Клеточные компоненты иммунной системы

Составляют от 5 до 15% всех лимфоцитов крови; также присутствуют в костном мозге, селезенке, лимфоузлах, на слизистой оболочке лимфоидных тканей.

В-клетки могут представлять антиген Т-клеткам и выделять цитокины, но их основной функцией является трансформация в плазматические клетки, производящие и секретирующие антитела.

Больные с В-клеточными иммунодефицитами (например, Х-связанная агаммаглобулинемия) особенно восприимчивы к рецидивирующим бактериальным инфекциям.

После случайной реаранжировки генов, кодирующих иммуноглобулин (lg), В-лимфоциты в совокупности способны распознавать практически бесконечное число уникальных АГ. Перегруппировка генов последовательно происходит во время развития В-лимфоцитов в красном костном мозге. Процесс начинается с направленной стволовой клетки, которая проходит стадии про-В- и пре-В-лимфоцитов, и завершается образованием незрелого В-лимфоцита. В этот момент любые клетки, взаимодействующие с собственными АГ (аутоиммунные клетки), удаляются из популяции незрелых В-лимфоцитов путем инактивации (анергии) или апоптоза. Элиминация таких клеток гарантирует, что иммунная система с меньшей вероятностью распознает эти антигены как чужеродные (иммунная толерантность). Неудаленные В-лимфоциты (то есть, взаимодействовавшие не с собственными АГ организма) могут продолжить развитие до стадии зрелого молодого В-лимфоцита, покинуть красный костный мозг и переместиться в периферические лимфоидные органы, где может произойти их встреча с АГ.

Их ответ на антигенпроисходит в 2 этапа:

• Первичный иммунный ответ: когда зрелые молодые В-лимфоциты впервые сталкиваются с АГ, эти клетки претерпевают бласт-трансформацию, клональную пролиферацию и дифференцировку в клетки памяти, которые отреагируют на такой же АГ в будущем, или в зрелые АТ-продуцирующие плазмоциты. До продукции АТ существует латентный период в несколько дней. Затем, продуцируются только IgM. После взаимодействия с Т-лимфoцитами в В-лимфоцитах может иметь место дальнейшая перегруппировка генов lg, что переключает синтез на IgG, IgA или IgE. Таким образом, при первичной встрече с АГ иммунный ответ развивается медленно и первоначально обеспечивает ограниченную иммунную защиту.

• Вторичный (анамнестический или бустерный) иммунологический ответ: когда В-клетки и TH -клетки памяти повторно подвергаются воздействию АГ, В-клетки быстро пролиферируют, дифференцируются в зрелые плазмоциты и быстро продуцируют большое количество АТ (главным образом, IgG, т.к. Т-лимфоциты индуцируют переключение синтеза этого изотипа). АТ поступают в кровь и другие ткани, где могут взаимодействовать с АГ. Таким образом, после повторной встречи с АГ иммунный ответ более быстрый и эффективный.

Источником развития Т-клеток являются стволовые клетки костного мозга, которые мигрируют в тимус, где происходит процесс строгой селекции. Существует 3 основных типа Т-лимфоцитов:

• Хелперные

• Регуляторные (супрессоры)

• Цитотоксические

При селекции Т-клетки, которые способны реагировать на антиген в комплексе с молекулами ГКГ собственного организма (или сильно реагирующие на собственные молекулы ГКГ независимо от представленного АГ), элиминируются путем апоптоза, ограничивая вероятность аутоиммунных процессов. Остаются только Т-лимфоциты, опознающие чужеродный АГ, связанный с молекулами МНС собственного организма; они покидают тимус, выходят в периферическую кровь и лимфоидные ткани.

Более зрелые Т-лимфоциты экспрессируют CD4 или CD8, а также АГ-связывающие lg-подобные рецепторы, называемые Т-клеточными рецепторами (РТК). Существует 2 типа РТК:

• Альфа-бета РТК: состоят из РТК альфа- и бета-цепей; присутствуют на большинстве Т-лимфоцитов

• Гамма-дельта РТК: состоят из РТК гамма- и дельта-цепей; присутствуют на небольшой популяции Т-лимфоцитов

Гены, кодирующие РТК, как и гены Ig, перестраиваются; в результате этого достигается определенная специфичность и аффинность к АГ. Большинство Т-клеток (у которых альфа-бета-РТК) распознают антиген-производный пептид, представленный молекулами MHC на антигенпрезентирующих клетках. Гамма-дельта Т-клетки распознают белок антигена напрямую или распознают липид антигена, выделяемый МНС-подобной молекулой, называемой CD1. Как и у В-лимфоцитов, число специфичных связей у Т-лимфоцитов практически неограниченно.

Для активации альфа-бета Т-лимфоцитов необходимо связывание РТК с антиген-МНС (см. рисунок Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов []). Также требуется взаимодействие со вспомогательными молекулами (например, CD28 на Т-клетках взаимодействует с CD80 и CD86 на антигенпрезентирующих клетках); в противном случае Т-лимфоцит останется неактивированным или погибнет в результате апоптоза. Некоторые вспомогательные молекулы (например, CTLA-4 [цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4] на Т-клетке, взаимодействующий также с CD80 и CD86 на антигенпрезентирующей клетке, PD-1 [белок запрограммированной клеточной смерти 1] на Т-клетке, который взаимодействует с PD-L1 [лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1] на антигенпрезентирующей клетке) ингибируют предварительно активированные Т-клетки и, таким образом, ослабляют иммунный ответ. Такие молекулы, как CTLA-4 и PD-1, и их лиганды, называются контрольными точками, поскольку они подают сигнал о прекращении активации Т-лимфоцитов. Таким образом, раковые клетки, которые экспрессируют молекулы контрольных точек, могут быть защищены от иммунной системы путем ограничения активности опухолеспецифических Т-клеток.

Моноклональные антитела, которые нацелены на молекулы контрольных точек как Т-клеток, так и опухолевых клеток (так называемые ингибиторы контрольных точек – см. таблицу Клиническое использование некоторых иммунотерапевтических агентов) используются для предотвращения подавления противоопухолевых иммунных реакций и эффективного лечения некоторых резистентных до настоящего времени типов раковых заболеваний и усиления противоопухолевого ответа. Однако, поскольку молекулы контрольных точек также участвуют в предотвращении других типов иммунного ответа (таких как самостоятельные аутоиммунные реакции), ингибиторы контрольных точек могут вызывать тяжелые иммунные воспалительные и аутоиммунные реакции (как системные, так и органоспецифические) или усугублять аутоиммунные нарушения.

Полиморфизм гена CTLA-4 ассоциирован с некоторыми аутоиммунными патологиями, в том числе, с болезнью Грейвса и сахарным диабетом 1 типа.

Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов

Альфа (α) и бета (β) цепи Т-клеточного рецептора (РТК) связываются с комплексом антиген (АГ)-главный комплекс гистосовместимости (МНС) на поверхности антиген-презентирующей клетки (АПК), и рецептор CD4 или CD8 вступает во взаимодействие с МНС. Оба эти действия через дополнительные цепи CD3 стимулируют Т-лимфоциты (1-й сигнал). Тем не менее, без 2-го сигнала (сочетанная активация) Т-лимфоцит останется анергичным или толерантным к АГ. РТК структурно гомологичен рецептору В-клеток; α и β (или гамма [γ] и дельта [δ]) цепи содержат постоянную (C) и вариабельную (V) области. (1) = 1-й сигнал; (2) = 2-й сигнал.

Т-Хелперными (TH) клетками обычно являются CD4, но могут быть и CD8. Они дифференцируются из TH0-клеток в одни из следующих:

• TH1-клетки: В общем TH1-клетки способствуют клеточно-опосредованному иммунитету посредством цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, таким образом играя особую роль в защите против внутриклеточных патогенов (например, вирусов). Они также могут способствовать выработке некоторых классов АТ.

• TH2-клетки: TH2-клетки особенно активно способствуют выработке АТ В-лимфоцитами (гуморальный иммунитет), таким образом, участвуя в ответах на определенные внеклеточные патогены (например, бактерии, паразиты).

• TH17-клетки: TH17-клетки способствуют развитию тканевого воспаления.

Каждый тип клеток секретирует определенные цитокины (см. таблицу Функции Т-лимфоцитов [Functions of T Cells]). Имеются различные общие схемы продукции цитокинов, которые и определяют для TH-клеточные функциональные фенотипы. В зависимости от стимулирующего патогена, TH1 и TH2-клетки способны до определенного уровня регулировать в сторону понижения функциональную активность друг друга, что приводит к доминированию TH1- или TH2-ответа.

Различие между разными типами TH-клетками клинически достоверно. Например, TH1-ответ преобладает при туберкулоидной лепре, а TH2-ответ преобладает при лепроматозной лепре. Th 1-ответ характерен для некоторых аутоиммунных патологий (например, сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза), а TH2-ответ способствует продукции IgG и развитию аллергических заболеваний, а также помогает В-клеткам секретировать антитела при некоторых аутоиммунных патологиях (например, при болезни Грейвса, миастении гравис). TH17-клетки через свою роль в воспалительном процессе принимают участие в аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз и ревматоидный артрит (РА). Для больных с иммунодефицитными состояниями характерны дефективные TH17-клетки (например, синдром гипер IgE [Job]), такие больные наиболее восприимчивы к инфекциям, вызванным Candida albicans и Staphylococcus aureus.

Регуляторные (супрессорные) Т (Treg)-клетки опосредуют супрессию иммунных ответов и обычно экспрессируют фактор транскрипции Foxр3. Они включают функциональные подгруппы Т-клеток CD4 или CD8, которые развиваются либо внутри тимуса (естественные Treg), либо из обычных Т-клеток при контакте с антигеном на периферии (индуцированные Treg). Регуляторные Т-клетки секретируют цитокины, такие как трансформирующий фактор роста (ТФР)-бета и интерлейкин (ИЛ)-10 с иммуносупрессивными свойствами, или подавляют иммунный ответ при помощи механизмов, которые требуют межклеточного контакта и вовлекают молекулы клеточной поверхности, такие как CTLA- 4 и CD25. У больных с функциональными мутациями в Foxp3 развиваются аутоиммунная патология, синдром ИПЭХ (иммунодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная).

Цитотоксическими Т(TC)-клетками, как правило, являются CD8, но могут быть и CD4; они необходимы для уничтожения внутриклеточных патогенов, в частности, вирусов. TC-клетки участвуют в реакции отторжения трансплантата.

TC-клетки проходят 3 стадии развития:

• Клетка-предшественник, которая при соответствующей стимуляции, может дифференцироваться в TC-клетку

• Дифференцированная клетка-эффектор, способная уничтожать мишени

• Клетка памяти, находящаяся в покое (уже не стимулированная), но готовая выполнять эффекторную функцию после повторной стимуляции оригинальным сочетанием антиген-МНС

Полностью активированные Tс клетки, подобно натуральным киллерам (НК), способны уничтожать инфицированную клетку-мишень, индуцируя апоптоз.

TC клетки могут секретировать цитокины и, как к TH клетки, по способу выработки цитокинов подразделены на типы TC1 и TC2.

TC клетки могут быть:

• Изогенными: произведенными в ответ на собственные (аутологичные) клетки, модифицированные вирусной инфекцией или другими чужеродными белками

• Аллогенными: произведенными в ответ на клетки, экспрессирующие чужеродные продукты МНС (например, при органных трансплантациях, когда молекулы донорского МНС отличаются от МНС реципиента)

Некоторые TC-клетки могут направленно распознавать чужеродные МНС (прямой путь); другие могут распознавать фрагменты чужеродного МНС, представленные собственными молекулами МНС реципиента трансплантата (непрямой путь).

Естественные Т-клетки-киллеры (ЕТК) составляют отдельный субтип Т-клеток. Активированные ЕТК-клетки секретируют ИЛ-4 и гамма-интерферон и могут содействовать регуляции иммунного ответа. ЕТК-клетки отличаются от ЕК-клеток фенотипом и некоторыми функциями.

Нейтрофилы составляют 40-70% от общего числа циркулирующих белых кровяных телец; они являются первой линией защиты от инфекции. У зрелых нейтрофилов полупериод существования составляет от 2 до 3 дней.

Во время острого воспалительного процесса (напри­мер, инфекционного) нейтрофилы, реагируя на хемотаксические факторы, покидают эндотелий кровяного русла и выходят в ткани. Их цель – фагоцитировать и разрушить патогенные факторы. Микроорганизмы уничтожаются в том случае, когда фагоциты продуцируют литические ферменты и активные формы кислорода (например, супероксид, гипохлористая кислота) или запускают высвобождение содержимого гранул (например, дефензины, протеазы, повышающие проницаемость тканей бактерицидные протеины, лактоферрин и лизоцимы). Также высвобождаются ДНК и гистоны, которые вместе с содержимым гранул, таким как, например, эластаза, образуют в окружающих тканях волокнистые структуры, так называемые нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ); эти структуры способствуют уничтожению бактерий и направленной активности ферментов.

При иммунодефицитах, влияющих на способность фагоцитов убивать патогенные микроорганизмы (например, при хронической гранулематозной болезни) особенно часто развиваются хронические бактериальные и грибковые инфекции.

Эозинофилы составляют до 5% от циркулирующих белых кровяных телец.

Они прицельно атакуют те организмы, которые слишком велики, чтобы быть поглощенными; эозинофилы уничтожают такие организмы, секретируя токсические вещества (например, реактивные формы кислорода, подобные тем, что продуцируют нейтрофилы), главный основный белок MBP (который токсичен для паразитов), эозинофильный катионный белок и некоторые ферменты.

Эозинофилы – это также главный источник медиаторов воспаления (например, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, множества цитокинов).

Базофилы составляют < 5% циркулирующих белых кровяных телец и сходны с тучными клетками, хотя принадлежат к разным клеточным линиям. И те и другие клетки имеют высокоаффинные рецепторы для IgE, которые называют Fc-эпсилон RI (FcεRI). Когда эти клетки сталкиваются с определенным АГ, этот АГ перекрестно связывает соседние бивалентные молекулы IgE, связанные с клеточными рецепторами, что вызывает дегрануляцию клеток с высвобождением готовых медиаторов воспаления (например, гистамина, фактора активации тромбоцитов) и образованием новых медиаторов (например, лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов).