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Hepatitis B, Chronische

Von

Anna E. Rutherford

, MD, MPH, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Nov 2017
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Quellen zum Thema

Hepatitis B ist ein häufiger Grund für eine chronischen Hepatitis Die Patienten können asymptomatische oder unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Unwohlsein haben. Ohne Behandlung entwickelt sich oft eine Zirrhose; das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms ist erhöht. Antivirale Medikamente können helfen, aber eine Lebertransplantation kann notwendig werden.

Eine Hepatitis, die länger als 6 Monate besteht, wird in der Regel als chronische Hepatitis definiert, obwohl diese Zeitdauer beliebig gewählt ist.

Akute Hepatitis B wird bei insgesamt etwa 5 bis 10% der Patienten chronisch. Allerdings, je jünger das Alter, wenn eine akute Infektion auftritt, desto höher ist das Risiko, dass sich eine chronische Infektion entwickelt:

  • Für Säuglinge: 90%

  • Für Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren:25 bis 50%

  • Erwachsene: Etwa 5%

Die CDC schätzt, dass 850.000 bis 2,2 Millionen Menschen in den USA und etwa 240 Millionen Menschen weltweit an einer chronischen Hepatitis-B-Infektion leiden.

Ohne Behandlung kann eine chronische Hepatitis B sich spontan zurückbilden (sehr selten), rasch fortschreiten oder langsam über Jahrzehnte in eine Zirrhose übergehen. Die Heilung beginnt oft mit einer vorübergehenden aktiveren Krankheitsepisode und wird begleitet von einer Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe. Eine Koinfektion mit Hepatitis-D-Virus verursacht die schwerste Form der chronischen HBV-Infektion. Ohne Behandlung entwickelt sich eine Zirrhose bei bis zu 70% der Patienten. Eine chronische HBV-Infektion erhöht das Risiko von Leberkrebs.

Symptome und Beschwerden

Die Symptome einer chronischen Hepatitis B unterscheiden sich je nach Grad des zugrundeliegenden Leberschadens.

Viele Patienten, besonders Kinder, sind asymptomatisch. Andererseits treten häufig Krankheitsgefühl, Appetitmangel und Müdigkeit auf, manchmal zusätzlich subfebrile Temperaturen und Missempfindungen im rechten Oberbauch. Ein Ikterus besteht in der Regel nicht.

Oft sind die ersten Ergebnisse

Einige Patienten mit chronischer Hepatitis entwickeln Cholestasezeichen (z. B. Gelbsucht, Juckreiz, heller Stuhl, Steatorrhoe).

Extrahepatische Manifestationen können Polyarteriitis nodosa und glomeruläre Krankheit umfassen.

Diagnose

  • Serologische Tests

  • Leberbiopsie

Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B ergibt sich bei Patienten, aus einer der folgenden Ursachen:

  • Suggestive Symptome und Zeichen

  • zufällig vermerkte Erhebungen der Transaminasespiegel

  • Zuvor diagnostizierte akute Hepatitis

Die Diagnose wird durch Auffinden eines positiven Hepatitis B-Oberflächenantigens (HBsAg) und IgG-Anti-HBc sowie negative IgM-Antikörper gegen HBcAg bestätigt (anti-HBc-siehe Tabelle: Hepatitis-B-Serologie*) und durch Messung der Hepatitis-B-Virus-DNA (quantitative HBV-DNA).

Tabelle
icon

Hepatitis-B-Serologie*

Marker

Akute HBV-Infektion

Chronische HBV-Infektion

Vorherige HBV-Infektion

HBsAg

+

+

Anti-HBs

+

Anti-HBc-IgM

+

IgG-Anti-HBc

+

±

HBeAg

±

±

Anti-HBe

±

±

HBV-DNA

+

+

* Antikörper gegen Hepatitis-D-Virus (anti-HDV)-Spiegel sollten gemessen werden, wenn serologische Tests HBV bestätigt haben und die Infektion schwer ist.

Die Patienten hatten eine HBV-Infektion und haben sich erholt.

Anti-HBs werden auch als alleinige serologische Marker nach einer HBV-Impfung angesehen.

Anti-HBc = Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-, Anti-HBe = Antikörper gegen HBeAg, Anti-HBs = Antikörper gegen HBsAg; HBeAg = Hepatitis-B e-Antigen; HBsAg = Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen; HBV = Hepatitis-B-Virus.

Bei einer chronischen Hepatitis B wird in der Regel auf Hepatitis B das e-Antigen (HBeAg) und anti-HBe getestet, um die Prognose der Krankheit zu bestimmen und eine antivirale Behandlung festzulegen. Wenn die serologisch diagnostizierte HBV-Infektion schwer verläuft, sollten Antikörper des Hepatits-D-Virus (nti-HDV) bestimmt werden.

Quantitative HBV-DNA-Tests werden auch vor und während der Behandlung verwendet, um die Reaktion zu bewerten.

Eine Biopsy wird typischerweise durchgeführt, um das Ausmaß der Leberschädigung zu bewerten und andere Ursachen für Lebererkrankungen auszuschließen. Eine Leberbiopsie ist am meisten in den Fällen hilfreich, in denen es keine klaren Vorgaben zur Behandlung gibt (siehe auch die American Association for Study of Liver Disease Praxisleitlinie Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)

Andere Funktionsprüfungen

Die Leberwerte werden bestimmt, falls das nicht schon vorher geschehen ist. Dazu gehören Serumtransaminasen (ALT und AST), alkalische Phosphatase und Bilirubin.

Andere Tests sollten zur Bewertung der Schwere der Erkrankung durchgeführt werden; sie umfassen Serumalbumin, Thrombozytenzahl und PT/INR.

Die Patienten sollten auch auf HIV- und Hepatitis-C-Infektion getestet werden, da die Übertragung dieser Infektionen ähnlich ist.

Ein hoher Rheumafaktor und ein niedriger Komplementspiegel sind verdächtig auf eine Kryoglobulinämie. Wenn Symptome oder Zeichen einer Kryoglobulinämie im Verlauf einer chronischen Hepatitis auftreten, sollten Bestimmungen des Kryoglobulins und des Rheumafaktors durchgeführt werden.

Screening auf Komplikationen

Patienten mit chronischer HBV-Infektion sollten alle 6 Monate auf hepatozelluläres Karzinom mit Ultraschall und Serum-Alpha-Fetoprotein-Messung untersucht werden, obwohl die Kosteneffizienz dieser Praxis, insbesondere der Alpha-Fetoprotein-Messung, diskutiert wird. (Siehe auch die Cochrane-Zusammenfassung unter Alpha-fetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)

Therapie

  • Antivirale Medikamente

  • Manchmal Lebertransplantation

(Siehe auch die American Association for Study of Liver Disease Practice Guidelines for the Treatment of Chronic Hepatitis B.)

Eine antivirale Therapie ist indiziert bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und

  • Erhöhte Transaminasespiegel

  • Klinische oder Biopsie-Beweise für progressive Krankheit

  • Beide oben genannten Befunde

Das Ziel ist, die HBV-DNA zu eliminieren (1). Die Behandlung kann gelegentlich Verlust von Hepatitis B e-Antigen (HBeAg) verursachen oder -noch seltener- den Verlust des Hepatitis B-Oberflächenantigens (HBsAg). Die Mehrzahl der Patienten, die wegen chronischer Hepatitis B behandelt werden müssen, müssen unbegrenzt behandelt werden; somit kann die Behandlung sehr teuer sein.

Eine vorzeitige Beendigung der Behandlung kann zu Rückfällen führen, die schwerwiegend sein können. Die Therapie kann jedoch gestoppt werden, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt:

  • HBeAg wandelt sich in Antikörper gegen HBeAg (anti-HBe) um.

  • Tests für HBsAg werden negativ.

Resistenzen gegen Medikamente sind ebenfalls ein Problem.

Sieben antivirale Medikamente - Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Interferon alfa (INF-alpha), pegyliertes INF-alpha (Peginterferon-alpha), Lamivudin und Telbivudin - sind verfügbar (siehe Tabelle: Vergleich der häufig verwendeten Medikamente bei chronischer Hepatitis-B).

Tabelle
icon

Vergleich der häufig verwendeten Medikamente bei chronischer Hepatitis-B

Effekt

(% Der Patienten)

INF-alpha

PEG-IFN-alpha

Lamivudin

Adefovir

Entecavir

Telbivudine

Tenofovir

Serum HBV-DNA nicht nachweisbar

37%

30–42%

44%

21%

61%

60%

76%

Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe tritt

18%

29–36%

16–21%

12%

21–22%

22%

21%

ALT normalisiert

23%

34–52%

41–75%

48%

68–81%

77%

68%

Histologische Besserung tritt ein

NA

38%

49–56%

53%

72%

65%

74%

HBsAg nicht nachweisbar (bei 1 Jahr)

8%

3%

< 1%

0%

2–3%

0%

3%

Resistenzentwicklung

Keine

Keine

Nach 1 Jahr: ~ 14–32%

Nach 5 Jahren: ~ 60–70%

Nach 1 Jahr: 0%

Nach 5 Jahren: 29%

Nach 1 Jahr: 0%

Nach 6 Jahren: 1,2%

Nach 1 Jahr: 5%

Nach 2 Jahren: 25%

Nach dem 6. Lebensjahr: 0%

Anti-HBe = Antikörper gegen HBeAg; HBeAg = Hepatitis-B-e-Antigen; HBsAg = Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen; HBV = Hepatitis-B-Virus; INF-alpha = Interferon alpha; PEG-IFN-alpha = pegyliertes INF-alpha.

Adaptiert aus Lok ASF, McMahon BJ: Chronische Hepatitis B, last update 2009. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) practice guidelines update. Hepatology 50: 661-699, 2009 und Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al: AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology 63: 261–283, 2016.

First-line-Medikamente sind normalerweise

  • Ein orales antivirales Medikament wie Entecavir (ein Nukleosidanalogon) oder Tenofovir (ein Nukleotidanalogom)

Orale antivirale Medikamente haben nur wenige Nebenwirkungen und können bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung gegeben werden. Die Kombinationstherapie hat sich gegenüber einer Monotherapie nicht als überlegen erwiesen, es gibt aber Studien, die ihren vergleichbaren Nutzen untersuchen.

Wenn HBsAg nicht nachweisbar ist und eine HBeAg-Serokonversion bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer HBV-Infektion auftritt, können diese Patienten die Einnahme von antiviralen Medikamenten beenden. Patienten mit HBeAg-negativer chronischer HBV-Infektion müssen fast immer auf unbestimmte Zeit antivirale Medikamente einnehmen, um eine Virussuppression aufrechtzuerhalten; sie weisen bereits Antikörper gegen HBeAg auf und somit ist das einzig spezifische Kriterium für die Beendigung einer HBV-Therapie der Verlust des HBsAg.

Entecavir hat eine hohe antivirale Potenz, eine Resistenzentwicklung ist ungewöhnlich. Dieses Mittel wird als HBV-Behandlung erster Wahl betrachtet. Entecavir ist wirksam gegen Adefovir-resistente Stämme. Die Dosierung beträgt 0,5 mg p.o. einmal täglich. Patienten, die zuvor ein Nukleosid-Analogon eingenommen haben, sollten aber 1 mg p.o. einmal täglich einnehmen. Eine Reduzierung der Dosis ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erforderlich. Schwerwiegende unerwünschte Effekte sind selten, allerdings ist eine unbedenkliche Einnahme während der Schwangerschaft nicht gesichert.

Tenofovir hat Adefovir (ein älteres Nukleotidanalog) in der Behandlung als ein Mittel der ersten Wahl ersetzt. Tenofovir ist das potenteste orale antivirale Medikament für Hepatitis B. Resistenzen sind Raritäten. Es hat nur geringe unerwünschte Wirkungen. Die Dosierung beträgt 300 mg p.o. einmal täglich; die Dosierungshäufigkeit muss möglicherweise reduziert werden, wenn die Kreatinin-Clearance reduziert ist. Tenofovir-Alafenamid ist ein Arzneivorläufer von Tenofovir, der verwendet werden kann, um eine chronische Hepatitis zu behandeln. Tenofovir-Alafenamid weist eine ähnliche Wirksamkeit wie Tenofovirdisoproxil auf, ist jedoch sicherer bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance verringert ist, oder wenn die Nierentoxizität ein Problem darstellt.

Für Adefovir ist die Dosis 10 mg p.o. einmal täglich.

Interferon alfa (IFN-α) kann verwendet werden, wird aber nicht mehr als Mittel der ersten Wahl angesehen. Die Dosierung beträgt 5 Mio I.E. s.c. einmal täglich oder 10 Mio. I.E. s.c. 3-mal wöchentlich über 16–24 Wochen bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer HBV-Infektion und über 12–24 Monate bei Patienten mit HBeAg-negativer chronischer HBV-Infektion. Bei ca. 40% der Patienten führt dieses Behandlungsschema zur Elimination der HBV-DNA und verursacht eine Serokonversion zu anti-HBe. Einer erfolgreichen Therapieantwort geht in der Regel ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen voraus. Das Medikament muss injiziert werden und wird häufig schlecht vertragen. Die ersten ein oder zwei Injektionen sind von grippeartigen Nebenwirkungen begleitet. Im weiteren Verlauf können Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Depression, Suppression des Knochenmarks und seltener bakterielle Infektionen und autoimmune Krankheiten vorkommen.

Zu den Kontraindikatione von INF-alpha gehören die Folgenden:

  • Fortgeschrittene Zirrhose: Bei Patienten mit Zirrhose kann IFN-alpha die Dekompensation der Zirrhose ausfällen.

  • Nierenversagen

  • Immunsuppression

  • Solide Organtransplantation

  • Zytopenie

Bei einigen wenigen Patienten muss die Behandlung wegen intolerabler Nebeneffekte abgesetzt werden. Die Therapie muss vorsichtig durchgeführt werden. Patienten mit aktivem Drogenabusus oder ausgeprägteren psychiatrischen Krankheiten sollten nicht behandelt werden.

Pegyliertes IFN-alpha kann anstelle von IFN-alpha verwendet werden. Die Dosierung ist in der Regel 180 Mikrogramm durch Injektion einmal wöchentlich über 48 Wochen. Die Nebenwirkungen sind ähnlich denen von IFN-alpha, sind aber in der Regel nicht so stark.

Lamivudin (ein Nukleosidanalogon) wird nicht länger als HBV-Mittel der ersten Wahl angesehen, weil die Gefahr einer Resistenzentwicklung höher und die Wirksamkeit geringer gegenüber den neueren antiviralen Medikamenten ist. Die Dosierung beträgt 100 mg p.o. einmal täglich. Es gibt nur wenige Nebenwirkungen.

Telbivudin ist ein neueres Nukleosidanalogon, das eine größere Wirksamkeit und Potenz als Lamivudin hat, dafür aber auch einen hohen Grad an Resistenzen. Es wird daher nicht als Mittel der ersten Wahl betrachtet. Die Dosierung beträgt 600 mg p.o. einmal täglich.

Im Endstadium der Leberkrankheit durch HBV sollte eine Lebertransplantation erwogen werden. Bei Patienten mit HBV-Infektion haben die langfristige Nutzung der oralen antiviralen Medikamente erster Wahl und die peritransplantationelle Verwendung von Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIG) die Resultate nach einer Lebertransplantation verbessert. Die Überlebensrate ist gleich oder besser als die Überlebensrate nach Transplantation anderer Indikationen, und Rezidive von Hepatitis-B werden minimiert.

Behandlungshinweise

Wichtige Punkte

  • Akute Hepatitis B wird bei etwa 5 bis 10% der Patienten chronisch; das Risiko ist in jungen Jahren (90% für Säuglinge, 25 bis 50% für Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren und etwa 5% für Erwachsene) am höchsten.

  • Die CDC schätzt, dass etwa 240 Millionen Menschen weltweit eine chronische Hepatitis-B-Infektion haben.

  • Die Symptome unterscheiden sich je nach Grad des zugrundeliegenden Leberschadens.

  • Antivirale Medikamente können Leberfunktionstestergebnisse und Leber-Histologie verbessern und die Progression zur Zirrhose verzögern, können aber auf unbestimmte Zeit genommen werden müssen; Medikamentenresistenz ist ein Anliegen.

  • Eine Lebertransplantation kann bei Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose aufgrund von Hepatitis B notwendig sein.

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