Lipide sind Fette, die entweder aus der Nahrung aufgenommen oder von der Leber synthetisiert werden. Triglyceride und Cholesterin tragen am meisten zur Entstehung von Krankheiten bei, letztendlich sind aber alle Lipide physiologisch bedeutsam.
Cholesterin ist ein allgegenwärtiger Bestandteil von Zellmembranen, Steroiden, Gallensäuren und Signalmolekülen.
Triglyceride speichern hauptsächlich Energie in Adipozyten und Muskelzellen.
Lipoproteine sind hydrophile, kugelförmige Strukturen, die Oberflächenproteine (Apoproteine oder Apolipoproteine) besitzen, die Kofaktoren und Liganden für lipidverarbeitende Enzyme sind (siehe Tabelle Hauptapoproteine und Enzyme, die für den Lipidstoffwechsel wichtig sind).
Alle Lipide sind hydrophob und meistens im Blut unlöslich, sodass sie innerhalb von Lipoproteinen transportiert werden müssen. Lipoproteine werden je nach Größe und Dichte (definiert als das Verhältnis von Lipid zu Protein) klassifiziert und sind wichtig, da hohe Spiegel von Low-density-Lipoproteinen (LDL) und niedrige Spiegel von High-density-Lipoproteinen (HDL) wichtige Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit sind.
Eine Dyslipidämie ist eine Erhöhung von Plasmacholesterin und/oder Triglyceriden, oder ein niedriger HDL-Cholesterinspiegel, die zur Entwicklung einer Arteriosklerose beitragen.
Hauptapoproteine und Enzyme, die für den Lipidstoffwechsel wichtig sind
Komponente | Lokalisation | Funktion |
|---|---|---|
Apoproteine | ||
Apo A-I | HDL | Hauptbestandteil des HDL-Teilchens |
Apo A-II | HDL | Bestandteil des HDL-Teilchens |
Apo A-V | HDL (primär), VLDL, Chylomikronen | LPL-Cofaktor für die Lipolyse von TGs |
Apo B-100 | VLDL, IDL, LDL, Lp(a) | LDL-Rezeptor-Ligand |
Apo B-48 | Chylomikrone | Hauptbestandteil des Chylomicron |
Apo C-II | Chylomikronen, VLDL, HDL | LPL-Kofaktor |
Apo C-III | Chylomikronen, VLDL, HDL | Hemmt LPL |
Apo E | Chylomikronen, Remnants, VLDL, HDL | LDL-Rezeptor-Ligand |
Apo(a) | Lp(a) | Bestandteil von Lp(a) und Verbindung zu LDL-ähnlichen Partikeln |
Enzyme | ||
ABCA1 | In der Zelle | Beteiligt am intrazellulären Transport von Cholesterin zur Membran |
CETP | HDL | Vermittelt den Transfer von Cholesterylestern von HDL zu VLDL |
LPL | Endothel | Hydrolysiert Triglyceride von Chylomikronen und VLDL, um freie Fettsäuren freizusetzen |
LCAT | HDL | Verestert freies Cholesterin für den Transport in HDL |
ABCA1 =Adenosin-Triphosphat (ATP)-bindender Kassettentransporter A1; apo = Apoprotein; CETP = Cholesterinester-Transferprotein; HDL = High-Density-Lipoprotein; IDL = Intermediate-Density-Lipoprotein; LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase; LDL = Low-Density-Lipoprotein; LPL = Lipoproteinlipase, Lp (a) = Lipoprotein (a); TG = Triglyceride; VLDL = Very-Low-Density-Lipoprotein. | ||
Physiologie des Lipidstoffwechsels
Defekte der Stoffwechselwege bei der Lipoproteinsynthese, der Weiterverarbeitung und dem Abbau können zur Akkumulation atherogener Lipide in Plasma und Endothel führen.
Exogener (nahrungsabhängiger) Lipidmetabolismus
Über 95% der Lipide sind
Triglyceride (TGs)
Die restlichen etwa 5% der Nahrungslipide sind
Cholesterin (in Lebensmitteln als verestertes Cholesterin enthalten)
Fettlösliche Vitamine
Freie Fettsäuren (FFAs)
Phospholipide
Der Triglycerid-Stoffwechsel aus der Nahrung beginnt im Magen und im Duodenum, wo Triglyceride durch die Magenlipase, die Emulgierung durch die starke Magenperistaltik und die Pankreaslipase in Monoglyceride und freie Fettsäuren aufgespalten werden. Die Cholesterinester aus der Nahrung werden durch denselben Mechanismus in freies Cholesterin überführt.
Monoglyceride, freie Fettsäuren und freies Cholesterin werden dann im Darm durch Gallensäuremizellen gelöst und zur Absorption zu den Darmzotten geleitet.
Sobald sie in Enterozyten aufgenommen sind, werden sie wieder zu Triglyceriden zusammengebaut und zusammen mit Cholesterin in Chylomikronen, den größten Lipoproteinen, verpackt.
Chylomikronen transportieren Nahrungstriglyceride und Cholesterin aus den Enterozyten durch Lymphgefäße in den Blutkreislauf. In den Kapillaren des Fett- und Muskelgewebes aktiviert Apoprotein C-II (Apo C-II) auf den Chylomikronen endotheliale Lipoproteinlipase (LPL), um 90% der in den Chylomikronen enthaltenen Triglyceride in freie Fettsäuren und Glycerol umzuwandeln. Diese werden von Adipozyten und Muskelzellen zur Energiegewinnung oder zur Lagerung aufgenommen.
Chylomikronen-Remnants, die reich an Cholesterin sind, kehren in die Leber zurück, wo sie in einem Prozess, der durch Apoprotein E (Apo E) vermittelt wird, abgebaut werden.
Endogener Lipidstoffwechsel
Lipoproteine, die in der Leber synthetisiert werden, transportieren endogene Triglyceride und Cholesterin. Die Lipoproteine zirkulieren so lange im Kreislauf, bis die Triglyceride, die sie enthalten, im peripheren Gewebe aufgenommen oder die Lipoproteine selbst in der Leber abgebaut werden. Faktoren, die die hepatische Lipoproteinsynthese stimulieren, führen allgemein zu erhöhten Plasmacholesterin- und Triglyzeridspiegeln.
Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) enthalten Apoprotein B-100 (Apo B), werden in der Leber synthetisiert und transportieren Triglyceride und Cholesterin ins periphere Gewebe. VLDL ist die Art und Weise, wie die Leber überschüssige Triglyceride aus freien Fettsäuren und Chylomikronresten aus dem Plasma exportiert. Die VLDL-Synthese steigt bei erhöhten intrahepatischen freien Fettsäuren, wie sie unter fettreicher Ernährung auftreten oder wenn überschüssiges Fettgewebe freie Fettsäuren direkt in die Zirkulation abgibt (z. B. bei Adipositas, unkontrolliertem Diabetes mellitus). Apo C-II auf der VLDL-Oberfläche aktiviert die endotheliale Lipoproteinlipase (LPL), um Triglyceride in freie Fettsäuren und Glycerin abzubauen, die von den Zellen aufgenommen werden.
IIntermediate-density-Lipoproteine (IDL) entstehen dann, wenn VLDL mithilfe von LPL weiterverarbeitet werden. IDLs sind cholesterinreiche VLDL- und Remnants, die durch die hepatische Lipase zu LDL verstoffwechselt werden, das Apo B-100 zurückbehält.
Low-density-Lipoprotein (LDL), das Produkt aus dem Stoffwechsel von VLDL und IDL, ist das cholesterinreichste aller Lipoproteine. Ungefähr 40–60% aller LDLs werden in der Leber in einem Prozess, der durch Apo B und hepatische LDL-Rezeptoren vermittelt wird, abgebaut. Der Rest wird entweder durch hepatische LDL- oder nichthepatische Nicht-LDL (Scavenger)-Rezeptoren aufgenommen. Hepatische LDL-Rezeptoren werden durch die Anlieferung von Cholesterin in die Leber durch Chylomikronen oder durch einen hohen Anteil gesättigter Fettsäuren am Nahrungsfett herabreguliert; sie können durch verminderten Fett- und Cholesteringehalt der Nahrung wieder aufreguliert werden. Nicht hepatische Scavenger-Rezeptoren, vor allem auf Makrophagen, nehmen überschüssiges LDL auf, das nicht von hepatischen Rezeptoren verarbeitet wurde. Monozyten wandern in den subendothelialen Raum ein und werden zu Makrophagen; diese Makrophagen nehmen dann oxidiertes LDL auf und bilden Schaumzellen in den atherosklerotischen Plaques.
Die Größe der LDL-Partikel schwankt von groß und schwimmfähig hin zu klein und dicht. Kleine dichte LDLs sind besonders reich an Cholesterinestern und werden mit metabolischen Störungen, wie z. B. Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz in Verbindung gebracht.
High-density-Lipoproteine (HDL) sind initial cholesterinfreie Lipoproteine, die sowohl in der Leber als auch in den Enterozyten synthetisiert werden. Der HDL-Stoffwechsel ist komplex. Eine der Aufgaben von HDLs ist, Cholesterin aus dem peripheren Gewebe oder von anderen Lipoproteinen aufzunehmen und es dort hinzubringen, wo es am meisten gebraucht wird – zu anderen Zellen, zu anderen Lipoproteinen (unter Verwendung von Cholesterylestertransferprotein [CETP]) und zur Leber (zum Abbau). Sein Gesamteffekt ist antiatherogen.
Die Abgabe von freiem Cholesterin aus Zellen wird durch Adenosin-Triphosphat (ATP)-bindenden Kassettentransporter A1 (ABCA1) vermittelt, der sich mit Apolipoprotein A-I (Apo A-I) kombiniert, um naszierendes HDL zu bilden. Das freie Cholesterin im naszierenden HDL wird dann durch das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) verestert. Es entsteht reifes HDL. Der HDL-Plasmaspiegel repräsentiert möglicherweise nicht vollständig den umgekehrten Cholesterintransport, und die schützende Wirkung eines höheren HDL-Spiegels kann auch auf antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften zurückzuführen sein.
Lipoprotein (a) [Lp(a)] ist ein LDL-ähnliches Partikel, das Apoprotein (a) enthält, das durch cysteinreiche Regionen, die sogenannten Kringel, gekennzeichnet ist. Eine dieser Regionen ist homolog zu Plasminogen und hemmt vermutlich die Fibrinolyse und begünstigt so die Thrombusbildung. Daten, darunter Mendelsche Randomisierungsanalysen, genomweite Assoziationsstudien und große Metaanalysen, belegen einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhten Lp(a)-Werten und einem erhöhten kardialen Risiko (1, 2, 3). Der genaue Mechanismus der atherogenen Wirkungen von Lp(a) ist zwar noch nicht vollständig geklärt, es wird jedoch vermutet, dass es Entzündungen und Thrombosen fördert (4, 5). Die Stoffwechselwege der Lp(a)-Produktion und -Clearance sind nicht gut beschrieben, aber die Werte steigen bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen, insbesondere bei Dialysepatienten (6, 7).
Literatur
1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801
3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826
4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014
6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626
7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8
