird dann mit Konzentrationen von 1000 Einheiten/ml und 10.000 Einheiten/ml wiederholt, gefolgt von der vollen therapeutischen Dosis. Falls sich allergische Symptome entwickeln, sollte die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt und der Patient entsprechend medikamentös behandelt werden (s. o.). Wenn der Pricktest auf Penizillin positiv war oder der Patient eine schwere anaphylaktische Reaktion zeigte, sollte die Initialdosis niedriger gewählt werden.

Eine orale Desensibilisierung gegen Penicillin beginnt mit einer Anfangsdosis von 100 E (oder μg). Die folgenden Dosen werden alle 15 Minuten verdoppelt, bis zu 400.000 Einheiten (13 Gaben). Die therapeutische Dosis des Medikaments wird dann parenteral zur Behandlung der Infektion gegeben, und bei Überempfindlichkeitsreaktionen werden entsprechende antianaphylaktische Medikamente verabreicht.

Bei Allergien auf Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Vancomyzin gelten ähnliche Behandlungsstrategien wie für Penizillin.

Bei positivem Hauttest auf Fremdserum besteht ein hohes Anaphylaxierisiko. Wenn eine Behandlung mit Serum unumgänglich ist, muss zuvor eine Desensibilisierung durchgeführt werden.

Wichtige Punkte

  • Die Diagnose kann in der Regel anamnestisch (hauptsächlich aufgrund von Patientenberichten einer Reaktion bald nach der Einnahme des Medikaments) erstellt werden. Bekannte unerwünschte und toxische Wirkungen des Arzneimittels und Arzneimittelinteraktionen müssen ausgeschlossen werden.

  • Bei unklarer Diagnose, können in der Regel Hauttests gelegentlich auch Arzneimittelprovokationstests oder andere spezifische Tests einige Medikamente als Ursache identifizieren.

  • Negative Hauttests schließen die Möglichkeit einer Anaphylaxie aus, sagen aber nichts über das Auftreten einer nachfolgenden Serumkrankheit voraus.

  • Die Überempfindlichkeit nimmt tendenziell im Laufe der Zeit ab.

  • Als unterstützende Therapie bei akuten Reaktionen können gegen Juckreiz Antihistamine, bei Arthralgien NSAR, bei schweren Reaktionen (z. B. exfoliative Dermatitis, Bronchospasmus) Kortikosteroide und bei Anaphylaxie Adrenalin gegeben werden.

  • Wenn das verursachende Medikament verwendet werden muss, sollte eine rasche Desensibilisierung, wenn möglich in Zusammenarbeit mit einem Allergologen, versucht werden, um die Arzneimittelüberempfindlichkeit vorübergehend zu verringern.

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