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Dyslipidämie

(Hyperlipidämie)

Von

Anne Carol Goldberg

, MD, Washington University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Quellen zum Thema

Eine Dyslipidämie ist eine Erhöhung von Plasmacholesterin und/oder Triglyceriden (TGs) oder ein niedriger HDL-Cholesterinspiegel, die zur Entwicklung einer Arteriosklerose beitragen. Die Ursachen können primär (genetisch) oder sekundär sein. Die Diagnose erfolgt durch die Messung der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, TGs und einzelner Lipoproteine. Die Therapie umfasst das Einhalten einer Diät, körperliche Bewegung und lipidsenkende Medikamente.

Es gibt keine natürliche Grenze zwischen normalen und pathologischen Lipidwerten, da die Lipidmessung fortlaufend erfolgt. Allerdings existiert vermutlich eine lineare Relation zwischen Lipidwerten und kardiovaskulärem Risiko, sodass viele Leute mit „normalen“ Cholesterinspiegeln von einer weiteren Absenkung profitieren würden. Daraus erschließt sich, dass es keine zahlenmäßige Definition einer Dyslipidämie gibt; dieser Ausdruck wird für Lipidspiegel verwendet, deren Behandlung sich als vorteilhaft erwiesen hat. Die Beweise eines Vorteils sind am stärksten für das Absenken eines erhöhten Low-density-Lipoproteinspiegels (LDL). IIn der Gesamtbevölkerung sind die Beweise für einen Nutzen aus der Senkung der erhöhten TG und der Erhöhung der niedrigen HDL-Werte (High Density Lipoprotein Cholesterin) weniger stark.

HDL-Werte sagen jedoch nicht immer ein kardiovaskuläres Risiko vorher. Zum Beispiel schützen hohe HDL-Spiegel, die durch genetische Störungen verursacht sind, nicht vor kardiovaskulären Erkrankungen, und niedrige HDL-Spiegel, die durch genetische Erkrankungen verursacht sind, erhöhen nicht das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Obwohl HDL-Spiegel das kardiovaskuläre Risiko in der Gesamtpopulation vorhersagen, kann ein erhöhtes Risiko eher durch andere Faktoren wie begleitende Lipid- und Stoffwechselstörungen als durch den HDL-Spiegel selbst hervorgerufen werden.

Klassifikation

Die Dyslipidämien wurden traditionell nach dem Muster der Erhöhung von Lipiden und Lipoproteinen (Phänotypisierung nach Fredrickson—siehe Tabelle: Lipoproteinmuster (Phänotypisierung nach Fredrickson)) klassifiziert. Eine praktischere System stuft Dyslipidämien als primär oder sekundär ein und charakterisiert sie durch

  • Nur eine Erhöhung des Cholesteris (reine oder isolierte Hypercholesterinämie)

  • Erhöht nur bei TGs (reine oder isolierte Hypertriglyceridämie),

  • Erhöht sowohl Cholesterin und Triglyzeride (gemischte oder kombinierte Hyperlipidämien)

Dieses System berücksichtigt die spezifischen Lipoproteinstörungen (z. B. niedriges HDL oder hohes LDL) nicht, die trotz normaler TG- und Cholesterinspiegel zu Krankheiten führen können.

Tabelle
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Lipoproteinmuster (Phänotypisierung nach Fredrickson)

Phänotyp

Erhöhte Lipoproteine

Erhöhte Lipide

I

Chylomikrone

TGs

IIa

LDL

Cholesterin

IIb

LDL und VLDL

TGs und Cholesterin

III

VLDL und Chylomikron-Remnants

TGs und Cholesterin

IV

VLDL

TGs

V

Chylomikrone und VLDL

TGs und Cholesterin

LDL = Low-density-Lipoprotein; TGs = Triglyceride; VLDL = Very-low-density-Lipoprotein.

Ätiologie

Dyslipidämien können sein

  • Primär: Genetisch

  • Sekundär: Verursacht durch Lebensstil und andere Faktoren

Sowohl primäre als auch sekundäre Ursachen tragen in unterschiedlichem Maße zu Dyslipidämie bei. Zum Beispiel tritt bei familiärer Vorbelastung für Hyperlipidämie die Krankheit nur beim Vorhandensein von signifikanten sekundären Ursachen auf.

Primäre Ursachen

Hauptursachen sind einzelne oder mehrere Genmutationen, die entweder zu einer Überproduktion oder einer fehlerhaften Freigabe von Triglyceriden und LDL, oder zu einer Unterproduktion oder einer übermäßigen Freigabe von HDL (siehe Tabelle: Genetische (primäre) Dyslipidämien) führen. Die Namen vieler primärer Störungen sind durch eine alte Nomenklatur bedingt, bei der Lipoproteine danach unterschieden wurden, ob sie sich nach elektrophoretischem Nachweis und Auftrennung in der alpha (HDL) oder beta (LDL-)Bande befanden.

Tabelle
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Genetische (primäre) Dyslipidämien

Krankheit

Genetischer Defekt/Mechanismus

Vererbung

Prävalenz

Klinische Merkmale

Therapie

Familiäre Hypercholesterinämie

LDL-Rezeptor-Defekt

Verminderte LDL-Clearance

Codominant

Kommt weltweit vor, ist aber gehäuft bei Franko-Kanadiern, christlichen Libanesen und Südafrikanern

Diät

Lipidsenkende Medikamente

LDL-Apherese (für Homozygoten und Heterozygoten bei schwerer Erkrankung)

Lebertransplantation (Homozygote)

Heterozygote: 1/200

Sehnenxanthome, Arcus corneae, vorzeitige KHK (im Alter von 30–50), verantwortlich für etwa 5% der Myokardinfarkte bei Menschen < 60 Jahre

TC: 250–500 mg/dl (7–13 mmol/l)

Homozygoten: 1/250.000-1/1 Millionen (gehäuft bei Franko-Kanadiern, christlichen Libanesen und Südafrikanern)

Planar- und Sehnenxanthom und tuberöse Xanthome, frühzeitige KHK (vor dem 18. Lebensjahr)

TC > 500 mg/dl (> 13 mmol/l)

Familiär defektes Lipoprotein Apo B-100

Apo B (Defekt der LDL-Rezeptor-Bindungsregion)

Verminderte LDL-Clearance

Dominant

1/700

Xanthome, Arcus corneae, frühzeitige KHK

TC: 250–500 mg/dl (7–13 mmol/l)

Diät

Lipidsenkende Medikamente

PCSK9-Funktionszunahme-Mutationen

Verstärkte Degeneration der LDL-Rezeptoren

Dominant

Unbekannt

Ähnelt der familiären Hypercholesterinämie

Ernährung

Lipidsenkende Medikamente

Polygene Hypercholesterinämie

Unbekannt, möglicherweise mehrere Defekte und Mechanismen

Variabel

Häufig

Frühzeitige KHK

TC: 250–350 mg/dl (6,5–9,0 mmol/l)

Diät

Lipidsenkende Medikamente

LPL-Mangel

Endotheliales LPL

Verminderte Chylomikronen-Clearance

Rezessiv

Selten, aber weltweit vorkommend

Gedeihstörung (bei Säuglingen), hervorbrechende Xanthome, Hepatosplenomegalie, Pankreatitis

TG: > 750 mg/dl (> 8,5 mmol/l)

Diät: Strenge Einschränkung der Fettzufuhr mit Supplementierung fettlöslicher Vitamine und mittelkettiger TGs

Die Gentherapie (zugelassen in der Europäischen Union)

Apo-C-II-Mangel

Apo C-II (verursacht einen funktionellen LPL-Mangel)

Rezessiv

< 1/1 Mio.

Pankreatitis (bei manchen Erwachsenen), metabolisches Syndrom (oft vorhanden)

TG: > 750 mg/dl (> 8,5 mmol/l)

Diät: Strenge Einschränkung der Fettzufuhr mit Supplementierung fettlöslicher Vitamine und mittelkettiger TGs

Familiäre Hypertriglyzeridämie

Unbekannt, möglicherweise mehrere Defekte und Mechanismen

Dominant

1/100

Normalerweise keine Symptome oder Befunde; gelegentlich Hyperurikämie, manchmal frühe Atherosklerose

TG: 200–500 mg/dl (2,3–5,7 mmol/l), möglicherweise höher je nach Ernährung und Alkoholkonsum

Diät

Gewichtsverlust

Lipidsenkende Medikamente

Familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Unbekannt, möglicherweise mehrere Defekte und Mechanismen

Dominant

1/50 bis 1/100

Frühzeitige KHK, verantwortlich für etwa 15% der Myokardinfarkte bei Menschen < 60 Jahren

Apo B: Überproportional erhöht

TC: 250–500 mg/dl (6,5–13,0 mmol/l)

TG: 250–750 mg/dl (2,8–8,5 mmol/l)

Diät

Gewichtsverlust

Lipidsenkende Medikamente

Familiäre Dysbetalipoproteinämie

Apo E (in der Regel e2/e2 Homozygote)

Verminderte Chylomikronen- und VLDL-Clearance

Rezessiv (häufiger) oder dominant (seltener)

1/5000

Weltweit vorkommend

Xanthome (insbesondere tuberös und palmar), gelbe palmare Linien, frühzeitige KHK

TC: 250–500 mg/dl (6,5–13,0 mmol/l)

TG: 250–500 mg/dl (2,8–5,6 mmol/l)

Diät

Lipidsenkende Medikamente

Primäre Hypoalphalipoproteinämie (familiär oder nichtfamiliär)

Unbekannt, möglicherweise Apo AI, C-III oder A-IV

Dominant

Etwa 5%

Frühzeitige KHK

HDL: 15–35 mg/dl

Bewegung

LDL-senkende Medikamente

Familiärer Apo-AI-Mangel/Mutationen

Apo AI

Unbekannt

Selten

Korneale Verschattungen, Xanthome, frühzeitige KHK (bei manchen Menschen)

HDL: 15–30 mg/dl

Unspezifisch

Familiärer LCAT-Mangel

LCAT-Gen

Rezessiv

Extrem selten

Korneale Verschattungen, Anämie, Nierenversagen

HDL: < 10 mg/dl

Einschränkung der Fettzufuhr

Nierentransplantation

Fischaugenkrankheit (partieller LCAT-Mangel)

LCAT-Gen

Rezessiv

Extrem selten

Korneale Verschattungen

HDL: < 10 mg/dl

Unspezifisch

Tangier-Krankheit

ABCA1 Gen

Rezessiv

Selten

Frühzeitige KHK (bei manchen Menschen), periphere Neuropathie, Anämie, korneale Verschattungen, Hepatosplenomegalie, orange Tonsillen

HDL: <5 mg/dl

Diät mit niedrigem Fettanteil

Familiärer HDL-Mangel

ABCA1 Gen

Dominant

Selten

Frühzeitige KHK

Diät mit niedrigem Fettanteil

Hepatischer Lipasemangel

Hepatische Lipase

Rezessiv

Extrem selten

Frühzeitige KHK

TC: 250–1500 mg/dl

TG: 395–8200 mg/dl

HDL: Variabel

Empirisch: Diät, Lipidsenker

Zerebrotendinöse Xanthomatose

Hepatische mitochondriale 27-Hydroxylase

Blockade der Gallensäurensynthese und Umwandlung von Cholesterin in Cholestanol, das akkumuliert

Rezessiv

Selten

Grauer Star, frühzeitige KHK, Neuropathie, Ataxie

Chenodesoxycholsäure

Sitosterolämie

ABCG5und ABCG8-Gen

Rezessiv

Selten

Sehnenxanthom, frühzeitige KHK

Einschränkung der Fettzufuhr

Gallensäureadsorbenzien

Ezetimib

Cholesterylesterspeicherkrankheit und Morbus Wolman

Lysosomaler Säure-Lipase-Mangel

Rezessiv

Selten

Frühzeitige KHK

Akkumulation von Cholesterylestern und TGs in Lysosomen der Leber, der Milz und Lymphknoten

Zirrhose

Möglicherweise Statine

Enzymersatz

ABCA1 = TP-binding-Kassette-Transporter A1; ABCG5 und 8 = ATP-binding-Kassette-Subfamilie G Mitglieder 5 und 8; apo = Apoprotein; KHK = koronare Herzkrankheit, HDL = High-density-Lipoprotein; LCAT = Lecithin-Cholesterinacyltransferase; LDL = Low-density-Lipoprotein; LPL = Lipoproteinlipase; MI = Myocardinfarkt; PCSK9 = Proprotein-Konvertase Subtilisin-ähnlicher/Kexin Typ 9; TC = Gesamtcholesterin, TG = Triglycerid; VLDL = Very-low-density-Lipoprotein.

Sekundäre Ursachen

Sekundäre Ursachen sind für sämtliche Dyslipoproteinämien im Erwachsenenalter verantwortlich.

Die wichtigste sekundäre Ursache von Dyslipidämie in den Industrieländern ist

  • Der bewegungsarme Lebensstil mit einer übermäßigen Aufnahme von gesättigten Fettsäuren, Cholesterin und sog. Transfetten.

Transfette sind mehrfach ungesättigte oder einfach ungesättigte Fettsäuren, denen Wasserstoffatome angefügt wurden; sie werden in industriell weiterverarbeiteter Nahrung verwendet und sind genauso atherogen wie gesättigte Fettsäuren.

Andere häufige sekundären Ursachen von Dyslipidämie sind

Zu den sekundären Ursachen niedrigen HDL-Cholesterins gehören Tabakkonsum, anabole Steroide, HIV-Infektion und das nephrotische Syndrom.

Diabetes ist eine besonders schwerwiegende sekundäre Ursache, da die Patienten oft eine atherogene Kombination aus hohen TGs und hohen Werten für die Fraktion von kleinem, dichtem LDL sowie niedrigem HDL (diabetische Dyslipidämie, hypertriglyceridämisches Hyperapo B) aufweisen. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes haben hierfür ein besonderes Risiko. Die Kombination kann eine Folge des Übergewichts und/oder der schlechten Blutzuckereinstellung sein, was die Menge der zirkulierenden freien Fettsäuren (FFAs) erhöht und wiederum eine erhöhte hepatische VLDL-Produktion verursacht. TG-reiches VLDL transferiert die TGs und das Cholesterin dann zu LDL und HDL, was die Bildung von TG-reichem, kleinem, dichtem LDL und den Abbau von TG-reichen HDL fördert. Die diabetische Dyslipidämie wird sehr häufig durch die erhöhte Kalorienaufnahme und die körperliche Inaktivität, die den Lebensstil von Typ-2-Diabetikern kennzeichnet, deutlich verschlechtert. Frauen mit Diabetes können aufgrund dieser Form der Dyslipidämie ein besonderes Risiko für Herzerkrankungen haben.

Symptome und Beschwerden

Die Dyslipidämie selbst verursacht in der Regel keine Symptome, kann aber zu einer symptomatischen Gefäßkrankheit führen, v. a. zur koronaren Herzkrankheit (KHK), Schlaganfall und peripheren arteriellen Verschlusskrankheit.

Hohe Spiegel von Triglyceriden (> 1000 mg/dl [> 11,3 mmol/l]) können eine Pankreatitis verursachen. Sehr hohe Triglyceridspiegel können auch Hepatosplenomegalie, Parästhesien, Dyspnoe und Verwirrung verursachen. Hohe LDL-Spiegel können einem Arcus corneae führen. Außerdem treten Xanthome der Sehnen, z. B. an der Achillessehne, am Ellbogen, am Knie und über den metakarpophalangealen Gelenken auf. Andere klinische Befunde, die bei Patienten mit hohem LDL (z. B. bei familiärer Hypercholesterinämie) beobachtet wurden, umfassen Xanthelasma (lipidreiche gelbe Plaques an den medialen Augenlidern). Xanthelasma kann auch bei Patienten mit primärer biliärer Zirrhose und normalen Lipidwerten auftreten.

Patienten mit der homozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie können Arcushornhäute, neigende Xanthome und Xanthelasmen sowie planare oder tuberöse Xanthome aufweisen. Planare Xanthome sind flache oder leicht erhöhte gelbliche Flecken. Tuberöse Xanthome sind schmerzfreie, feste Knötchen, die in der Regel über den Streckseiten der Gelenke auftreten. Patienten mit einer sehr starken Erhöhung der TGs können eruptive Xanthome am Körperstamm, an Rücken, Ellbogen, Gesäß, Knie, Händen und Füßen zeigen. Patienten mit der seltenen Dysbetalipoproteinämie haben palmare und knotige Xanthome.

Schwere Hypertriglyceridämien (> 2000 mg/dl [> 22,6 mmol/l]) verleihen den retinalen Arterien und Venen ein cremig-weißes Aussehen (Lipaemia retinalis). Extrem hohe Lipidspiegel lassen auch das Blutplasma milchig aussehen. Zu den Symptomen können Parästhesien, Dyspnoe und Verwirrtheit gehören.

Xanthom - Manifestationen

Diagnose

  • Serumlipidprofil (gemessen wird Gesamtcholesterin, TG und HDL-Cholesterin und berechnet wird LDL-Cholesterin und VLDL)

Der Verdacht auf eine Dyslipidämie besteht bei Patienten mit charakteristischen körperlichen Befunden oder Komplikationen einer Dyslipidämie (z. B. Arteriosklerose).

Primäre Lipidstörungen werden bei Patienten vermutet, die Folgedes haben

  • Physische Anzeichen einer Dyslipidämie

  • Beginn einer vorzeitigen atherosklerotischen Erkrankung (mit <60 Jahre)

  • Familienanamnese der atherosklerotischen Erkrankung

  • Serum-Cholesterin > 240 mg/dl (> 6,2 mmol/l)

Eine Dyslipidämie wird durch die Messung der Serumlipide diagnostiziert. Routinemessungen (Lipidprofile) beinhalten die Bestimmung von Gesamtcholesterin (TC = total cholesterol), TGs, HDL- und LDL-Cholesterin.

Lipidprofilmessung

Gesamtcholesterin, Triglyceride und HDL-Cholesterin werden direkt gemessen. TC- und TG-Werte spiegeln den Gehalt an Cholesterin und TGs in allen zirkulierenden Lipoproteinen, inkl. der Chylomikronen, VLDL, Intermediate-density-Lipoproteinen (IDL), LDL und HDL wider. Auch bei gesunden Menschen können die TC-Werte um 10% und TGs bis zu 25% innerhalb von 24 h variieren. TC und HDL-Cholesterin können auch bei nicht nüchternen Patienten bestimmt werden, aber bei den meisten Patienten sollten die Werte für alle Lipide bestimmt werden, und während Nüchternheit (in der Regel für 12 h) erzielt man hier die genauesten und reproduzierbarsten Werte.

Tipps und Risiken

  • Gesamtes und HDL-Cholesterin können auch bei nicht nüchternen Patienten bestimmt werden, aber bei den meisten Patienten sollten die Werte für alle Lipide bestimmt werden, und während Nüchternheit (in der Regel für 12 h) erzielt man hier die genauesten und reproduzierbarsten Werte.

Die Messung sollte bei akuten Krankheiten zurückgestellt werden, da bei Entzündungszuständen die TG- und Lipoprotein(a)-Werte ansteigen und die Cholesterinwerte abnehmen. Nach einem akuten Myokardinfarkt können Lipidprofile etwa 30 Tage lang schwanken. Ergebnisse, die innerhalb von 24 h nach einem Myokardinfarkt gewonnen wurden, sind in der Regel zuverlässig genug, um eine lipidsenkende Therapie einzuleiten.

LDL-Werte werden in den allermeisten Fällen berechnet, und zwar aus der Menge Cholesterin, die nicht in HDL und VLDL enthalten ist. VLDL kann durch die Formel TG ÷ 5 näherungsweise berechnet werden, da die Cholesterinkonzentration in VLDL-Teilchen normalerweise ein Fünftel des dort vorhandenen Gesamtlipidbestandes entspricht. So,

equation

Diese Berechnung funktioniert nur bei TG-Werten < 400 mg/dl und bei Patienten, die nüchtern sind, da die Nahrungsaufnahme die TG-Werte erhöht. Der berechnete LDL-Wert beinhaltet die Menge des gesamten, nicht in HDL oder Chylomikronen enthaltenen Cholesterins, inkl. dessen in IDL und Lipoprotein (a) [Lp(a)].

LDL kann auch direkt mittels Ultrazentrifugation des Plasmas gemessen werden, was die Chylomikronen- und die VLDL-Fraktionen von HDL und LDL trennt. Die Verwendung eines Immunoassays ist ebenfalls möglich. Die direkte Messung kann bei einigen Patienten mit erhöhten TGs sinnvoll sein, in der Routineanwendung ist die direkte Messung aber nicht notwendig. Die Bedeutung der Apo-B-Bestimmung ist zurzeit Gegenstand von Untersuchungen, da diese Werte das gesamte Nicht-HDL-Cholesterin (in VLDL, VLDL-Remnants, IDL und LDL) wiedergeben und möglicherweise hinsichtlich der koronaren Herzkrankheit (KHK) einen höheren prädiktiven Wert als LDL-Cholesterin besitzen. Nicht-HDL-Cholesterin (TC-HDL-Cholesterin) kann hinsichtlich der KHK ebenfalls einen höheren prädiktiven Wert als LDL-Cholesterin besitzen.

Andere Funktionsprüfungen

Bei Patienten mit einer sehr früh aufgetreten Arteriosklerose, KHK mit normalen oder fast normalen Lipidspiegeln oder hohen LDL-Werten, die einer medikamentösen Therapie nicht zugänglich sind, sollten die Lp(a)-Werte bestimmt werden. Lp(a)-Spiegel sollten auch bei Patienten mit grenzwertig erhöhtem LDL-Werten direkt gemessen werden, um festzulegen, ob eine medikamentöse Therapie angezeigt ist.

Bei derselben Population kann auch das C-reaktive Protein bestimmt werden.

Messungen der LDL-Partikelzahl oder von Apoprotein B-100 (apo B) können bei Patienten mit erhöhtem TGs und metabolischem Syndrom nützlich sein. Apo B liefert eine ähnliche Information wie die LDL-Partikelzahl, weil es ein apo B-Molekül pro LDL-Partikel gibt. Die apo B-Messung umfasst alle atherogenen Partikel, einschließlich Überreste und Lp(a).

Sekundäre Ursachen

Untersuchungen hinsichtlich sekundärer Ursachen der Dyslipidämien sollten bei allen Patienten mit einer neu diagnostizierten Dyslipidämie und immer dann, wenn eine Komponente des Lipidprofils sich ohne adäquate Erklärung verschlechtert, bestimmt werden. Solche Tests umfassen Messungen von

  • Nüchternglukose

  • Leberenzyme

  • Kreatinin

  • Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)

  • Urinprotein

Vorsorge

Das Screening erfolgt mit einem nüchternen Lipidprofil (TC, TGs, HDL-Cholesterin und berechnetes LDL-Cholesterin). Verschiedene medizinische Gesellschaften haben unterschiedliche Empfehlungen, wann mit dem Screening begonnen werden soll.

Die Lipidmessung sollte von einer Bewertung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren begleitet werden, darunter

  • Diabetes mellitus

  • Zigarettenkonsum

  • Hypertonie

  • Familienanamnese für KHK bei männlichen Verwandten 1. Grades vor dem 55. Lebensjahr oder bei weiblichen Verwandten 1. Grades vor dem 65. Lebensjahr

Screening von Kindern

Die meisten Ärzte empfehlen ein Screening nach den Richtlinen für kardiovaskuläre Gesundheit und Riskikoverminderung bei Kindern und Jugendlichen des National Heart Lung and Blood Institute wie folgt

  • Kinder mit Risikofaktoren (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, familiäre Anamnese bei schwerer Hyperlipidämie oder vorzeitiger CAD): Nüchternes Lipidprofils einmal im Alter von 2 bis 8 Jahren

  • Kinder ohne Risikofaktoren: Nicht nüchternes oder nüchternes Lipidprofil einmal vor der Pubertät (in der Regel 9 bis 11 Jahre) und noch einmal im Alter von 17 bis 21 Jahren

Screening bei Erwachsenen

Erwachsene werden im Alter von 20 Jahren überprüft und danach alle 5 Jahre (1).

Es ist kein bestimmtes Alter festgelegt, ab dem Patienten keinem Screening mehr unterzogen werden, aber es gibt eine Evidenz, die ein Sreening der Patienten bis über das 80. Lebensjahr hinaus unterstützt, v. a. dann, wenn bereits eine Arteriosklerose bekannt ist.

Patienten mit einer umfangreichen Familienanamnese in Bezug auf Herzkrankheiten sollten ebenfalls einem Screening unterzogen werden, indem die Lp(a)-Spiegel bestimmt werden.

Diagnosehinweis

Behandlung

  • Risikobewertung durch explizite Kriterien

  • Lebensstilveränderungen (z. B. Bewegung, Ernährungsumstellung)

  • Bei hohem LDL-Cholesterin Statine, gelegentlich Gallensäureadsorbenzien, Ezetimib, Niacin und andere Maßnahmen

  • Bei hohem TG-Spiegel, Niacin, Fibrate, Omega-3-Fettsäuren und gelegentlich auch andere Maßnahmen

Generelle Prinzipien

Die Hauptindikation für eine Dyslipidämie-Behandlung ist die Prävention von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD), einschließlich akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit, vermutlich verursacht durch Arteriosklerose. Die Therapie ist bei allen Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) (Sekundärprävention) und auch bei einigen ohne Herzkrankheit (Primärprävention) indiziert.

Die Therapie von Kindern ist kontrovers; Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten sind oft schwer durchzuführen und es gibt keine Daten, die belegen, dass eine Absenkung der Lipidspiegel in der Kindheit eine Herzkrankheit im Erwachsenenalter effektiv verhindert. Darüber hinaus ist die Sicherheit und Effektivität einer langfristigen lipidsenkenden Therapie fragwürdig. Dennoch empfiehlt die American Academy of Pediatrics (AAP) die Behandlung für bestimmte Kinder mit erhöhten LDL-Werten. Kinder mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie sollten ab dem Alter von 8 bis 10 Jahren behandelt werden. Kinder mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie benötigen Ernährung, Medikamente und oft LDL-Apherese, um einen vorzeitigen Tod zu verhindern; die Behandlung wird mit der Diagnose begonnen.

Die Therapiemöglichkeiten hängen von der spezifischen Fettstoffwechselstörung ab. Allerdings treten bestimmte Fettstoffwechselstörungen oftmals gemeinsam auf. Die Behandlung sollte immer auch die Therapie einer Hypertonie, eines Diabetes und eine Nikotinentwöhnung beinhalten. Bei einigen Patienten braucht es zur Therapie einer einzigen Störung verschiedene Behandlungsansätze, bei anderen wirkt eine einzige Therapie gegen verschiedene Störungen. Die Behandlung sollte immer die Behandlung von Hypertonie und Diabetes, Rauchen und bei Patienten, deren Risiko, innerhalb von 10 Jahren einen Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Arterikenerkrankung zu erleiden oder an einer KHK zu versterben, 20% (nach dem NHLBI Cardiac Risk Calculator) beträgt, niedrigdosiert Acetylsalicylsäure erhalten. Die Therapieoptionen für Frauen und Männer sind gleich.

Behandlung von erhöhtem LDL-Cholesterin

Die Therapiemöglichkeiten zur Reduktion des LDL-Cholesterins in allen Altersgruppen beinhalten die Änderung der Lebensgewohnheiten (Diät und körperliche Bewegung), Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, invasive Maßnahmen und experimentelle Therapien. Viele dieser Optionen können auch für die Behandlung anderer Fettstoffwechselstörungen eingesetzt werden.

Wünschenswerte Veränderung in der Ernährung sind eine Senkung des Anteils von gesättigten Fettsäuren und Cholesterin und eine Erhöhung des Anteils an Ballaststoffen und komplexen Kohlenhydraten sowie das Halten des Idealgewichts. Eine Überweisung zu einem Ernährungsberater ist vor allem bei älteren Patienten sinnvoll.

Körperliche Aktivität senkt bei einigen Patienten die LDL-Werte direkt. Es hilft auch das Halten des Idealgewichts anzustreben.

Veränderungen in der Ernährung und Bewegung sollten, wann immer möglich, stattfinden, aber die AHA/ACC-Richtlinien empfehlen auch die medikamentöse Behandlung für bestimmte Gruppen von Patienten nachdem über die Risiken und Vorteile der Statin-Therapie gesprochen wurde.

Für die medikamentöse Behandlung bei Erwachsenen empfiehlt die AHA/ACC Leitlinie zur Behandlung von Blutcholesterin zur Reduzierung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos bei Erwachsenen eine Behandlung mit einem Statin für 4 Gruppen von Patienten, bestehend aus solchen mit einer der folgenden Eigenschaften:

  • Klinische ASCVD

  • LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dl

  • Age 40 to 75, with diabetes and LDL cholesterol 70 to 189 mg/dL

  • Alter 40 bis 75, LDL-Cholesterin von 70 bis 189 mg/dl und geschätztes 10-Jahres Risiko von ASCVD ≥ 7,5%

Das Risiko für ASCVD wird durch die gepoolten Kohorte-Risikobewertungsgleichungen eingeschätzt, welche die bisherigen Risikoberechnungstools ersetzen. Dieser neue Risiko-Rechner basiert auf Geschlecht, Alter, Rasse, Gesamt- und HDL-Cholesterin, systolischem Blutdruck (und ob Blutdruck behandelt wird), Diabetes und Raucherstatus. Bei der Prüfung, ob ein Statin gegeben werden soll, können Ärzte auch andere Faktoren berücksichtigen, einschließlich LDL-Cholesterin ≥ 160 mg/dl, Familienanamnese der vorzeitigen ASCVD (d. h. Manifestationsalter < 55 bei männlichen Verwanden 1. Grades oder < 65 bei weiblichen Verwandten 1. Grades), hochsensitives C-reaktives Protein ≥ 2 mg/l, Koronararterien- Kalzium-Score ≥ 300 Agatston-Einheiten (oder ≥ 75. Perzentile für Zielgruppe des Patienten), Knöchel-Arm-BP-Index < 0,9 und ein erhöhtes Lebensdauerrisiko. Das erhöhte Lebenszeitrisiko (identifiziert mit dem ACC/AHA-Risiko-Rechner) ist relevant, weil das 10-Jahres-Risiko bei jüngeren Patienten niedrig sein kann, bei denen längerfristige Risiken berücksichtigt werden sollten.

Statine sind die Behandlung der Wahl für eine LDL-Senkung, weil sie nachweisbar die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren. Statine inhibieren die Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase, ein Schlüsselenzym bei der Cholesterinsynthese, was zu einer Hochregulation von LDL-Rezeptoren und einem verminderten LDL-Abbau führt. Sie reduzieren LDL um bis zu 60% und erzeugen auch einen geringen Anstieg von HDL und einen moderaten Abfall der TGs. Statine scheinen auch intraarterielle und/oder systemische Entzündungen durch die Stimulierung der Produktion von endothelialem Stickstoffmonoxid zu verringern und zeigen darüber hinaus auch weitere positive Auswirkungen. Andere Klassen von lipidsenkenden Medikamenten sind nicht die erste Wahl, weil sie keine gleichwertige Wirksamkeit zur Verringerung von ASCVD unter Beweis gestellt haben. Die Statin-Behandlung wird als hohe, mittlere oder niedrige Intensität eingestuft und wird basierend auf Behandlungsgruppe und Altersangabe verabreicht (siehe Tabelle: Statine Für ASCVD-Prävention). Die Entscheidung für Statin kann abhängig sein von den Komorbiditäten des Patienten, anderen substanzen, Risikofaktoren für Zwischenfälle, Statinintoleranz, Kosten und den Präferenzen des Patienten.

Nebenwirkungen bei Statinen sind selten. Es können aber unter anderem eine Erhöhung der Leberwerte, Myositis oder Rhabdomyolyse auftreten. Erhöhungen des Leberenzyms sind selten und eine schwere Toxizität der Leber ist extrem selten. Muskelprobleme treten bei bis zu 10% der Patienten auf, die Statine einnehmen, und können bei vielen Patienten dosisabhängig sein. Die Muskelsymptome können ohne eine Enzymerhöhung auftreten. Unerwünschte Wirkungen sind häufiger bei älteren Patienten, multimorbiden Patienten und Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen. Bei manchen Patienten vermindert der Wechsel auf ein anderes Statin oder eine Dosisreduktion (nach vorübergehender Einstellung des Medikaments) die Nebenwirkungen. Eine Muskeltoxizität scheint besonders dann aufzutreten, wenn Statine mit Inhibitoren des Cytochroms P3A4 (z. B. Makrolidantibiotika, Azolantimykotika, Ciclosporine) und Fibraten, v. a. Gemfibrozil, eingesetzt werden. Statine sind während der Schwangerschaft und Laktationsperiode kontraindiziert.

Vorherige Richtlinien haben empfohlen, spezifische Ziel-LDL-Cholesterinspiegel zu verwenden, um die medikamentöse Behandlung zu leiten. Allerdings deutet einiges darauf hin, dass mit solchen Zielen nicht die ASCVD-Prävention verbessert, sondern das Risiko von Nebenwirkungen erhört wird. Stattdessen wird das Ansprechen auf die Therapie dadurch bestimmt, ob LDL-Cholesterinspiegel wie erwartet, basierend auf der Therapieintensität, sinken (d. h. Patienten, die eine Therapie mit hoher Intensität erhalten, sollten eine ≥ 50% ige Abnahme des LDL-Cholesterins haben). Wenn das Ansprechen geringer als erwartet ausfällt, besteht die erste Intervention darin, die Wichtigkeit der Einhaltung der Medikamenteneinnahme und der Veränderungen im Lebensstil zu betonen sowie Arzneimittelnebenwirkungen und sekundäre Ursachen von Hyperlipidämie (z. B. Hypothyreose, nephrotisches Syndrom) zu beurteilen.

Wenn die Reaktion nach diesen Schritten geringer ist als erwartet, kann das Statin geändert oder Dosierung erhöht werden. Wenn die Reaktion nach wie vor geringer als erwartet ist, nachdem die Patienten die maximal tolerierte Intensität der Statin-Therapie erhalten haben, kann ein nicht-Statin-/lipidsenkendes Arzneimittel oder mehrere hinzugefügt werden, wenn der Vorteil der ASCVD-Risikominderung gegenüber dem Potenzial für die negativen Auswirkungen überwiegt, insbesondere für die Sekundärprävention und bei Patienten mit genetischen Dyslipidämien wie familiärer Hypercholesterinämie (1).

Tabelle
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Statine Für ASCVD-Prävention

Klassifikation

Folgen*

Empfohlen für

Beispiele

Hohe Intensität

Senkt LDL-C ≥ 50%

Klinische ASCVD, Alter ≤ 75

LDL-C ≥ 190 mg/dl

Diabetes, Alter 40 bis 75, und 10-Jahres-ASCVD- Risiko ≥ 7,5%

Alter 40 bis 75, 10-Jahre ASCVD Risiko ≥ 7,5%

Ziehen Sie weitere Risikofaktoren in Betracht

Atorvastatin 40-80 mg

Rosuvastatin 20-40 mg

Moderate-Intensität

Senkt LDL-C 30 bis <50%

Klinische ASCVD, Alter> 75

Diabetes, Alter 40 bis 75, und 10-Jahres- ASCVD- Risiko <7,5%

Alter 40 bis 75, 10-Jahre ASCVD Risiko ≥ 7,5% (wenn nicht in der Lage, hochintensives Statin zu vertragen)

Alter 40 bis 75, 10-Jahre ASCVD Risiko 5 bis < 7,5%

Atorvastatin 10-20 mg

Fluvastatin XL 80 mg

Lovastatin 40 mg

Pitavastatin 2-4 mg

Pravastatin 40-80 mg

Rosuvastatin 5-10 mg

Simvastatin 20-40 mg

Niedrige Intensität

Senkt LDL-C <30%

Patienten, die keine hohe oder mäßig intensive Behandlung tolerieren

Fluvastatin 20-40 mg

Lovastatin 20 mg

Pitavastatin 1 mg

Pravastatin 10-20 mg

* Individuelle Reaktion kann variieren.

Alle Dosen oral und einmal/Tag.

Adaptiert von Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. Circulation 129:S1–S45, 2014.

Tabelle
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Nicht-Statine Lipidsenkende Medikamente

Medikamentengruppe

Erwachsenendosis

Kommentare

Gallensäureadsorbenzien

Senkung des LDL-C (primär), leichte Erhöhung des HDL (sekundär), möglicherweise Erhöhung der TGs

Cholestyramin

4–8 g p.o. 1- bis 3-mal/Tag zu den Mahlzeiten

Colesevelam

2,4–4,4 g p.o. 1-mal/Tag zu einer Mahlzeit

Colestipol

5–30 g p.o. 1-mal/Tag zu einer Mahlzeit oder aufgeteilt zu zwei oder mehr Mahlzeiten

Cholesterinabsorptionsinhibitoren

Senkung des LDL-C (primär), minimale Erhöhung des HDL-C

Ezetimib

10 mg p.o. 1-mal täglich

Medikamente für die homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Lomitapid

5–60 mg p.o. 1-mal täglich

Risiko einer Hepatotoxizität

Schrittweise Erhöhung der Dosis (etwa alle 2 Woche)

Messung der Transaminasen vor der Erhöhung der Dosis

Mipomersen

200 mg sc einmal wöchentlich

Wird als Ergänzung zu einer Diät und anderen lipidsenkenden Medikamenten bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie angewandt

Kann Hepatotoxizität verursachen

Fibrate

Reduktion von TGs und VLDL, Erhöhung von HDL, möglicherweise Erhöung von LDL-C (bei Patienten mit hohen TGs)

Bezafibrate

200 mg p.o. 3-mal/Tag oder 400 mg p.o. 1-mal/Tag

Bei Niereninsuffizienz Dosisanpassung erforderlich

Nicht erhältlich in den USA

Ciprofibrate

100–200 mg p.o. 1-mal/Tag

Nicht erhältlich in den USA

Fenofibrate

34–201 mg p.o. 1-mal/Tag

Bei Niereninsuffizienz Dosisanpassung erforderlich

Vielleicht das sicherste Fibrat für den Einsatz mit Statinen

Gemfibrozil

600 mg p.o. 2-mal/Tag

Bei Niereninsuffizienz Dosisanpassung erforderlich.

Nikotinsäure (Niacin)

Sofortige Freisetzung: 500 mg 2-mal/Tag bis 1000 mg p.o. 3-mal/Tag

Erweiterte Freisetzung: 500–2000 mg p.o. 1-mal/Tag vor dem Schlafengehen

Erhöhung von HDL; Senkung der TGs (niedrige Dosierung), Senkung von LDL-C (höhere Dosierung) und Lp(a) (sekundär)

Häufige Nebenwirkungen: Flush-Symptomatik, gestörte Glukosetoleranz, Erhöhung der Harnsäure

Aspirin und Einnahme zur Mahlzeit minimieren die Flush-Symptomatik

PCSK9 monoklonale Antikörper

Alirocumab

75-– 150 mg sc alle 2 Wochen

oder

300 mg s.c. alle 4 Wochen

Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und bei anderen Patienten mit hohem Risiko

Evolocumab

Primäre oder gemischter Dyslipidämie: 140 mg s.c. alle 2 Wochen oder 420 mg s.c. einmal/Monat

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie: 420 mg s.c. einmal/Monat oder 420 mg s.c. alle 2 Wochen

Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und bei anderen Patienten mit hohem Risiko

Verschreibung von Omega-3-Fettsäuren

Eicosapentaensäureethylester (EPA) + Docosahexaensäure (DHA)

4 g p.o. 1-mal/Tag (4 Kapseln)

Senkt TGs

Erhöht LDL

Nur Eicosapentaensäure-Ethylester (EPA)

4 g p.o. 1-mal/Tag (4 Kapseln)

Nur Verminderung der TGs

Kombinationspräparate

Kombinierte Nebenwirkungen der zwei Mittel

Ezetimib + Atorvastatin

Ezetimib 10 mg + Atorvastatin 10, 20, 40, 80 mg p.o. 1-mal/Tag

Nicht als Initialtherapie empfohlen. Simvastatin 80 mg sollte nur dann verwendet werden, wenn die Patienten es bereits für > 1 Jahr ohne Nebenwirkungen eingenommen haben

Ezetimib +Simvastatin

Ezetimib 10 mg +Simvastatin 10, 20, 40 oder 80 mg p.o. 1-mal/Tag

Niacin erweitert Freisetzung + Lovastatin

Niacin 500 mg +Lovastatin 20 mg p.o. 1-mal/Tag

Niacin 2000 mg +Lovastatin 40 mg p.o. 1-mal/Tag

Niacin erweitert Freisetzung + Simvastatin

Niacin 500 mg + Simvastatin 20 mg p.o. 1-mal/Tag vor dem Schlafengehen (Anfangsdosis) oder Niacin 750 oder 1000 mg + Simvastatin 20 mg p.o. 1-mal/Tag vor dem Schlafengehen

HDL = High-density-Lipoprotein; HDL-C = HDL-Cholesterin; LDL = Low-density-Lipoprotein; LDL-C = LDL-Cholesterin; Lp(a) = Lipoprotein (a); TG = Triglycerid.

Gallensäureadsorbenzien hemmen die intestinale Gallensäurewiederaufnahme, was eine Aufregulation hepatischer LDL-Rezeptoren zur Folge hat mit dem Ziel, zirkulierendes Cholesterin zur Gallensäuresynthese bereitzustellen. Es ist erwiesen, dass sie die kardiovaskuläre Mortalität mindern. Gallensäureadsorbenzien werden üblicherweise mit Statinen oder Nicotinsäure eingesetzt, um eine LDL-Reduktion zu erreichen. Sie sind die Medikamente der Wahl bei Frauen mit Kinderwunsch. Gallensäureadsorbenzien sind sicher, aber ihr Einsatz wird durch unerwünschte Nebenwirkungen wie Meteorismus, Übelkeit, Bauchkrämpfe und Obstipation eingeschränkt. Auch erhöhen sie unter Umständen die TGs, sodass sie für Patienten mit Hypertriglyzeridämie kontraindiziert sind. Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam (aber in geringerem Maße) stören die Absorption anderer Medikamente - insbesondere Thiazide, Beta-Blocker, Warfarin, Digoxin und Thyroxin - eine Wirkung, die durch Verabreichung mindestens 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach anderen Medikamenten vermindert werden kann. Komplexbildner der Gallensäure sollten zu den Mahlzeiten verabreicht werden, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen.

Cholesterinabsorptionsinhibitoren wie Ezetimib hemmen die intestinale Resorption von Cholesterin und Phytosterol. Ezetimib reduziert das LDL normalerweise um 15–20%, erhöht das HDL ebenfalls geringfügig und verringert die Triglyceride leicht. Ezetimibe kann als Monotherapie bei Patienten verwendet werden, die gegen Statine intolerant sind, oder als Zusatz zu Statinen für Patienten, die maximale Statindosen mit anhaltender LDL-Cholesterinerhöhung einnehmen. Nebenwirkungen sind selten, mit Ausnahme von Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhö (häufig).

PCSK9 monoklonale Antikörper sind als subkutane Injektionen einmal oder zweimal pro Monat verfügbar. Diese Medikamente halten PCSK9 vom Andocken an LDL-Rezeptoren ab, was zu einer verbesserten Funktion dieser Rezeptoren führt. LDL Cholesterin um 40 bis 70% gesenkt. Eine kardiovaskuläre Outcomes-Studie mit Evolocumab zeigte eine Abnahme der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit vorheriger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (2).

Nahrungsergänzungsmittel mit LDL-senkendem Effekt sind Faserpräparate und kommerziell verfügbare Margarine sowie andere Produkte mit hohem Pflanzensterolanteil (Sitosterol und Campesterol) oder Stanolen. Letztere senken das LDL um bis zu 10%, ohne Einfluss auf das HDL oder die TGs durch kompetitive Verdrängung des Cholesterins aus den intestinalen Mizellen.

Zu den Medikamenten für die homozygote familiäre Hypercholesterinämie gehören Mipomersen und Lomitapid. Mipomersen ist ein apo B-Antisense-Oligonukleotid, das die Synthese von apo B in den Leberzellen senkt und die Spiegel von LDL, apo B und Lp(a) verringert. Es wird als subkutane Injektion verabreicht und kann zu Reaktionen an der Injektionsstelle, grippeähnlichen Symptomen und einem Anstieg der Leberfett- und Leberenzym-Spiegel führen. Lomitapid ist ein Hemmer des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins, der mit der Sekretion TG-reicher Lipoproteine in der Leber und den Eingeweiden interferiert. Die Dosis wird niedrig begonnen und etwa alle 2 Wochen allmählich nach oben titriert. Die Patienten müssen eine Diät einhalten, die weniger als 20% der Kalorien aus Fett bezieht. Lomitapid kann Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt (z. B. Diarrhö, erhöhtes Leberfett, erhöhte Leberenzyme) verursachen.

Verfahrensansätze sind Patienten mit schwerer Hyperlipidämie (LDL-Cholesterin) > 300 mg/dl (> 7,74 mmol/l) vorbehalten und ohne Gefäßerkrankung. Die LDL-Apherese kann bei Patienten mit LDL-Cholesterin > 200 mg/dL (> 5,16 mmol/L) und Gefäßerkrankungen durchgeführt werden, die für die konventionelle Therapie nicht geeignet sind, wie sie bei familiärer Hypercholesterinämie auftreten. Mögliche Verfahren sind die LDL-Aphorese (LDL-Entfernung durch extrakorporalen Plasmaaustausch) sowie in seltenen Fällen die ileale Bypass-Anlage (Hemmung der Wiederaufnahme von Gallensäuren) und die Lebertransplantation (LDL-Rezeptor-Transplantation). Die LDL-Aphorese ist meist das Verfahren der Wahl, falls eine maximale medikamentöse Behandlung nicht zu einer adäquaten LDL-Senkung führt. Eine Aphoresetherapie ist üblicherweise auch die Therapie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die nur unzureichend oder gar nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen.

Zukünftige Behandlungsoptionen zur Reduzierung von LDL beinhalten peroxisomaktivierte Rezeptoragonisten, die thiazolidindionähnliche und fibratähnliche Eigenschaften aufweisen, LDL-Rezeptoraktivatoren, LPL-Aktivatoren und einen Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase/Adenosin-Monophosphat-aktivierten Kinasemodulator. Cholesterinvakzinierung (Induktion von LDL-Antikörpern und Beschleunigung der LDL-Serum-Clearance) und Gentransfer sind attraktive neue Therapiekonzepte, die derzeit Gegenstand intensiver Forschung sind, aber noch Jahre brauchen, bis sie verfügbar sein werden.

Erhöhtes LDL-Cholesterin bei Kindern

Abgesehen von einer positiven Familienanamnese und einem Diabetes mellitus gehören zu den Risikofaktoren in der Kindheit auch Nikotinabusus, arterielle Hypertonie, niedriges HDL (< 35 mg/dl), Übergewicht und mangelnde körperliche Bewegung.

Die AAP empfiehlt eine diätetische Behandlung für Kinder mit LDL-Werten > 110 mg/dl (> 2,8 mmol/l).

Eine medikamentöse Therapie wird empfohlen für Kinder > 8 Jahre und mit einem der folgenden Kriterien:

  • Schlechtes Ansprechen auf diätetische Therapie, LDL-Cholesterin 190 mg/dl (≥ 4,9 mmol/l) und sehr früh auftretende KHK in der Familienanamnese

  • LDL-Werte 160 mg/dl (> 4,13 mmol/l) und eine positive Familienanamnese für sehr früh auftretende KHK oder 2 Risikofaktoren für sehr früh auftretende KHK

Medikamente, die bei Kindern verwendet werden, beinhalten viele der Statine. Kinder mit familiärer Hypercholesterinämie benötigen eventuell ein zweites Medikament, um eine LDL-Cholesterinreduktion von mindestens 50% zu erzielen.

Erhöhte Triglyceride

Obwohl es unklar ist, ob erhöhte TGs alleine zu einer kardiovaskulären Krankheit führen, werden sie mit einer Vielzahl metabolischer Störungen, die zu einer KHK führen (z. B. Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom) in Zusammenhang gebracht. Es herrscht zunehmend Einigkeit darüber, dass eine Absenkung der TGs von Vorteil sein kann. Es gibt keine Zielwerte, aber Spiegel < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) werden im Allgemeinen angestrebt. Zur Behandlung von Kindern mit erhöhten TGs gibt es keine speziellen Richtlinien.

Die Therapie besteht in erster Linie aus der Änderung der Lebensgewohnheiten inkl. körperlicher Bewegung, Gewichtsabnahme und der Vermeidung von raffiniertem Zucker in der Nahrung und Alkohol. Der Verzehr von 2–4 Seefischmahlzeiten mit hohem Anteil an Omega-3-Fettsäuren pro Woche kann sich positiv auswirken, aber der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren ist oftmals niedriger als benötigt, sodass eine Supplementierung sinnvoll ist. Bei diabetischen Patienten sollten die Glukosespiegel sehr streng überwacht werden. Falls diese Maßnahmen keine Wirkung zeigen, sollte eine Therapie mit lipidsenkenden Medikamenten in Erwägung gezogen werden. Patienten mit sehr hohen TG-Spiegeln (> 1000 mg/dl) sollten bereits bei Diagnosestellung eine Medikamententherapie erhalten, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Fibrate reduzieren die TGs um ungefähr 50%. Scheinbar stimulieren sie die endotheliale LPL, was zu einer erhöhten Fettsäureoxidation in Leber und Muskel und zu einer erniedrigten hepatischen VLDL-Synthese führt. Sie erhöhen auch das HDL um bis zu 20%. Fibrate können Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt, wie z. B. Dyspepsie, abdominelle Schmerzen und erhöhte Leberenzyme, verursachen. Sehr selten verursachen sie auch eine Cholelithiasis. Fibrate potenzieren die Muskeltoxizität von Statinen und verstärken die Effekte von Warfarin.

Statine können bei Patienten mit erhöhten TG-Werten (< 500 mg/dl [< 5.65 mmol/l]) eingesetzt werden, wenn die Hypercholesterinämie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen steht. Statine können LDL-Cholesterol- und TG-Werte durch eine Verminderung der VLDL reduzieren. Falls nur TGs erhöht sind, sind Fibrate die Medikamente der Wahl.

Omega-3-Fettsäuren in hohen Dosierungen (1–6 g/Tag Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA]) können zu einer Reduzierung der TG-Spiegel führen. Die Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA sind die aktiven Inhaltsstoffe im Seefischöl oder in Omega-3-Kapseln. Nebenwirkungen sind Aufstoßen und Diarrhö. Diese Effekte können abgeschwächt werden, wenn die Fischölkapseln mit den Mahlzeiten und aufgeteilt auf 2 oder 3 Dosen verabreicht werden. Omega-3-Fettsäuren können sehr gut zusätzlich zu anderen Therapien gegeben werden. Die Verschreibung von Omega-3-Fettsäure-Präparaten ist bei Triglyceridwerten > 500 mg/dl angezeigt (> 5,65 mmol/l).

Der Apo CIII-Inhibitor (ein Antisense-Inhibitor von Apo CIII), Volanesorsen, befindet sich in der Entwicklung. Er senkt den Triglyceridspiegel bei Patienten mit stark erhöhten Triglyceridspiegeln, einschließlich Menschen mit Lipoproteinlipase-Mangel. Esrwird als wöchentliche Injektion verabreicht.

Niedriges HDL

Obwohl höhere HDL-Spiegel mit einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko verbunden sind, ist nicht klar, ob Behandlungen zur Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels das Sterberisiko senken. Die Leitlinien im dritten Bericht des National Cholesterol Education Program (NCEP) Expertengremiums zur Erkennung, Bewertung und Behandlung von hohem Blutcholesterinspiegel bei Erwachsenen nennen keinen HDL-Zielwert und empfehlen Maßnahmen zur Anhebung von HDL, erst nachdem die Zielwerte für LDL erreicht wurden. Die ATPIII-Richtlinien definieren niedriges HDL als Werte < 40 mg/dl [< 1,04 mmol/l]. Die Behandlungen zur LDL-Cholesterol- und Triglycerid-Reduktion erhöhen oftmals die HDL-Cholesterol-Werte und so kann gelegentlich alles gleichzeitig erreicht werden.

Für die Behandlung von Kindern mit erniedrigtem HDL-Wert gibt es keine Richtlinien.

Tipps und Risiken

  • Obwohl höhere HDL-Werte mit einem niedrigeren kardiovaskulären Risiko verbunden sind, ist es nicht klar, ob Behandlungen zur Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen oder des Todes verringern.

Die Behandlung umfasst Lebensstilveränderungen wie eine Erhöhung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Gewichtsabnahme. Alkohol erhöht HDL, wird aber aufgrund der vielen anderen Nebenwirkungen nicht routinemäßig empfohlen. Medikamente können zur Steigerung der Spiegel hilfreich sein, wenn eine Veränderung des Lebensstils allein nicht ausreicht; es ist jedoch unklar, ob die Erhöhung der HDL-Spiegel die Mortalität reduziert.

Nikotinsäure (Niacin) ist hinsichtlich der HDL-Erhöhung das effektivste Medikament. Auch kann sie Cholesterin aus Makrophagen mobilisieren. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt, aber es scheint sowohl die HDL-Produktion zu erhöhen als auch den Abbau zu hemmen. Niacin senkt auch die TGs und reduziert in einem Dosisbereich von 1500–2000 mg/Tag das LDL-Cholesterin. Niacin verursacht Flushing, Pruritus und Übelkeit. Eine Prämedikation mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure kann diesen Nebenwirkungen vorbeugen. Präparate mit erweiterter Freisetzung des Wirkstoffs führen seltener zu Hautrötungen. Allerdings sind die meisten OTC-Präparate mit langsamer Freisetzung des Wirkstoffs nicht zu empfehlen; eine Ausnahme ist Polygel mit kontrollierter Freisetzung von Niacin. Niacin kann zu einer Erhöhung der Leberwerte und gelegentlich sogar zu einem Leberversagen führen. Insulinresistenz, Hyperurikämie und Gicht werden, ebenso wie eine Erhöhung der Homocysteinspiegel, als Nebenwirkungen beobachtet. Die Kombination hoher Dosen von Niacin mit Statinen kann das Risiko einer Myopathie erhöhen. Bei Patienten mit durchschnittlichen LDL- und unterdurchschnittlichen HDL-Werten kann eine Kombinationstherapie aus Niacin und Statinen bei der Prävention kardiovaskulärer Krankheiten wirksam sein. Bei Patienten, die mit Statinen zur Senkung des LDL-Cholesterins auf < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) behandelt werden, scheint Niacin keinen zusätzlichen Nutzen zu haben und kann zu erhöhten Nebenwirkungen führen, einschließlich ischämischer Schlaganfälle.

Fibrate erhöhen HDL. Fibrate können das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit TG > 200 mg/dl (< 2,26 mmol/l) und HDL-Cholesterin < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l) verringern.

Cholesterolestertransportprotein (CETP) -Inhibitoren erhöhen die HDL-Werte durch Hemmung von CETP. Mehrere haben keinen Nutzen gezeigt.

Neueste Studien mit Infusion von rekombinantem apo A1 Milano haben keinen Nutzen gezeigt.

Erhöhtes Lp (a)

Der obere Grenzwert eines normalen Lp(a) liegt ungefähr bei 30 mg/dl (oder 75 nmol/l), aber bei Afroamerikanern werden höhere Werte gefunden. Es gibt nur wenige Daten, nach denen man sich bei der Therapie erhöhter Lp(a)-Werte richten oder mithilfe deren man die Effektivität einer Behandlung abschätzen kann. Niacin ist das einzige Medikament, das Lp(a) direkt senkt; es kann in höherer Dosierung Lp(a) bis zu > 20% reduzieren. Die übliche Behandlungsstrategie bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) ist, das LDL-Cholesterin konsequent zu senken. Die LDL-Apherese wurde angewandt, um Lp(a) bei Patienten mit hohen Lp(a)-Spiegeln und progressiven Gefäßerkrankungen zu senken. Ein Antisense-Inhibitor von Apo (a) ist in Entwicklung.

Sekundäre Ursachen von Dyslipidämie

Die Behandlung der diabetischen Dyslipidämie sollte immer Lebensstiländerungen und Statine zur Senkung des LDL-Cholesterins umfassen. Um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren, können Fibrate verwendet werden, um TGs zu verringern, wenn die Spiegel > 500 mg/dl (> 5,65 mmol/l) sind. Metformin senkt die TGs, was ein Grund dafür sein könnte, sich für dieses orale Antidiabetikum zu entscheiden, wenn diabetische Patienten eine behandlungsbedürftige Dyslipidämie haben. Einige Glitazone (TZDs) erhöhen HDL und LDL. Einige TZDs senken auch die TGs. Diese antihyperglykämischen Medikamente sollten nicht über lipidsenkende Medikamente zur Behandlung von Lipidanomalien bei Patienten mit Diabetes gestellt werden, können aber nützliche Ergänzungen sein. Patienten mit sehr hohen TG-Spiegeln und nicht ganz optimal eingestelltem Diabetes mellitus sprechen möglicherweise besser auf Insulin an als auf orale Antidiabetika.

Die Therapie einer Dyslipidämie bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion, chronischer Nierenkrankheit, Leberkrankheit oder einer Kombination dieser Krankheiten basiert primär auf der Behandlung der Grunderkrankung und erst sekundär auf der Korrektur der Fettstoffwechselstörung selbst. Pathologische Lipidwerte von Patienten mit niedrig normaler Schilddrüsenfunktion (hochnormale TSH-Spiegel) bessern sich unter Hormontherapie. Eine Reduzierung oder ein Absetzen von Medikamenten, die eine Fettstoffwechselstörung verursachen, sollte überdacht werden.

Therapieüberwachung

Die Lipidspiegel sollten nach dem Beginn einer Therapie regelmäßig überwacht werden. Es gibt keine Daten, die spezielle Kontrollintervalle favorisieren, aber es ist das übliche Vorgehen, die Lipidspiegel alle 2–3 Monate nach dem Beginn oder einer Änderung der Lipidtherapie und 1- oder 2-mal im Jahr, nachdem sich die Lipidwerte stabilisiert haben, zu bestimmen.

Obwohl die Inzidenz der Leber- und schweren Muskeltoxizität unter Statintherapie niedrig ist (0,5–2% aller Anwender), sollen laut der derzeitigen Empfehlungen Werte für Leber- und Muskelenzyme vor Therapiebeginn erhoben werden. Eine routinemäßige Überwachung der Leberenzymwerte ist nicht notwendig und die routinemäßige Messung von CK ist für die Vorhersage des Einsetzens der Rhabdomyolyse nicht nützlich. Die Muskelenzyme müssen nicht regelmäßig bestimmt werden, es sei denn, die Patienten entwickeln Myalgien oder andere muskuläre Symptome. Wenn statininduzierte Muskelschäden vermutet werden, sollte das Statin abgesetzt und die Creatinkinase bestimmt werden. Wenn die Muskelsymptome abklingen, kann ein Versuch mit einer niedrigeren Dosierung oder einem anderen Statin unternommen werden. Wenn die Symptome innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Stoppen des Statins nicht abklingen, sollte nach einer weiteren Ursache für die Muskelsymptome gesucht werden (z. B. Polymyalgie).

Behandlungshinweise

  • 1. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al: 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol 70:1785–1822, 2017.

  • 2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376:1713–1722, 2017. 15

Wichtige Punkte

  • Erhöhte Blutfettwerte sind ein Risikofaktor für Atherosklerose und können somit zu einer symptomatischen koronaren Herzkrankheit und einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit führen.

  • Zu den Ursachen der Dyslipidämie gehören ein sesshafter Lebensstil mit übermäßiger Zufuhr von gesättigten Fettsäuren, Cholesterin und Transfettsäuren und/oder genetische (familiäre) Anomalien des Fettstoffwechsels.

  • Die Diagnose erfolgt über das Serumlipidprofil (gemessen werden Gesamtcholesterin, Triglyceride und HDL-Cholesterin und berechnet wird LDL-Cholesterin und VLDL).

  • Screening-Tests sollten im Alter von 9 bis 11 Jahren und wieder im Alter von 17 bis 21 Jahren durchgeführt werden (Alter 2 bis 8 Jahre, wenn es eine starke Familiengeschichte mit schwerer Hyperlipidämie oder vorzeitiger koronarer Herzkrankheit oder anderen Risikofaktoren gibt); Erwachsene werden alle 5 Jahre ab 20 Jahren untersucht.

  • Die Behandlung mit Statin ist indiziert, um das Risiko einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung für alle Patienten in 4 Hauptrisikogruppen, wie vom ACC/AHA definiert, und für diejenigen, die keine bestimmten anderen Kombinationen von Risikofaktoren und erhöhten Lipidwerten haben, zu reduzieren.

  • Optimieren Sie die Einhaltung, Veränderungen im Lebensstil und Statin Nutzung vor Zugabe eines Medikaments, das kein Statin ist (z. B. gallensäurebindendes Ezetimib und/oder PCSK9-Inhibitor)

  • Eine andere Behandlung hängt von der spezifischen Lipid-Anomalie ab, sollte aber immer Lebensstilveränderungen, die Behandlung der Hypertonie und des Diabetes, eine Raucherentwöhnung sowie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für MI oder Sterben aufgrund von KHK tägliches niedrig dosiertes Aspirin umfassen.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.

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