Dyslipidämie

Hauptursachen sind einzelne oder mehrere Genmutationen, die entweder zu einer Überproduktion oder einer fehlerhaften Freigabe von Triglyceriden und LDL-Cholesterin, oder zu einer Unterproduktion oder einer übermäßigen Freigabe von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle Genetische [primäre] Dyslipidämien) führen.

Sekundäre Ursachen sind für sämtliche Dyslipoproteinämien im Erwachsenenalter verantwortlich.

Die wichtigste sekundäre Ursache von Dyslipidämie in ressourcenstarken Ländern ist

• Der bewegungsarme Lebensstil mit einer übermäßigen Aufnahme von Gesamtkalorien, gesättigten Fettsäuren, Cholesterin und sog. Transfetten.

Transfette sind mehrfach ungesättigte oder einfach ungesättigte Fettsäuren, denen Wasserstoffatome angefügt wurden; sie werden in industriell weiterverarbeiteter Nahrung verwendet und sind genauso atherogen wie gesättigte Fettsäuren.

Andere häufige sekundären Ursachen von Dyslipidämie sind

• Diabetes mellitus

• Chronische Nierenerkrankungen

• Primäre biliäre Zirrhose und anderen cholestatische Lebererkrankungen

• Hypothyreose

• Alkoholüberlastung

• Arzneimittel wie Thiazide, Beta-Blocker, Retinoide, hochaktive antiretrovirale Mittel, Cyclosporin, Tacrolimus, Gestagene und Glukokortikoide; orale Östrogene verursachen einen gemischten Effekt (senken das LDL-Cholesterin und erhöhen das HDL-Cholesterin, erhöhen aber auch die Triglyceride)

Zu den sekundären Ursachen niedrigen HDL-Cholesterins gehören Tabakkonsum, anabole Steroide, HIV-Infektion und das nephrotische Syndrom.

Diabetes ist eine besonders schwerwiegende sekundäre Ursache, da die Patienten oft eine atherogene Kombination aus hohen TGs und hohen Werten für die Fraktion von kleinem, dichtem LDL sowie niedrigem HDL (diabetische Dyslipidämie, hypertriglyceridämisches Hyperapo B) aufweisen. Patienten mit einem Typ-2-Diabetes haben hierfür ein besonderes Risiko. Die Kombination kann eine Folge des Übergewichts und/oder der schlechten Blutzuckereinstellung sein, was die Menge der zirkulierenden freien Fettsäuren (FFAs) erhöht und wiederum eine erhöhte hepatische VLDL-Produktion verursacht. TG-reiches VLDL transferiert die TGs und das Cholesterin dann zu LDL und HDL, was die Bildung von TG-reichem, kleinem, dichtem LDL und den Abbau von TG-reichen HDL fördert. Die diabetische Dyslipidämie wird sehr häufig durch die erhöhte Kalorienaufnahme und die körperliche Inaktivität, die den Lebensstil von Typ-2-Diabetikern kennzeichnet, deutlich verschlechtert. Frauen mit Diabetes können aufgrund dieser Form der Dyslipidämie ein besonderes Risiko für Herzerkrankungen haben.

Gesamtcholesterin (TC), Triglyceride (TGs) und HDL-Cholesterin werden direkt gemessen. TC- und TG-Werte spiegeln den Gehalt an Cholesterin und TGs in allen zirkulierenden Lipoproteinen, inkl. der Chylomikronen, VLDL, Intermediate-density-Lipoproteinen (IDL), LDL und HDL wider. Auch bei gesunden Menschen können die TC-Werte um 10% und TGs bis zu 25% innerhalb von 24 h variieren.

Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin können auch im nicht nüchternen Zustand gemessen werden, aber bei den meisten Patienten sollten alle Lipide im nüchternen Zustand gemessen werden (normalerweise für 12 Stunden), um maximale Genauigkeit und Konsistenz zu gewährleisten.

Bei einer akuten Erkrankung des Patienten sollte der Test verschoben werden, da die Triglycerid- und Lipoprotein(a)-Spiegel bei Entzündungen ansteigen und die Cholesterinwerte sinken. Auch nach einem akuten Myokardinfarkt können Lipidprofile etwa 30 Tage lang schwanken; jedoch sind Ergebnisse, die innerhalb von 24 h nach einem Myokardinfarkt gewonnen wurden, in der Regel zuverlässig genug, um eine lipidsenkende Therapie einzuleiten.

LDL-Cholesterin-Werte werden in den allermeisten Fällen berechnet, und zwar aus der Menge Cholesterin, die nicht in HDL-Cholesterin und VLDL-Cholesterin enthalten ist. VLDL kann durch die Formel TG ÷ 5 näherungsweise berechnet werden, da die Cholesterinkonzentration in VLDL-Teilchen normalerweise ein Fünftel des dort vorhandenen Gesamtlipidbestandes entspricht. Mit der Friedewald-Formel wird der LDL-C-Wert wie folgt geschätzt:

Der berechnete LDL-Cholesterin-Wert beinhaltet die Menge des gesamten, nicht in HDL-Cholesterin und Chylomikronen enthaltenen Cholesterins, inkl. dessen in IDL-Cholesterin und Lipoprotein (a) (Lp(a).

Bei Patienten mit erhöhten TG-Werten werden die Fehler bei der Schätzung von VLDL-C durch die Verwendung des konstanten Faktors 5 vergrößert. Die Martin-Hopkins-Gleichung kann verwendet werden, um eine zuverlässigere Schätzung des LDL-C zu erhalten. Der konstante Faktor von 5 wird durch einen neuen Faktor ersetzt, der auf den Nicht-HDL-C- und TG-Werten eines Patienten basiert (1). Der neue Faktor ist ein einstellbarer Faktor, der auf den Nicht-HDL-C- und TG-Werten des Patienten basiert und aus einer Tabelle abgeleitet wird. Sowohl die Friedewald- als auch die Martin-Hopkins-Gleichung wurden für nüchterne Patienten mit Serum-TG-Werten < 400 mg/dl (< 4,5 mmol/l) entwickelt und validiert.

Die Martin-Hopkins-Gleichung ist wie folgt:

LDL-C kann auch direkt mittels Ultrazentrifugation des Plasmas gemessen werden, was die Chylomikronen- und die VLDL-Fraktionen von HDL-C und LDL-C trennt. Die Verwendung eines Imm-unoassays ist ebenfalls möglich. Die direkte Messung kann bei einigen Patienten mit erhöhten Triglyceriden sinnvoll sein, ist aber in der Regel nicht erforderlich.

Bei einigen Patienten sollten zusätzliche Lipidtests durchgeführt werden.

Die Lp(a)-Werte und die Werte des C-reaktiven Proteins sollten bei Patienten mit vorzeitiger atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (auch wenn sie niedrigere Risikolipidwerte haben; siehe Tabelle Cholesterinwerte und kardiovaskuläres Risiko) oder hohen LDL-C-Werten, die auf eine medikamentöse Therapie nicht ansprechen, gemessen werden. Lp(a)-Spiegel sollten auch bei Patienten mit grenzwertig erhöhtem LDL-Cholesterin-Werten direkt gemessen werden, um festzulegen, ob eine medikamentöse Therapie angezeigt ist.

Messungen der LDL-Cholesterin-Partikelzahl oder von Apoprotein B-100 (apo B) können bei Patienten mit erhöhtem Triglyceriden und metabolischem Syndrom nützlich sein. Apo B liefert eine ähnliche Information wie die LDL-Partikelzahl, weil es ein apo B-Molekül pro LDL-Partikel gibt. Die apo B-Messung umfasst alle atherogenen Partikel, einschließlich Überreste und Lp(a).

Der Apo B-Wert spiegelt alle Nicht-HDL-Cholesterin-Werte wider (bei VLDL, IDL und LDL) und ist für das Risiko einer koronaren Herzkrankheit prädiktiver als LDL-Cholesterin. Das Nicht-HDL-Cholesterin (TC - HDL-Cholesterin) ist auch prädiktiver für das Risiko einer koronaren Herzkrankheit als das LDL-Cholesterin, insbesondere bei Patienten mit Hypertriglyceridämie.

Tests auf sekundäre Ursachen der Dyslipidämie sollten bei den meisten Patienten mit neu diagnostizierter Dyslipidämie durchgeführt und wiederholt werden, wenn sich eine Komponente des Lipidprofils unerklärlicherweise verschlechtert hat. Solche Tests umfassen Messungen von

• Kreatinin

• Nüchternglukose und/oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1C)

• Leberenzyme

• Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)

• Urinprotein

1. 1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al: Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 310(19):2061-2068, 2013. doi:10.1001/jama.2013.280532

Die meisten Ärzte empfehlen ein Screening gemäß den Richtlinien des National Heart Lung and Blood Institute von 2012 (1) wie folgt

• Kinder mit Risikofaktoren (z. B. Diabetes, Bluthochdruck, familiäre Anamnese bei schwerer Hyperlipidämie oder vorzeitiger CAD): Nüchternes Lipidprofils einmal im Alter von 2 bis 8 Jahren

• Kinder ohne Risikofaktoren: Nicht nüchternes oder nüchternes Lipidprofil einmal vor der Pubertät (in der Regel 9 bis 11 Jahre) und noch einmal im Alter von 17 bis 21 Jahren

Erwachsene sollten im Alter von 20 Jahren (2, 3) und danach alle 5 Jahre untersucht werden.

Ein Alter, in dem das Screening eingestellt werden sollte, wurde nicht festgelegt, aber Beweise unterstützen das Screening von Patienten bis in ihre 80er Jahre, insbesondere wenn sie an einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung leiden (4).

Patienten mit einer umfangreichen Familienanamnese von Herzkrankheiten – Herzinfarkt, Schlaganfall oder koronare Herzkrankheit vor dem 55. (Männer) bzw. 65. (Frauen) Lebensjahr – ohne bekannte Risikofaktoren wie hohe LDL-Werte, Rauchen, Diabetes oder Fettleibigkeit oder eine bekannte Familienanamnese mit hohen Lp(a)-Werten sollten ebenfalls durch Messung der Lp(a)-Werte untersucht werden.

1. 1. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents. 2011.

2. 2. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al: 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 63:2935–2959, 2014. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 139: e1082–e1143, 2019. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625

4. 4. Kleipool EE, Dorresteijn JA, Smulders YM, et al: Treatment of hypercholesterolaemia in older adults calls for a patient-centred approach. Heart 106(4):261-266, 2020. doi:10.1136/heartjnl-2019-315600

Die Hauptziel einer Dyslipidämie-Behandlung ist die Prävention von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen (ASCVD), einschließlich akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall, ttransienter ischämischer Attacke oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit, vermutlich verursacht durch Arteriosklerose. Die Therapie ist bei allen Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) (Sekundärprävention) und auch bei einigen ohne Herzkrankheit (Primärprävention) indiziert.

Die Behandlung von Kindern ist umstritten, da es keine Beweise dafür gibt, dass eine Senkung der Lipidwerte in der Kindheit Herzerkrankungen im Erwachsenenalter wirksam vorbeugt. Außerdem sind die Sicherheit und Wirksamkeit einer langfristigen lipidsenkenden Therapie bei Kindern nicht bekannt. Dennoch empfiehlt die American Academy of Pediatrics (AAP) die Behandlung für bestimmte Kinder mit erhöhten LDL-Cholesterin-Werten. Kinder mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie sollten ab dem Alter von 8 bis 10 Jahren behandelt werden. Kinder mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie benötigen Ernährung, Medikamente und oft LDL-Apherese, um einen vorzeitigen Tod zu verhindern; die Behandlung wird mit der Diagnose begonnen.

Die Therapiemöglichkeiten hängen von der spezifischen Fettstoffwechselstörung ab. Allerdings treten bestimmte Fettstoffwechselstörungen oftmals gemeinsam auf. Die Behandlung sollte immer auch die Therapie einer Hypertonie, eines Diabetes und eine Nikotinentwöhnung beinhalten. Bei einigen Patienten braucht es zur Therapie einer einzigen Störung verschiedene Behandlungsansätze, bei anderen wirkt eine einzige Therapie gegen verschiedene Störungen. Die Behandlung sollte immer die Behandlung von Hypertonie und Diabetes und die Nikotinentwöhnung umfassen. Bei Patienten im Alter von 40 bis 79 Jahren mit geringem Blutungsrisiko und einem 10-Jahres-Risiko für Myokardinfarkt oder Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit von ≥ 20% sollte die Behandlung auch täglich niedrig dosiertes Aspirin umfassen. Die Therapieoptionen für Frauen und Männer sind gleich.

Die Prävention von ASCVD erfordert bei allen Personen einen herzgesunden Lebensstil, insbesondere in Bezug auf Ernährung und Bewegung. Andere Optionen, um das LDL-Cholesterin in allen Altersgruppen zu senken, sind Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel und verfahrenstechnische Maßnahmen. Viele dieser Optionen können auch für die Behandlung anderer Fettstoffwechselstörungen eingesetzt werden.

Eine Ernährungsumstellung trägt dazu bei, das ideale Körpergewicht zu halten und bietet weitere Vorteile. Zu diesen Veränderungen gehören

• Verringerung der Aufnahme von gesättigten Fetten und Cholesterin

• Erhöhung des Anteils an Ballaststoffen und komplexen Kohlenhydraten

Die Überweisung an einen Ernährungsberater ist oft hilfreich.

Körperliche Betätigung senkt bei einigen Patienten die LDL-Cholesterin-Werte und hilft außerdem, das ideale Körpergewicht zu halten.

Veränderungen in der Ernährung und Körperliche Betätigung sollten, wann immer möglich, stattfinden, aber die American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)-Richtlinien empfehlen auch die medikamentöse Behandlung für bestimmte Gruppen von Patienten nachdem die Risiken und Vorteile einer Statintherapie erörtert wurden (1).

Für die medikamentöse Therapie bei Erwachsenen, empfehlen die AHA/ACC-Leitlinien die Behandlung mit einem Statin für 4 Gruppen von Patienten, die eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:

• Klinische ASCVD

• LDL-C ≥ 190 mg/dl (≥ 4,9 mmol/l)

• Alter 40 bis 75, mit Diabetes und LDL-Cholesterin 70 bis 189 mg/dl (1,8 bis 4,9 mmol/l)

• Alter 40 bis 75 Jahre, mit LDL-Cholesterin 70 bis 189 mg/dl (1,8 bis 4,9 mmol/l) und einem geschätzten 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen ≥ 7,5%

Das Risiko einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung wird unter Verwendung der gepoolten Kohorten-Risikobewertungsgleichungen geschätzt. Dieser Risikorechner basiert auf Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Gesamt- und HDL-Cholesterin, systolischem und diastolischem Blutdruck, Diabetes und Raucherstatus sowie der Einnahme von Antihypertensiva oder Statinen.

Das erhöhte Lebenszeitrisiko (identifiziert mit dem AHA/ACC-Risiko-Rechner) ist relevant, weil das 10-Jahres-Risiko bei jüngeren Patienten niedrig sein kann, bei denen längerfristige Risiken berücksichtigt werden sollten.

Bei der Entscheidung, ob ein Statin verabreicht werden soll, können die Ärzte auch andere Faktoren berücksichtigen, darunter:

• LDL-C ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l)

• Familienanamnese einer vorzeitigen atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (d. h. Alter des Auftretens < 55 Jahre bei einem männlichen Verwandten ersten Grades oder < 65 Jahre bei einem weiblichen Verwandten ersten Grades)

• Hochsensitives C-reaktives Protein ≥ 2 mg/l (≥ 19 nmol/l)

• Koronararterien-Kalk-Score ≥ 300 Agatston-Einheiten (oder ≥ 75. Perzentil für die demographische Situation des Patienten)

• Knöchel-Arm-Index < 0,9

• Erhöhtes Lebenszeitrisiko

Statine sind die Behandlung der Wahl für die LDL-Cholesterin-Reduktion, da sie nachweislich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität senken (2). Andere Klassen von lipidsenkenden Medikamenten sind nicht die erste Wahl bei der Behandlung von erhöhtem LDL-Cholesterin, da sie keine gleichwertige Wirksamkeit bei der Senkung von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt haben.

Statine inhibieren die Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase, ein Schlüsselenzym bei der Cholesterinsynthese, was zu einer Hochregulation von LDL-Rezeptoren und einem verminderten LDL-Abbau führt. Sie senken das LDL-Cholesterin um bis zu 60% und bewirken außerdem einen leichten Anstieg des HDL-Cholesterins und einen moderaten Rückgang der Triglyceride. Statine scheinen auch intraarterielle und/oder systemische Entzündungen durch die Stimulierung der Produktion von endothelialem Stickstoffmonoxid zu verringern und zeigen darüber hinaus auch weitere positive Auswirkungen.

Die Statintherapie wird als hohe, mittlere oder niedrige Intensität eingestuft und wird basierend auf Behandlungsgruppe und Altersangabe verabreicht (siehe Tabelle Statine für die Prävention atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen). Die Wahl des Statins hängt von den Begleiterkrankungen des Patienten, anderen Medikamenten, Risikofaktoren für unerwünschte Ereignisse, Statinunverträglichkeit, Kosten und Patientenpräferenz ab.

Nebenwirkungen bei Statinen sind selten. Es können aber unter anderem eine Erhöhung der Leberwerte, Myositis oder Rhabdomyolyse auftreten. Erhöhungen des Leberenzyms sind selten und eine schwere Toxizität der Leber ist extrem selten. Symptome oder schwere unerwünschte Wirkungen, die die Muskeln betreffen, treten bei bis zu 10% der Patienten auf, die Statine einnehmen, und können dosisabhängig sein. Muskelsymptome können ohne Erhöhung der Muskelenzyme (z. B. Kreatinkinase) auftreten. Unerwünschte Wirkungen sind häufiger bei älteren Patienten, multimorbiden Patienten und Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen. Bei manchen Patienten vermindert der Wechsel auf ein anderes Statin oder eine Dosisreduktion (nach vorübergehender Einstellung des Medikaments) die Nebenwirkungen. Eine Muskeltoxizität scheint besonders dann aufzutreten, wenn Statine mit Inhibitoren des Cytochroms P3A4 (z. B. Makrolidantibiotika, Azolantimykotika, Ciclosporine) und Fibraten, v. a. Gemfibrozil, eingesetzt werden. Statine sind während der Schwangerschaft und Laktationsperiode kontraindiziert.

Bei Patienten mit ASCVD nimmt die Risikominderung mit sinkendem LDL-C-Spiegel zu. Die Erstbehandlung besteht daher aus einem Statin in maximal verträglicher Dosis mit dem Ziel, den LDL-Cholesterin-Wert um > 50% zu senken (hochintensive Therapie). Bei Patienten mit sehr hohem ASCVD-Risiko (z. B. Patienten mit einem kürzlichen Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris oder mit Hochrisiko-Komorbiditäten wie Diabetes) sollte bei einem LDL-Cholesterin-Spiegel > 70 mg/dl (> 1,2 mmol/l) trotz maximaler Statintherapie zusätzlich Ezetimib oder ein PCSK9-Inhibitor (z. B. Evolocumab, Alirocumab) eingesetzt werden. Diese Therapien haben in großen klinischen Studien bewiesen, dass sie in Verbindung mit einer Statintherapie schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren (3, 4).

Auch nichtstatinhaltige Medikamente können zur Senkung des LDL-C beitragen (siehe Tabelle Nichtstatinhaltige lipidsenkende Medikamente). Der ACC-Expertenkonsens-Entscheidungspfad zur Rolle von Nicht-Statin-Therapien) aus dem Jahr 2022 bietet Ärzten Leitlinien zur Rolle der Nicht-Statin-Therapie in der Primär- und Sekundärprävention von ASCVD (5). Statine sind in der Regel die Medikamente der ersten Wahl, aber bei Patienten mit Statinintoleranz oder bei Patienten, die trotz Statineinnahme die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen können, werden Medikamente ohne Statine eingesetzt.

Der Adenosin Triphosphat-Citratlyase-Hemmer, Bempedoesäure beeinträchtigt die Cholesterinsynthese in der Leber und erhöht die LDL-Rezeptoren. Er senkt den LDL-Cholesterinspiegel um 15 bis 17% (6, 7). Bempedoesäure ist besonders nützlich bei Patienten mit Statin-assoziierten Muskel-Nebenwirkungen, da sie keine Muskelschmerzen oder -schwäche verursacht. Es kann als Monotherapie oder als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien eingesetzt werden. Zu den Risiken gehören Hyperurikämie und Sehnenruptur.

Gallensäureadsorbenzien (Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam) hemmen die intestinale Gallensäurewiederaufnahme, was eine Aufregulation hepatischer LDL-Rezeptoren zur Folge hat mit dem Ziel, zirkulierendes Cholesterin zur Gallensäuresynthese bereitzustellen. Sie senken nachweislich die kardiovaskuläre Sterblichkeit. Gallensäureadsorbenzien werden in der Regel zusammen mit Statinen oder mit Nikotinsäure eingesetzt, um die LDL-Cholesterin-Senkung zu verstärken. Sie sind die Medikamente der Wahl für Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Statine sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, da sie aufgrund der Unterbrechung der Cholesterinsynthese, die für die Entwicklung des Fetus unerlässlich ist, möglicherweise teratogen wirken. Gallensäureadsorbenzien sind sicher, aber ihr Einsatz wird durch unerwünschte Nebenwirkungen wie Meteorismus, Übelkeit, Bauchkrämpfe und Obstipation eingeschränkt. Auch erhöhen sie unter Umständen die TGs, sodass sie für Patienten mit Hypertriglyzeridämie kontraindiziert sind. Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam (aber in geringerem Maße) stören die Absorption anderer Medikamente - insbesondere Thiazide, Beta-Blocker, Warfarin, Digoxin und Thyroxin - eine Wirkung, die durch Verabreichung mindestens 4 Stunden vor oder 1 Stunde nach anderen Medikamenten vermindert werden kann. Komplexbildner der Gallensäure sollten zu den Mahlzeiten verabreicht werden, um ihre Wirksamkeit zu erhöhen.

Der Cholesterinabsorptionshemmer wie Ezetimib hemmt die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen im Darm. Ezetimib reduziert das LDL-Cholesterol normalerweise um 15–20%, erhöht das HDL-Cholesterol ebenfalls geringfügig und verringert die Triglyceride leicht. Ezetimibe kann als Monotherapie bei Patienten verwendet werden, die gegen Statine intolerant sind, oder als Zusatz zu Statinen für Patienten, die maximale Statindosen mit anhaltender LDL-Cholesterinerhöhung einnehmen. Nebenwirkungen sind selten, mit Ausnahme von Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhö (häufig).

PCSK9 monoklonale Antikörper (Alirocumab, Evolocumab) sind als subkutane Injektionen erhältlich, die ein- oder zweimal pro Monat verabreicht werden. Diese Medikamente halten PCSK9 vom Andocken an LDL-Rezeptoren ab, was zu einer verbesserten Funktion dieser Rezeptoren führt. LDL-Cholesterin wird um 40 bis 70% gesenkt. Kardiovaskuläre Outcomes-Studien mit Evolocumab und Alirocumab zeigte eine Abnahme der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit vorheriger atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (3).

SiRNA, die auf PCSK9 abzielt wird alle 6 Monate als subkutane Injektion verabreicht. Inclisiran hemmt die PCSK9-Produktion in der Leber, wodurch die Aktivität der LDL-Rezeptoren verlängert und der LDL-C-Spiegel gesenkt wird. Obwohl der LDL-C-Wert gesenkt wird, laufen derzeit Studien zu den kardiovaskulären Auswirkungen von Inclisiran. Inclisiran kann als Ergänzung zu einer Diät und einer maximal verträglichen Statintherapie bei Patienten mit ASCVD oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie eingesetzt werden.

Nahrungsergänzungsmittel mit LDL-Cholesterin-senkendem Effekt sind Faserpräparate und kommerziell verfügbare Margarine sowie andere Produkte mit hohem Pflanzensterolanteil (Sitosterol, Campesterol) oder Stanolen. Ballaststoffpräparate senken den Cholesterinspiegel auf mehrere Arten, einschließlich verminderter Absorption und erhöhter Ausscheidung. Ballaststoffpräparate auf Haferbasis können den Gesamtcholesterinspiegel um bis zu 18% senken. Pflanzliche Sterole und Stanole vermindern die Cholesterinabsorption, indem sie das Cholesterin aus den intestinalen Mizellen verdrängen und können das LDL-Cholesterin um bis zu 10% senken, ohne das HDL-Cholesterin oder die Triglyceride zu beeinflussen.

Cholesterylester-Transferprotein-Inhibitoren sind eine Klasse von Medikamenten, die derzeit untersucht werden und die gleichzeitig den HDL-C erhöhen und den LDL-C senken können. Das Cholesterylester-Transferprotein (CETP) ist ein Plasmaglykoprotein, das in der Leber und im Fettgewebe gebildet wird und im Blut vor allem an HDL gebunden zirkuliert und den Transfer von Cholesterinestern von HDL auf ApoB-haltige Partikel vermittelt.

Zu den Risikofaktoren in der Kindheit gehören neben der Familienanamnese und Diabetes auch Zigarettenrauchen, Bluthochdruck, niedriger HDL-Wert (< 35 mg/dl [< 0,9 mmol/l]), Adipositas und mangelnde körperliche Bewegung.

Die American Heart Association empfiehlt eine diätetische Behandlung für Kinder mit LDL-Cholesterin > 110 mg/dl (> 2,8 mmol/l) (8).

Eine medikamentöse Therapie wird empfohlen für Kinder > 8 Jahre und mit einem der folgenden Kriterien:

• Schlechtes Ansprechen auf diätetische Therapie, LDL-Cholesterin ≥ 190 mg/dl (≥ 4,9 mmol/l) und keine Familienanamnese von vorzeitiger kardiovaskulärer Erkrankung

• LDL-Cholesterin-Werte ≥ 160 mg/dl (≥ 4,13 mmol/l) und eine positive Familienanamnese für sehr früh auftretende koronare Herzkrankheit oder ≥ 2 Risikofaktoren für sehr früh auftretende KHK

Medikamente, die bei Kindern verwendet werden, beinhalten viele der Statine. Kinder mit familiärer Hypercholesterinämie benötigen eventuell ein zweites Medikament, um eine LDL-Cholesterinreduktion von mindestens 50% zu erzielen.

Obwohl es unklar ist, ob erhöhte TGs alleine zu einer kardiovaskulären Krankheit führen, werden sie mit einer Vielzahl metabolischer Störungen, die zu einer koronare Herzkrankheit führen (z. B. Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom) in Zusammenhang gebracht. Es herrscht zunehmend Einigkeit darüber, dass eine Absenkung der TGs von Vorteil sein kann. Es gibt keine Zielwerte, aber Spiegel < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l) werden im Allgemeinen angestrebt. Zur Behandlung von Kindern mit erhöhten TGs gibt es keine speziellen Richtlinien.

Die Therapie besteht in erster Linie aus der Änderung der Lebensgewohnheiten inkl. körperlicher Bewegung, Gewichtsabnahme und der Vermeidung von raffiniertem Zucker in der Nahrung und Alkohol. Der Verzehr von 2–4 Seefischmahlzeiten mit hohem Anteil an Omega-3-Fettsäuren pro Woche kann sich positiv auswirken, aber der Gehalt an Omega-3-Fettsäuren ist oftmals niedriger als benötigt, sodass zusätzliche Dosen sinnvoll sind. Bei diabetischen Patienten sollten die Glukosespiegel sehr streng überwacht werden. Falls diese Maßnahmen keine Wirkung zeigen, sollte eine Therapie mit lipidsenkenden Medikamenten in Erwägung gezogen werden. Patienten mit sehr hohen TG-Spiegeln (> 1000 mg/dl [> 11 mmol/l]) sollten bereits bei Diagnosestellung eine Medikamententherapie erhalten, um das Risiko einer akuten Pankreatitis zu reduzieren.

Fibrate reduzieren die TGs um ungefähr 50%. Scheinbar stimulieren sie die endotheliale Lipoproteinlipase, was zu einer erhöhten Fettsäureoxidation in Leber und Muskel und zu einer erniedrigten hepatischen VLDL-Synthese führt. Sie erhöhen auch das HDL-C um bis zu 20%. Fibrate können Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt, wie z. B. Dyspepsie, abdominelle Schmerzen und erhöhte Leberenzyme, verursachen. Sehr selten verursachen sie auch eine Cholelithiasis. Fibrate potenzieren die Muskeltoxizität von Statinen und verstärken die Effekte von Warfarin.

Statine können bei Patienten mit erhöhten Triglycerid-Werten (< 500 mg/dl [< 5,65 mmol/l]) eingesetzt werden, wenn die Hypercholesterinämie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen steht; Statine können LDL-Cholesterol- und Triglycerid-Werte durch eine Verminderung des VLDL reduzieren. Falls nur TGs erhöht sind, sind Fibrate die Medikamente der Wahl.

Omega-3-Fettsäuren in hohen Dosierungen (1–6 g/Tag Eicosapentaensäure [EPA] und Docosahexaensäure [DHA]) können zu einer Reduzierung der TG-Spiegel führen. Die Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA sind die aktiven Inhaltsstoffe im Seefischöl oder in Omega-3-Kapseln. Nebenwirkungen sind Aufstoßen und Diarrhö. Diese Effekte können abgeschwächt werden, wenn die Fischölkapseln mit den Mahlzeiten und aufgeteilt auf 2 oder 3 Dosen verabreicht werden. Omega-3-Fettsäuren können sehr gut zusätzlich zu anderen Therapien gegeben werden. Die Verschreibung von Omega-3-Fettsäure-Präparaten ist bei Triglyceridwerten > 500 mg/dl angezeigt (> 5,65 mmol/l).

Der Apo CIII-Inhibitor (ein Antisense-Inhibitor von Apo CIII), Volanesorsen, ist in einigen Ländern erhältlich. Er senkt den Triglyceridspiegel bei Patienten mit stark erhöhten Triglyceridspiegeln, einschließlich Menschen mit Lipoproteinlipase-Mangel. Esrwird als wöchentliche Injektion verabreicht.

Obwohl höhere HDL-Cholesterin-Werte ein geringeres kardiovaskuläres Risiko voraussagen, ist nicht klar, ob Behandlungen zur Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels das Sterberisiko senken. In den Richtlinien des Third Report of the NCEP Expert Panel wird ein niedriger HDL-Cholesterin-Wert als < 40 mg/dl [< 1,04 mmol/l] definiert; die Leitlinien legen keine HDL-Cholesterin-Zielwerte fest und empfehlen Maßnahmen zur Erhöhung des HDL-Cholesterin-Werts erst, nachdem die LDL-Cholesterin-Zielwerte erreicht wurden (9). Behandlungen zur Senkung des LDL-Cholesterins und der Triglyceride erhöhen häufig das HDL-Cholesterin, und die drei Ziele können manchmal gleichzeitig erreicht werden.

Für die Behandlung von Kindern mit erniedrigtem HDL-Cholesterin-Wert gibt es keine Richtlinien.

Die Behandlung umfasst Lebensstilveränderungen wie eine Erhöhung der körperlichen Leistungsfähigkeit und Gewichtsabnahme. Alkohol erhöht HDL-Cholesterin, wird aber aufgrund der vielen anderen Nebenwirkungen nicht routinemäßig empfohlen. Medikamente können zur Steigerung der Spiegel hilfreich sein, wenn eine Veränderung des Lebensstils allein nicht ausreicht; es ist jedoch unklar, ob die Erhöhung der HDL-Spiegel die Mortalität reduziert.

Nikotinsäure (Niacin) ist das wirksamste Medikament zur Erhöhung des HDL-Cholesterin. Auch kann sie Cholesterin aus Makrophagen mobilisieren. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt, aber es scheint sowohl die HDL-Produktion zu erhöhen als auch den Abbau zu hemmen. Niacin senkt auch die Triglyceride und reduziert in einer Dosierung von 1500 bis 2000 mg pro Tag das LDL-Cholesterin. Niacin verursacht Flushing, Pruritus und Übelkeit. Eine Prämedikation mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure kann diesen Nebenwirkungen vorbeugen. Präparate mit erweiterter Freisetzung des Wirkstoffs führen seltener zu Hautrötungen. Allerdings sind die meisten rezeptfreie-Präparate mit langsamer Freisetzung des Wirkstoffs nicht zu empfehlen; eine Ausnahme ist Polygel mit kontrollierter Freisetzung von Niacin. Niacin kann zu einer Erhöhung der Leberwerte und gelegentlich sogar zu einem Leberversagen führen. Insulinresistenz, Hyperurikämie und Gicht werden, ebenso wie eine Erhöhung der Homocysteinspiegel, als Nebenwirkungen beobachtet. Die Kombination hoher Dosen von Niacin mit Statinen kann das Risiko einer Myopathie erhöhen. Bei Patienten mit durchschnittlichen LDL-Cholesterin- und unterdurchschnittlichen HDL-Cholesterin-Werten kann eine Kombinationstherapie aus Niacin und Statinen bei der Prävention kardiovaskulärer Krankheiten wirksam sein. Bei Patienten, die mit Statinen zur Senkung des LDL-Cholesterins auf < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) behandelt werden, scheint Niacin keinen zusätzlichen Nutzen zu haben und kann zu erhöhten Nebenwirkungen führen, einschließlich ischämischer Schlaganfälle.

Fibrate erhöhen HDL-C. Fibrate können das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Triglyceriden > 200 mg/dl (> 2,26 mmol/l) und HDL-Cholesterin < 40 mg/dl (< 1,04 mmol/l) verringern.

Die übliche Behandlungsstrategie bei Patienten mit erhöhtem Lp(a) ist, das LDL-Cholesterin konsequent zu senken. Die LDL-Apherese wurde angewandt, um Lp(a) bei Patienten mit hohen Lp(a)-Spiegeln und progressiven Gefäßerkrankungen zu senken.

Der obere Grenzwert eines normalen Lp(a) liegt ungefähr bei 30 mg/dl (75 nmol/l), aber die Werte bei Afroamerikanern sind im Allgemeinen höher. Es gibt nur wenige Daten, nach denen man sich bei der Therapie erhöhter Lp(a)-Werte richten oder mithilfe deren man die Effektivität einer Behandlung abschätzen kann. Niacin ist das einzige Medikament, das Lp(a) direkt senkt; es kann in höherer Dosierung Lp(a) bis zu > 20% reduzieren. In der klinischen Entwicklung befinden sich mehrere RNA-basierte Therapien, die den Lp(a)-Spiegel senken.

Die Behandlung der diabetischen Dyslipidämie sollte immer Lebensstiländerungen und Statine zur Senkung des LDL-Cholesterins umfassen. Um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren, können Fibrate verwendet werden, um TGs zu verringern, wenn die Spiegel > 500 mg/dl (> 5,65 mmol/l) sind. Metformin senkt die TGs, was ein Grund dafür sein könnte, sich für dieses orale Antidiabetikum zu entscheiden, wenn diabetische Patienten eine behandlungsbedürftige Dyslipidämie haben. Einige Thiazolidindione (TZD) erhöhen sowohl das HDL-Cholesterin als auch das LDL-Cholesterin. Einige TZDs senken auch die TGs. Diese antihyperglykämischen Medikamente sollten nicht über lipidsenkende Medikamente zur Behandlung von Lipidanomalien bei Patienten mit Diabetes gestellt werden, können aber nützliche Ergänzungen sein. Patienten mit sehr hohen TG-Spiegeln und nicht ganz optimal eingestelltem Diabetes mellitus sprechen möglicherweise besser auf Insulin an als auf orale Antidiabetika.

Die Therapie einer Dyslipidämie bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion, chronischer Nierenkrankheit, Leberkrankheit oder einer Kombination dieser Krankheiten basiert primär auf der Behandlung der Grunderkrankung und erst sekundär auf der Korrektur der Fettstoffwechselstörung selbst. Pathologische Lipidwerte von Patienten mit niedrig normaler Schilddrüsenfunktion (hochnormale TSH-Spiegel) bessern sich unter Hormontherapie. Eine Reduzierung oder ein Absetzen von Medikamenten, die eine Fettstoffwechselstörung verursachen, sollte überdacht werden.

Die Lipidspiegel sollten nach dem Beginn einer Therapie regelmäßig überwacht werden. Es gibt keine Daten, die spezielle Kontrollintervalle favorisieren, aber es ist das übliche Vorgehen, die Lipidspiegel alle 2–3 Monate nach dem Beginn oder einer Änderung der Lipidtherapie und 1- oder 2-mal im Jahr, nachdem sich die Lipidwerte stabilisiert haben, zu bestimmen.

Leber- und schwere Muskeltoxizität bei Statineinnahme tritt bei 0,5–2% aller Anwender auf. Eine routinemäßige Überwachung der Leberenzymwerte ist nicht notwendig und die routinemäßige Messung von Kreatinkinase ist für die Vorhersage des Einsetzens der Rhabdomyolyse nicht nützlich. Die Muskelenzyme müssen nicht regelmäßig bestimmt werden, es sei denn, die Patienten entwickeln Myalgien oder andere muskuläre Symptome. Wenn statininduzierte Muskelschäden vermutet werden, sollte das Statin abgesetzt und die Creatinkinase bestimmt werden. Wenn die Muskelsymptome abklingen, kann ein Versuch mit einer niedrigeren Dosierung oder einem anderen Statin unternommen werden. Wenn die Symptome innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Stoppen des Statins nicht abklingen, sollte nach einer weiteren Ursache für die Muskelsymptome gesucht werden (z. B. Polymyalgie).

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