Иммунная система состоит из клеточных и молекулярных компонентов, которые работают совместно с целью уничтожения антигенов. (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the Immune System)).
Антиген-презентирующие клетки
Хотя некоторые антигены (АГ) могут непосредственно стимулировать иммунный ответ, Т-клеточно-зависимый приобретенный иммунный ответ обычно требует присутствия АГ-презентирующих клеток (АПК), которые представляют производные от антигенов пептиды в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) (1).
Внутриклеточные антигены (например, вирусы) могут быть преобразованы и представлены рецептором CD8 Т-лимфоцитов любыми ядерными клетками, поскольку все они несут на своей поверхности молекулы МНС I класса. С помощью кодирующих их белков, которые вмешиваются в данный процесс, некоторые вирусы (например, цитомегаловирус) избегают уничтожения.
Внеклеточные антигены (например, из многих бактерий), подвергшиеся фагоцитозу или эндоцитозу, могут быть переработаны в пептиды и образовывать комплексы с поверхностными молекулами ГКГ класса II на профессиональных AПК, которые специализируются на представлении антигенов CD4 Т-хелперам (Th). Следующие клетки конститутивно экспрессируют молекулы ГКГ класса II и, следовательно, действуют как профессиональные AПК:
Дендритные клетки
Моноциты
Макрофаги
Дендритные клетки присутствуют в коже (клетки Лангерганса), лимфоузлах и в тканях всего организма. (2) Дендритные клетки в коже – сторожевые АПК, они захватывают АГ, затем перемещаются в локальные лимфоузлы, где могут активировать Т-лимфоциты.
Плазмацитоидные дендритные клетки представляют собой особый тип дендритных клеток, но имеют родство с обычными дендритными клетками. Они способны выполнять функцию антигенпрезентирующих клеток, но в первую очередь специализируются на выработке больших количеств интерферона-альфа и интерферона-бета (3).
Фолликулярные дендритные клетки представляют собой еще одну обособленную линию (а именно, другой тип клеток, отличный от обычных дендритных клеток), которые не экспрессируют молекулы MHC класса II и, следовательно, не презентируют антиген клеткам Th. Они не фагоцитируют, но содержат рецепторы к кристаллизующемуся фрагменту (Fc) иммуноглобулина (Ig) G и комплементу, что позволяет им связываться с иммунными комплексами и представлять их В-лимфоцитам зародышевых центров вторичных лимфоидных органов (4).
Моноциты в кровотоке являются предшественниками тканевых макрофагов. Моноциты мигрируют в ткани, где они быстро дифференцируются в макрофаги. Это развитие происходит под влиянием макрофагального колониестимулирующего фактора (М-КСФ), который секретируется различными типами клеток (например, эндотелиальными клетками, фибробластами). В очагах инфекции активированные Т-клетки секретируют цитокины (например, гамма-интерферон [ИФН-гамма]), которые индуцируют выработку фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, тем самым предотвращая их выход.
Макрофаги - это фагоцитирующие клетки, присутствующие в тканях всего организма. В зависимости от получаемых сигналов активации макрофаги могут изменять свои профили экспрессии генов и дифференцироваться в субпопуляции М1 или М2 (см. таблицу ). Макрофаги М1, «классически активированные», провоспалительные, стимулируются такими цитокинами, как ИФН-гамма, и различными микробными компонентами (например, липополисахаридом грамотрицательных бактерий). Альтернативно активированные противовоспалительные М2-макрофаги стимулируются преимущественно цитокинами, такими как интерлейкин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-13. Макрофаги М1 обладают выраженной микробицидной активностью, стимулируют ответы Th1 и секретируют провоспалительные цитокины (например, фактор некроза опухоли-альфа [ФНО-альфа]), тогда как макрофаги М2 секретируют иммуносупрессивные цитокины (например, ИЛ-10, трансформирующий ростовой фактор-бета [ТРФ-бета]), важны для разрешения воспаления, для стимуляции ремоделирования тканей и функционируют аналогично регуляторным Т-лимфоцитам. M2-макрофаги также могут способствовать фиброзу, продуцируя такие профибротические факторы, как TGF-бета.
Основная функция В-клеток- превращаться в плазматические клетки, которые вырабатывают и секретируют антитела.
Подтипы макрофагов
Характеристики | M1 | М2 |
|---|---|---|
Примеры активирующего агента | Липополисахарид ИФН-гамма (цитокин, продуцируемый TH1-клетками) | ИЛ-4 и ИЛ-13 (цитокины, продуцируемые Th2-клетками) |
Примеры цитокинов, продуцируемых | Провоспалительные цитокины (например, ФНО-альфа) | Иммуносупрессивные цитокины (например, ИЛ-10, ТФР-бета) |
Другие функции | Запуск ответов TH1 Выраженное микробицидное действие | Устранение воспаления Запуск ремоделирования ткани |
ИФН = интерферон; ИЛ = интерлейкин; ТФР = трансформирующий фактор роста; клетки Тх1 = Т-хелперы 1 типа; клетки Тх2 = Т-хелперы 2 типа; ФНО = фактор некроза опухоли. | ||
Справочные материалы по антигенпрезентирующим клеткам
1. Hoelting TLB, Park T, Brown CC. Antigen-presenting cells as arbiters of mucosal tolerance and immunity. Nat Immunol. 2025;26(11):1890-1902. doi:10.1038/s41590-025-02320-6
2. Shortman K. Dendritic cell development: A personal historical perspective. Mol Immunol. 2020;119:64-68. doi:10.1016/j.molimm.2019.12.016
3. Adams NM, Das A, Yun TJ, Reizis B. Ontogeny and Function of Plasmacytoid Dendritic Cells. Annu Rev Immunol. 2024;42(1):347-373. doi:10.1146/annurev-immunol-090122-041105
4. Heesters BA, Myers RC, Carroll MC. Follicular dendritic cells: dynamic antigen libraries. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):495-504. doi:10.1038/nri3689
Моноциты
Эозинофилы
Нейтрофилы
Базофил
Красное кровяное тельце (эритроцит)
Лимфоцит
KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Лимфоциты
Двумя основными типами лимфоцитов являются:
В-лимфоциты, которые созревают в костном мозге
Т-лимфоциты, которые созревают в тимусе
Основные типы лимфоцитов не различаются с точки зрения морфологии, но имеют разные иммунные функции. Они отличаются друг от друга АГ-специфическими поверхностными рецепторами и другими молекулами клеточной поверхности, называемыми кластерами дифференцировки (CD), присутствие (+) или отсутствие (-) которых определяет некоторые подтипы. Были идентифицированы сотни CD, многие из которых отсутствуют в лимфоцитах, но присутствуют в других клетках иммунной системы (1). CD-молекулы участвуют в клеточной адгезии, клеточной передаче сигналов, в качестве рецепторов Fc-области иммуноглобулинов, в качестве рецепторов для компонентов системы комплемента и других процессах. (Для получения дополнительной информации о молекулах CD см. веб-сайт Human Cell Differentiation Molecules. Каждый лимфоцит распознает специфический антиген через В-клеточные рецепторы на поверхности клетки (BCR, трансмембранные антитела) или T-клеточные рецепторы (TCR).
В-клетки
Приблизительно от 5 до 10% лимфоцитов в крови составляют В-лимфоциты (2); они также присутствуют в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, ассоциированной с мукозными оболочками лимфоидной ткани и в меньшей степени в нелимфоидных тканях (3).
В-клетки могут представлять антиген Т-клеткам и выделять цитокины, но их основной функцией является трансформация в плазматические клетки, производящие и секретирующие антитела.
Больные с В-клеточными иммунодефицитами (например, Х-связанной агаммаглобулинемией) особенно восприимчивы к рецидивирующим бактериальным инфекциям (4, 5).
Путем случайной реаранжировки вариабельных (V), разнородных (D) и соединяющих (J) генных сегментов иммуноглобулинов (Ig), которые кодируют вариабельную область антитела, В-лимфоциты в совокупности обладают потенциалом распознавать почти безграничное количество уникальных антигенов (6, 7, 8). Перегруппировка генов последовательно происходит во время развития В-лимфоцитов в красном костном мозге. Процесс начинается с коммитированной стволовой клетки, которая проходит стадии про-В- и пре-В-лимфоцитов, и завершается образованием незрелого В-лимфоцита (9, 10). На этом этапе любые клетки, которые взаимодействуют с аутоантигеном (аутоиммунные клетки), удаляются из популяции незрелых В-клеток посредством инактивации (анергии) или апоптоза, тем самым обеспечивая иммунную толерантность. Клетки, которые не были удалены (то есть, те, которые распознают чужеродные антигены), продолжают развиваться в зрелые наивные В-клетки, покидают костный мозг и попадают в периферические лимфоидные органы, где они могут встретиться с антигенами (11).
Ответ зрелых наивных В-лимфоцитов на антиген включает 2 этапа:
Первичный иммунный ответ: когда зрелые наивные В-лимфоциты впервые встречаются с антигеном, они превращаются в лимфобласты, подвергаются клональной пролиферации и дифференцируются в клетки памяти, которые обладают способностью отвечать на тот же антиген в будущем, или в зрелые антителосекретирующие плазматические клетки. После первого воздействия существует латентный период в несколько дней до продукции каких-либо антител. Первоначально продуцируется только IgM. После данного начального периода, при участии Т-лимфоцитов, В-лимфоциты могут подвергаться дальнейшей реаранжировке своих генов Ig и переключению классов изотипов для выработки антигенспецифических IgG, IgA или IgE. Таким образом, при первом воздействии антительный ответ протекает медленно и изначально обеспечивает ограниченную иммунную защиту.
Вторичный (анамнестический или бустерный) иммунный ответ: когда B-клетки памяти и Тх-клетки повторно подвергаются воздействию того же антигена, B-клетки памяти быстро пролиферируют, дифференцируются в зрелые плазматические клетки и быстро вырабатывают большое количество антител (в основном IgG из-за переключения класса, индуцированного Т-клетками). Образующееся в результате антитело также обладает более высоким аффинитетом связывания с антигеном вследствие мутации в генах, кодирующих вариабельные области антитела. Затем АТ поступают в кровь и другие ткани, где могут взаимодействовать с АГ. Таким образом, после повторного контакта иммунный ответ обычно является более быстрым и более эффективным.
Т-клетки
Т-лимфоциты развиваются из стволовых клеток костного мозга, которые мигрируют в тимус, где они проходят через процесс жесткой селекции (12). Существуют 3 основных типа Т-лимфоцитов:
Хелперные
Регуляторные (супрессоры)
Цитотоксические
При селекции тимуса Т-клетки, которые реагируют на аутоантиген, представленный собственными молекулами ГКГ (или сильно реагируют на собственные молекулыГКГ независимо от представленного антигена), элиминируются путем апоптоза, что ограничивает вероятность аутоиммуных реакций. Остаются только Т-лимфоциты, опознающие чужеродный АГ, связанный с молекулами МНС собственного организма; они покидают тимус, выходят в периферическую кровь и лимфоидные ткани.
Более зрелые Т-лимфоциты экспрессируют CD4 или CD8, а также АГ-связывающие lg-подобные рецепторы, называемые Т-клеточными рецепторами (РТК). Существует 2 типа РТК:
Альфа-бета РТК: состоят из РТК альфа- и бета-цепей; присутствуют на большинстве Т-лимфоцитов
Гамма-дельта РТК: состоит из гамма- и дельта-цепей РТК; присутствует в незначительной популяции Т-клеток
Гены, кодирующие ТКР, как и гены Ig, перестраиваются; в результате этого достигается определенная специфичность и аффинность к антигену (13). Большинство Т-клеток (с альфа-бета-ТКР) распознают пептиды антигенного происхождения, представленные вместе с молекулой ГКГ антигенпрезентирующей клетки. Т-клетки с гамма-дельта ТКР могут напрямую распознавать белковые антигены или распознавать липидные антигены, представленные ГКГ-подобной молекулой, называемой CD1. Следовательно, количество специфичностей Т-лимфоцитов является почти безграничным.
Чтобы альфа-бета Т-клетки активировались, РТК должны вступить в контакт с антигеном ГКТС (см. рисунок ). Костимулирующие вспомогательные молекулы также должны взаимодействовать (например, CD28 на Т-клетке взаимодействует с CD80 и CD86 на антигенпрезентирующей клетке); в противном случае Т-клетка, подвергшаяся воздействию антигена, становится неактивной или погибает в результате апоптоза (14, 15). Некоторые вспомогательные молекулы (например, CTLA-4 [антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов] и PD-1 [белок программируемой клеточной гибели 1]) на Т-лимфоците взаимодействуют с лигандами на антигенпрезентирующих клетках (CD80/CD86 и PD-L1 соответственно), чтобы ингибировать ранее активированные Т-лимфоциты и, таким образом, подавлять иммунный ответ.
Молекулы, такие как CTLA-4 и PD-1, и их лиганды называются контрольными молекулами, поскольку они указывают на то, что активность Т-лимфоцита необходимо сдерживать от ее продолжения (16). Таким образом, раковые клетки, которые экспрессируют молекулы контрольных точек, могут быть защищены от иммунной системы путем ограничения активности опухолеспецифических Т-клеток.
Моноклональные антитела, которые нацелены на молекулы контрольных точек либо Т-клеток, либо опухолевых клеток (так называемые ингибиторы контрольных точек – см. таблицу ), используются для предотвращения подавления противоопухолевых иммунных реакций и эффективного лечения некоторых раковых заболеваний и усиления противоопухолевого ответа. Однако, поскольку молекулы контрольных точек также участвуют в предотвращении других типов иммунного ответа (таких как аутоиммунные реакции, направленные против собственных тканей), ингибиторы контрольных точек могут вызывать тяжелые иммунные воспалительные и аутоиммунные реакции (как системные, так и органоспецифические) или усугублять аутоиммунные нарушения (17, 18).
Полиморфизм гена CTLA-4 ассоциирован с некоторыми аутоиммунными патологиями, в том числе с рассеянным склерозом, болезнью Грейвса и сахарным диабетом 1 типа.
Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов
Альфа (α) и бета (β) цепи Т-клеточного рецептора (РТК) связываются с комплексом антиген (АГ)-главный комплекс гистосовместимости (МНС) на поверхности антиген-презентирующей клетки (АПК), и рецептор CD4 или CD8 вступает во взаимодействие с МНС. Оба взаимодействия стимулируют Т-лимфоцит (первый сигнал) через вспомогательные цепи CD3. Однако без коактивации (второй сигнал) Т-лимфоцит считается анергичным или толерантным. TCR в значительной степени структурно гомологичен В-клеточному рецептору; α и β (или гамма [γ] и дельта [δ]) цепи имеют константные (С) и вариабельные (V) области. (1) = 1-й сигнал; (2) = 2-й сигнал. |
Т-хелперы (Th-лимфоциты) преимущественно экспрессируют CD4+, но в редких случаях могут экспрессировать CD8+. Они дифференцируются из клеток Th0 (недифференцированных Т-хелперов) в один из следующих субтипов:
TH1-клетки: В общем TH1-клетки способствуют клеточно-опосредованному иммунитету посредством цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, таким образом играя особую роль в защите против внутриклеточных патогенов (например, вирусов) или раковых клеток. Они могут также стимулировать выработку некоторых классов антител (например, подклассов IgG, таких как IgG2 и IgG3).
Клетки Th2: клетки Th2 особенно приспособлены для стимулирования выработки антител В-лимфоцитами (гуморальный иммунитет) и, таким образом, особенно вовлечены в направление ответов, нацеленных на внеклеточные патогены (например, бактерии, грибы, паразиты); они также отвечают за аллергическое воспаление и выработку IgE (19).
Клетки Th9: клетки Th9 способствуют развитию воспаления и участвуют в регуляции иммунных реакций.
Клетки Th17: клетки Th17 могут стимулировать процесс воспаления в тканях и, подобно клеткам Th2, способствуют формированию иммунитета против внеклеточных патогенов (например, бактерий, грибков).
Клетки Th22: клетки Th22 защищают эпителиальные барьеры (20).
Тфх-клетки (T-фолликулярные хелперы): Тфх-клетки способствуют развитию В-клеточного ответа в герминальных центрах вторичных лимфоидных тканей (21).
Каждый тип клеток секретирует определенные цитокины (см. таблицу Функции Т-лимфоцитов []). Имеются различные общие схемы продукции цитокинов, которые и определяют для TH-клеточные функциональные фенотипы. В зависимости от стимулирующего патогена, TH1 и TH2-клетки способны до определенного уровня регулировать в сторону понижения функциональную активность друг друга, что приводит к доминированию TH1- или TH2-ответа.
Любые Т-клетки, которые могут распознавать пептиды, полученные из аутоантигенов, обычно элиминируются во время развития Т-клеток в тимусе. Если такие Т-клетки не удаляются, они потенциально могут развиться в аутоиммунные Th1-, Th2-, Th9-, Th17- или Th22-клетки, которые могут стимулировать развитие аутоиммунного заболевания.
Функции Т-клеток
Тип | Характерный транскрипционный фактор | Выделяемые вещества | Основная функция |
|---|---|---|---|
Th1 | Фактор транскрипции T-bet | ИФН-гамма ИЛ-2 Лимфотоксин (ФНО-бета) ФНО (ФНО-альфа) | Стимулирует реакции макрофагов и цитотоксических Т-лимфоцитов Борется с внутриклеточными инфекциями и опухолями |
Th2 | GATA3 | ИЛ-4 ИЛ-5 ИЛ-10 ИЛ-13 | Стимулирует выработку антител В-лимфоцитами Стимулирует процессы аллергического воспаления Борьба с паразитарной инвазией |
Th9 | PU.1 | ИЛ-9 | Стимулирует процессы воспалительных реакций |
TH17 | RORgammaT | ИЛ-17 ИЛ-21 ИЛ-22 | Стимулирует процессы воспалительных реакций |
Th22 | AhR | ИЛ-10 ИЛ-13 ИЛ-21 ИЛ-22 | Способствует укреплению целостности эпителиального барьера, облегчая регенерацию тканей и заживление ран |
Тфк | Bcl-6 | ИЛ-4 ИЛ-10 ИЛ-21 | Помогает В-клеткам герминативного центра |
Тс | По своим характерным факторам транскрипции субпопуляции Tc-клеток (Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 и Tc22) аналогичны субпопуляциям Th | Перфорин Гранзимы FasL Цитокины* | Уничтожение инфицированных клеток |
Регуляторные | Foxp3 | ТРФ-бета ИЛ-10 ИЛ-35 | Подавляет иммунную реакцию |
NKT-клетки | Описаны субпопуляции NKT-клеток, обладающие характерными транскрипционными факторами и способностью продуцировать цитокины, аналогично субпопуляциям Th и Tc | Цитокины* | Может участвовать в регуляции иммунных реакций |
* Клетки Тс, также известные как ЦТЛ, могут быть подразделены на Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 и Tc22 на основании продукции цитокинов, аналогичной таковой у клеток Th1, Th2, Th9, Th17 и Th22. | |||
FasL = Fas-лиганд; ИФН = интерферон; IL = интерлейкин; NK = естественный киллер; Tc = цитотоксический Т-лимфоцит; TGF = трансформирующий фактор роста; Th = Т-хелпер; TNF = фактор некроза опухоли. | |||
Различие между разными типами Th-клеток клинически значимо (22). Например, TH1-ответ преобладает при туберкулоидной лепре, а TH2-ответ – при лепроматозной лепре. Ответ Th1-типа характерен для некоторых аутоиммунных заболеваний (например, 1 типа сахарного диабета, рассеянного склероза). Ответ Th2 способствует выработке IgE и развитию аллергических заболеваний, а также помогает B-клеткам вырабатывать аутоантитела при некоторых аутоиммунных заболеваниях (например, болезни Грейвса, миастении). Th17-клетки через свою роль в воспалительном процессе могут также способствовать развитию аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз (23) и ревматоидный артрит (24). Для больных с иммунодефицитными состояниями характерны дефективные TH17-клетки (например, синдром гипер IgE [Job]), такие больные наиболее восприимчивы к инфекциям, вызванным Candida albicans и Staphylococcus aureus.
Регуляторные (супрессорные) Т (Treg)-клетки опосредуют супрессию иммунных ответов и обычно экспрессируют фактор транскрипции Foxp3 (25). Они включают функциональные субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD4+ или CD8+, которые также экспрессируют Foxp3+:
Природные регуляторные Т-клетки развиваются в тимусе.
Индуцированные регуляторные Т-клетки развиваются из обычных Т-клеток при контакте с антигеном на периферии.
Регуляторные Т-клетки секретируют цитокины с иммуносупрессивными свойствами (например, трансформирующий фактор роста [TФР]-бета и интерлейкин [ИЛ]-10), истощают запасы иммуностимулирующего интерлейкина-2 (ИЛ-2) путем экспрессии высоких уровней компонента CD25 рецептора ИЛ-2 или подавляют иммунный ответ с помощью механизмов, которые требуют межклеточного контакта и включают молекулы клеточной поверхности (например, CTLA-4). Основная роль Treg-клеток заключается в предотвращении чрезмерного иммунного ответа путем содействия разрешению воспаления и ограничения аллергической и аутоиммунной активности (26). У пациентов с функциональными мутациями в гене FOXP3 развивается аутоиммунное заболевание синдром IPEX (I — иммунная дисрегуляция, P — полиэндокринопатия, E — энтеропатия, X — сцепленный c хромосомой X синдром).
Цитотоксические Т-клетки (Tc, также называемые ЦТЛ) — это преимущественно Т-клетки, экспрессирующие CD8+. Небольшая субпопуляция CD4+ Т-клеток способна приобретать цитотоксическую функцию (27). Oни необходимы для уничтожения внутриклеточных патогенов, в частности, вирусов. TC-клетки участвуют в реакции отторжения трансплантата.
Развитие ЦТЛ включает 3 фазы:
Клетка-предшественник, которая при соответствующей стимуляции может дифференцироваться в ЦТЛ
Дифференцированная клетка-эффектор, способная уничтожать мишени
Клетка памяти, находящаяся в покое (уже не стимулированная), но готовая выполнять эффекторную функцию после повторной стимуляции оригинальным сочетанием антиген-МНС
Полностью активированные ЦТЛ, подобно естественным киллерам (NK-клеткам), могут уничтожать инфицированную клетку-мишень путем индуцирования апоптоза.
ЦТЛ (Тс-лимфоциты) могут секретировать цитокины и, подобно Т-хелперам, были разделены на типы Tc1, Tc2, Tc9, Tc17 и Tc22 на основании профилей продукции ими цитокинов (28).
TCL могут быть:
Сингенными клетками: генерируются в ответ на собственные (аутологичные) клетки, ГКГ которых представляет пептиды, полученные в результате вирусной инфекции или попадания других чужеродных белков.
Аллогенными клетками: произведенными в ответ на клетки, экспрессирующие чужеродные продукты МНС (например, при органных трансплантациях, когда молекулы донорского МНС отличаются от МНС реципиента)
Некоторые TC-клетки могут направленно распознавать чужеродные МНС (прямой путь); другие могут распознавать фрагменты чужеродного МНС, представленные собственными молекулами МНС реципиента трансплантата (непрямой путь).
Естественные киллерные Т-лимфоциты (NKT) представляют собой обособленную субпопуляцию Т-лимфоцитов, которые экспрессируют CD56+ и CD16+ (29), а также пан-Т-клеточный маркер CD3+. Активированные NKT-клетки могут помогать регулировать иммунные ответы. ЕТК-клетки отличаются от ЕК-клеток фенотипом и некоторыми функциями.
Справочные материалы по лимфоцитам
1. Fernández-Calles J, Kužílková D, Hedin F, et al. CD Molecules Nomenclature 2025: Antibody Validation and Expression Profiling of Immune System G Protein-Coupled Receptors. Eur J Immunol. 2025;55(12):e70099. doi:10.1002/eji.70099
2. Stock W, Hoffman R. White blood cells 1: non-malignant disorders. Lancet. 2000;355(9212):1351-1357. doi:10.1016/S0140-6736(00)02125-5
3. Samiea A, Celis G, Yadav R, Rodda LB, Moreau JM. B cells in non-lymphoid tissues. Nat Rev Immunol. 2025;25(7):483-496. doi:10.1038/s41577-025-01137-6
4. Smith T, Cunningham-Rundles C. Primary B-cell immunodeficiencies. Hum Immunol. 2019;80(6):351-362. doi:10.1016/j.humimm.2018.10.015
5. Tangye SG, Nguyen T, Deenick EK, Bryant VL, Ma CS. Inborn errors of human B cell development, differentiation, and function. J Exp Med. 2023;220(7):e20221105. doi:10.1084/jem.20221105
6. Chi X, Li Y, Qiu X. V(D)J recombination, somatic hypermutation and class switch recombination of immunoglobulins: mechanism and regulation. Immunology. 2020;160(3):233-247. doi:10.1111/imm.13176
7. Jung D, Alt FW. Unraveling V(D)J recombination; insights into gene regulation. Cell. 2004;116(2):299-311. doi:10.1016/s0092-8674(04)00039-x
8. Sun A, Novobrantseva TI, Coffre M, et al. VH replacement in primary immunoglobulin repertoire diversification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(5):E458-E466. doi:10.1073/pnas.1418001112
9. LeBien TW, Tedder TF. B lymphocytes: how they develop and function. Blood. 2008;112(5):1570-1580. doi:10.1182/blood-2008-02-078071
10. Melchers F. Checkpoints that control B cell development. J Clin Invest. 2015;125(6):2203-2210. doi:10.1172/JCI78083
11. Cyster JG, Allen CDC. B Cell Responses: Cell Interaction Dynamics and Decisions. Cell. 2019;177(3):524-540. doi:10.1016/j.cell.2019.03.016
12. Kumar BV, Connors TJ, Farber DL. Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity. 2018;48(2):202-213. doi:10.1016/j.immuni.2018.01.007
13. Krangel MS. Mechanics of T cell receptor gene rearrangement. Curr Opin Immunol. 2009;21(2):133-139. doi:10.1016/j.coi.2009.03.009
14. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol. 2013;13(4):227-242. doi:10.1038/nri3405
15. Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA. CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy. Immunity. 2016;44(5):973-988. doi:10.1016/j.immuni.2016.04.020
16. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106. doi:10.1097/COC.0000000000000239
17. Ibis B, Aliazis K, Cao C, Yenyuwadee S, Boussiotis VA. Immune-related adverse effects of checkpoint immunotherapy and implications for the treatment of patients with cancer and autoimmune diseases. Front Immunol. 2023;14:1197364. doi:10.3389/fimmu.2023.1197364
18. Tison A, Garaud S, Chiche L, Cornec D, Kostine M. Immune-checkpoint inhibitor use in patients with cancer and pre-existing autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(11):641-656. doi:10.1038/s41584-022-00841-0
19. Hammad H, Debeuf N, Aegerter H, Brown AS, Lambrecht BN. Emerging Paradigms in Type 2 Immunity. Annu Rev Immunol. 2022;40:443-467. doi:10.1146/annurev-immunol-101320-030339
20. Trifari S, Kaplan CD, Tran EH, Crellin NK, Spits H. Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from T(H)-17, T(H)1 and T(H)2 cells. Nat Immunol. 2009;10(8):864-871. doi:10.1038/ni.1770
21. Song W, Craft J. T Follicular Helper Cell Heterogeneity. Annu Rev Immunol. 2024;42(1):127-152. doi:10.1146/annurev-immunol-090222-102834
22. Raphael I, Nalawade S, Eagar TN, Forsthuber TG. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Cytokine. 2015;74(1):5-17. doi:10.1016/j.cyto.2014.09.011
23. Park E, Ciofani M. Th17 cell pathogenicity in autoimmune disease. Exp Mol Med. 2025;57(9):1913-1927. doi:10.1038/s12276-025-01535-9
24. Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar Mde J, García-Magallanes N, Vibanco-Pérez N. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int J Inflam. 2014;2014:651503. doi:10.1155/2014/651503
25. Josefowicz SZ, Lu LF, Rudensky AY. Regulatory T cells: mechanisms of differentiation and function. Annu Rev Immunol. 2012;30:531-564. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141623
26. Grover P, Goel PN, Greene MI. Regulatory T Cells: Regulation of Identity and Function. Front Immunol. 2021;12:750542. doi:10.3389/fimmu.2021.750542
27. Takeuchi A, Saito T. CD4 CTL, a Cytotoxic Subset of CD4+ T Cells, Their Differentiation and Function. Front Immunol. 2017;8:194. doi:10.3389/fimmu.2017.00194
28. Koh CH, Lee S, Kwak M, Kim BS, Chung Y. CD8 T-cell subsets: heterogeneity, functions, and therapeutic potential. Exp Mol Med. 2023;55(11):2287-2299. doi:10.1038/s12276-023-01105-x
29. Wu L, Van Kaer L. Natural killer T cells in health and disease. Front Biosci (Schol Ed). 2011;3(1):236-251. doi:10.2741/s148
Тучные клетки
Тучные клетки присутствуют в тканях слизистой оболочки и соединительной ткани по всему телу и функционально сходны с базофилами, циркулирующими в крови (1).
У тучных клеток слизистых оболочек гранулы содержат триптазу и хондроитина сульфат, а если клетка локализована в соединительной ткани, то в ее гранулах содержатся триптаза, химаза и гепарин (2). Выделяя эти медиаторы, тучные клетки играют ключевую роль в формировании защитного острого воспалительного ответа. Тучные клетки также способствуют восстановлению тканей и заживлению ран, а также поддерживают физиологические гомеостатические функции (3).
Базофилы и тучные клетки являются источником реакций гиперчувствительности I типа, связанных с атопической аллергией (4). У них есть рецепторы с высоким сродством к IgE, называемые Fc-эпсилон RI (FcεRI). Дегрануляция тучных клеток или базофилов может запускаться перекрестным связыванием рецепторов к IgE или фрагментами комплемента, являющимися анафилатоксинами, — С3а и С5а.
Справочные материалы по тучным клеткам
1. Pahima HT, Dwyer DF. Update on mast cell biology. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1115-1123. doi:10.1016/j.jaci.2024.12.1092
2. St John AL, Rathore APS, Ginhoux F. New perspectives on the origins and heterogeneity of mast cells. Nat Rev Immunol. 2023;23(1):55-68. doi:10.1038/s41577-022-00731-2
3. Boyce JA. Mast cells: beyond IgE. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1):24-33. doi:10.1067/mai.2003.60
4. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders. N Engl J Med. 2015;373(19):1885-1886. doi:10.1056/NEJMc1510021
Естественные клетки-киллеры (ЕКК)
Типичные естественные клетки-киллеры (ЕК-клетки) относятся к категории клеток, совместно именуемых врожденными лимфоидными клетками (которые также включают в себя ВЛК1, ВЛК2 и ВЛК3). Они лучше всего характеризуются экспрессией поверхностных маркеров CD2+, CD8+, CD16+ (рецептор к Fc-фрагменту IgG) и CD56+, а также отсутствием экспрессии CD3 и CD4-.
ЕК-клетки составляют от 5 до 15% мононуклеарных клеток периферической крови и имеют круглое ядро и зернистую цитоплазму (1). Они индуцируют апоптоз в зараженных или аномальных клетках с помощью ряда путей. Как и другие врожденные лимфоидные клетки, у них отсутствуют антигенспецифические рецепторы; однако некоторые NK-клетки обладают определенной формой иммунологической памяти.
Полагают, что типичные NK-клетки важны для опухолевого надзора и иммунитета против вирусных инфекций (2). ЕКК экспрессируют как активирующие, так и ингибиторные рецепторы. Активирующие рецепторы на ЕК-клетках распознают множество лигандов клеток-мишеней (например, цепь А [MICA] и цепь В [MICB] молекулы МНС класса I) Ингибирующие рецепторы на NK-клетках распознают молекулы МНС I класса. ЕКК уничтожают свои мишени только при отсутствии сильного сигнала ингибиторных рецепторов. Наличие молекул MHC класса I (в норме экспрессируемых на всех ядросодержащих клетках), следовательно, предотвращает деструкцию клеток; их отсутствие указывает на то, что клетка инфицирована определенными вирусами, которые снижают экспрессию MHC, или подверглась злокачественной трансформации с последующей потерей экспрессии MHC.
ЕКК также секретируют некоторые цитокины (например, ИФН-гамма, ИЛ-1, ФНО-альфа); они являются основным источником ИФН-гамма. Секретируя ИФН-гамма, NK-клетки могут оказывать влияние на приобретенную иммунную систему, способствуя дифференцировке Т-хелперов 1-го типа (Th1) и ингибируя дифференцировку Т-хелперов 2-го типа (Th2).
Пациенты с дефицитом NK-клеток (например, при некоторых типах тяжелого комбинированного иммунодефицита) особенно восприимчивы к герпесвирусным инфекциям и инфекциям, вызванным вирусом папилломы человека, а NK-клетки могут играть как протективную, так и патогенную роль в развитии аутоиммунных заболеваний (3).
Справочные материалы по естественным киллерам
1. Mujal AM, Delconte RB, Sun JC. Natural Killer Cells: From Innate to Adaptive Features. Annu Rev Immunol. 2021;39:417-447. doi:10.1146/annurev-immunol-101819-074948
2. Wolf NK, Kissiov DU, Raulet DH. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2023; 23:90-105. doi:10.1038/s41577-022-00732-1
3. Yang Y, Day J, Souza-Fonseca Guimaraes F, Wicks IP, Louis C. Natural killer cells in inflammatory autoimmune diseases. Clin Transl Immunology. 2021;10(2):e1250. doi:10.1002/cti2.1250
Полиморфноядерные лейкоциты
Полиморфноядерные лейкоциты, также называемые гранулоцитами, поскольку их цитоплазма содержит гранулы, включают:
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Полиморфно-ядерные лекоциты циркулируют в крови и имеют сегментированные ядра.
Моноциты
Эозинофилы
Нейтрофилы
Базофил
Красное кровяное тельце (эритроцит)
Лимфоцит
KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Нейтрофилы
Нейтрофилы составляют 40–70% всех циркулирующих лейкоцитов (1). Они являются первой линией защиты организма от инфекций. Зрелые нейтрофилы обычно являются короткоживущими (в диапазоне от нескольких часов до 5 суток).
Во время острого воспалительного ответа (например, на инфекцию), нейтрофилы, привлеченные хемотаксическими факторами, используют молекулы адгезии на эндотелии кровеносных сосудов, чтобы покинуть кровоток и проникнуть в ткани. Их основная функция заключается в фагоцитозе и переваривании патогенов. Микроорганизмы уничтожаются в том случае, когда фагоциты продуцируют литические ферменты и активные формы кислорода (например, супероксид, гипохлористая кислота) или запускают высвобождение содержимого гранул (например, дефензины, протеазы, повышающие проницаемость тканей бактерицидные протеины, лактоферрин и лизоцимы). Также высвобождаются ДНК и гистоны, которые вместе с содержимым гранул, таким как эластаза, образуют в окружающих тканях волокнистые структуры, называемые нейтрофильными внеклеточными ловушками (НВЛ); эти структуры способствуют уничтожению бактерий, улавливая их и концентрируя активность ферментов (2). Нейтрофильные внеклеточные ловушки также играют роль как в усилении, так и в купировании воспаления (3, 4).
При иммунодефицитах, влияющих на способность фагоцитов убивать патогенные микроорганизмы (например, при хронической гранулематозной болезни) особенно часто развиваются хронические бактериальные и грибковые инфекции.
Эозинофилы
Эозинофилы составляют до 5% от циркулирующих белых кровяных телец (5).
Они нацелены на организмы, слишком крупные для поглощения. Эозинофилы уничтожают цели путем секреции токсических веществ (например, активных форм кислорода, аналогичных тем, которые вырабатываются в нейтрофилах), главного щелочного белка (который токсичен для паразитов), эозинофильного катионного белка (обладающего цитотоксической активностью против паразитов, бактерий и вирусов, но также способного опосредовать воспалительные ответы при аллергических заболеваниях) и нескольких ферментов.
Циркулирующие эозинофилы, количество которых увеличивается в ответ на инвазивные паразитарные инфекции, некоторые виды рака и как часть аллергической реакции, также являются основным источником медиаторов воспаления (например, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, многих цитокинов). В силу своей роли медиаторов воспаления эозинофилы участвуют в развитии ряда заболеваний человека, в том числе эозинофильной астмы, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом, эозинофильного эзофагита и гиперэозинофильного синдрома.
Базофилы
Базофилы составляют < 5% циркулирующих лейкоцитов (6). Базофилы имеют некоторые общие характеристики с тучными клетками, хотя эти два типа клеток имеют разные линии происхождения. И те и другие клетки имеют высокоаффинные рецепторы для IgE, которые называют Fc-эпсилон RI (FcεRI). Когда эти клетки сталкиваются с определенными антигенами, бивалентные молекулы IgE, связанные с рецепторами, перекрестно связываются, вызывая дегрануляцию клеток с высвобождением готовых медиаторов воспаления (например, гистамина, фактора активации тромбоцитов) и образованием вновь синтезированных медиаторов (например, лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов).
Справочные материалы по полиморфноядерным лейкоцитам
1. Burn GL, Foti A, Marsman G, Patel DF, Zychlinsky A. The Neutrophil. Immunity. 2021;54(7):1377-1391. doi:10.1016/j.immuni.2021.06.006
2. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385
3. Huang SU, O'Sullivan KM. The Expanding Role of Extracellular Traps in Inflammation and Autoimmunity: The New Players in Casting Dark Webs. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3793. doi:10.3390/ijms23073793
4. Schoen J, Euler M, Schauer C, et al. Neutrophils' Extracellular Trap Mechanisms: From Physiology to Pathology. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12855. Published 2022 Oct 25. doi:10.3390/ijms232112855
5. Arnold IC, Munitz A. Spatial adaptation of eosinophils and their emerging roles in homeostasis, infection and disease. Nat Rev Immunol. 2024;24(12):858-877. doi:10.1038/s41577-024-01048-y
6. Zhang N, Zhang Z-M, Wang X-F. The roles of basophils in mediating the immune responses. European Journal of Inflammation. 2021;19. doi:10.1177/20587392211047644
