Бактериальные инфекции мочевыводящих путей

Факторы риска развития инфекции мочевыводящих путей у женщин включают следующие:

• Половой контакт

• Использование диафрагмы и спермицидов

• Применением антибиотиков

• Новый сексуальный партнер на протяжении прошлого года

• Наличие инфекций мочевыводящих путей в анамнезе у родственниц 1-ой степени родства

• Рецидивы инфекций мочевыводящих путей в анамнезе

• Впервые развившаяся инфекции мочевыводящих путей в раннем возрасте

Факторы риска ИМП у мужчин включают следующее:

• Доброкачественную гиперплазию предстательной железы с обструкцией, часто встречается у мужчин старше 50 лет

• Любую другую причину обструкции мочевыводящих путей (например, рак простаты, стриктуру уретры)

• Недавние инструментальные вмешательства или постоянные катетеры

• Структурные аномалии, такие как дивертикулы мочевого пузыря

• Неврологические состояния, которые препятствуют нормальному мочеиспусканию (например, повреждение спинного мозга)

• Когнитивные нарушения, недержание мочи или недержание кала

Даже использование презервативов со спермицидным покрытием увеличивает риск инфекции мочевыводящих путей у женщин. Увеличение риска инфекции мочевыводящих путей у женщин, принимающих антибиотики или использующих спермициды, видимо происходит вследствие изменений влагалищной флоры, которые дают возможность для чрезмерного роста Escherichia coli. У пожилых женщин загрязнение промежности вследствие недержания кала также увеличивает риск.

Анатомические, структурные и функциональные аномалии являются факторами риска развития инфекции мочевыводящих путей. Частым последствием анатомических аномалий является везикоуретеральный рефлюкс (ВУР), который имеет место у 30–45% детей младшего возраста с манифестными инфекциями мочевыводящих путей. Обычно ВУР вызывается врожденным дефектом, который приводит к несостоятельности мочеточниково-пузырного сфинктера. ВУР также может быть приобретенным у больных с атонией мочевого пузыря вследствие повреждения спинного мозга или после операций на мочевых путях. Другие анатомические аномалии, предрасполагающие к инфекции мочевыводящих путей, включают клапаны уретры (врожденная обструктивная аномалия, позднее формирование шейки мочевого пузыря, дивертикулы мочевого пузыря и удвоение уретры) (см. Общий обзор врождённых аномалий мочеполовой системы).

Структурные и функциональные аномалии мочевых путей, предрасполагающие к развитию инфекции мочевыводящих путей, обычно включают обструкцию потока мочи и недостаточное опорожнение мочевого пузыря. Отток мочи может быть нарушен за счет наличия камней и опухоли. Процесс опорожнения мочевого пузыря может быть нарушен за счет нейрогенной дисфункции, беременности, выпадения матки, цистоцеле или увеличения предстательной железы. ИМП, вызываемые врожденными факторами, наиболее часто проявляются в детстве. Большинство других факторов риска чаще всего встречаются у пожилых людей.

Другие факторы риска развития инфекции мочевыводящих путей включают инструментальные процедуры (например, катетеризация мочевого пузыря, размещение стента, цистоскопия) и недавние операции.

Инфицирование уретры бактериями (или простейшими, вирусами, грибами) происходит, когда микроорганизмы, проникающие в нее остро или постоянно, колонизируют многочисленные периуретральные железы в луковичном и висячем отделах мужской уретры. Передаваемые половым путем микроорганизмы, такие как Chlamydia trachomatis (см. Хламидийную, микоплазменную и уреаплазменную инфекции), Neisseria gonorrhoeae (см. Гонорея), Trichomonas vaginalis (см. Трихомониаз) и вирус простого герпеса, являются наиболее частыми этиологическими факторами у пациентов обоих полов.

Цистит – это инфекция мочевого пузыря. Он распространен среди женщин, у которых случаям неосложненного цистита обычно предшествует половой акт (цистит медового месяца). У мужчин инфицирование мочевого пузыря бактериями является обычно осложненным и возникает вследствие восходящей инфекции из уретры или простаты либо инструментальных урологических манипуляций. Наиболее частой причиной рецидивирующего цистита у мужчин является хронический бактериальный простатит.

Острый уретральный синдром, который возникает у женщин, является синдромом, включающим дизурию, поллакиурию и пиурию (синдром дизурии-пиурии), который поэтому напоминает цистит. Тем не менее, при остром уретральном синдроме (в отличие от цистита) обычные культуры мочи либо негативные или демонстрируют количество колоний, которое ниже традиционных критериев для установления диагноза бактериального цистита. Уретрит является возможной причиной, потому что возбудители включают Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, которые не выявляются при обычном посеве мочи.

Неинфекционные причины были предложены, но подтверждающие данные не являются окончательными, и большинство неинфекционных причин, как правило, не вызывают или почти не вызывают пиурию. Возможные неинфекционные причины включают анатомические аномалии (например, стеноз мочеиспускательного канала), физиологические нарушения (например, дисфункция мышц малого таза), гормональный дисбаланс (например, атрофический уретрит), локализованную травму, симптомы со стороны гастроинтестинальной системы и воспаление.

Бессимптомная бактериурия – это отсутствие признаков или симптомов инфекции мочевыводящих путей у пациента, результаты посева мочи которого соответствует критериям диагноза инфекции мочевыводящих путей. Пиурия может присутствовать или нет. Вследствие того, что она бессимптомная, такая бактериурия выявляется в основном, когда пациенты высокого риска проходят профосмотр или когда посев мочи проводится по другим причинам.

Скрининг пациентов на наличие бессимптомной бактериурии назначается для лиц, имеющих риск развития осложнений, если бактериурию не будут лечить. К таким пациентам относятся

• Беременные женщины на сроке беременности от 12 до 16 недель или при первом посещении врача, если позже (из-за риска клинических проявлений инфекций мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрита, во время беременности; и неблагоприятных исходов беременности, в том числе новорожденного с низким весом при рождении и преждевременных родах; см. US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement).

• Пациенты, которым проводилась пересадка почки на протяжении предыдущих 6 месяцев

• Маленькие дети с выраженным везикоуретральным рефлюксом (ВУР)

• Пациенты перед некоторыми инвазивными процедурами на мочеполовом тракте, которые могут вызвать кровотечение слизистой (например, трансуретральная резекция простаты)

Некоторые пациенты (например, женщины в постменопаузе; пациенты с контролируемым сахарным диабетом; пациенты с постоянным использованием посторонних предметов в мочевых путях, таких как стенты, нефростомические трубки и постоянные катетеры) часто имеют стойкую бессимптомную бактериурию и иногда пиурию. Если пациенты не имеют выраженных симптомов, то они не должны проходить регулярный скрининг, так как находятся в группе низкого риска. У пациентов с постоянными катетерами лечение бессимптомной бактериурии часто бывает неэффективным и не избавляет от бактериурии, а только приводит к появлению микроорганизмов с резистентностью к антибиотикам.

Пиелонефрит – это бактериальное воспаление паренхимы почки. Термин не следует использовать для описания тубулоинтерстициальной нефропатии, если инфекция не доказана. У женщин около 20% внебольничных бактериемий возникают вследствие пиелонефрита. Пиелонефрит редко встречается у мужчин без аномалий мочевых путей.

В 95% случаев пиелонефрита причиной является восходящее распространение бактерий через мочевой тракт. Хотя обструкция (например, стриктуры, камни, опухоли, нейрогенный мочевой пузырь, ВУР) предрасполагает к пиелонефриту, у большинства женщин с пиелонефритом нет видимых функциональных или анатомических патологических изменений. У мужчин пиелонефрит всегда является следствием какого-то функционального или анатомического дефекта. Цистит в отдельности или анатомические аномалии могут вызывать рефлюкс. Риск восходящего распространения бактерий значительно усиливается, когда перистальтика мочеточника снижена (например, во время беременности, вследствие обструкции или действия эндотоксинов грамотрицательных бактерий). Пиелонефрит часто наблюдается у молодых девушек и беременных женщин после катетеризации мочевого пузыря.

Пиелонефрит, который не вызван восходящим распространением бактерий, вызван гематогенным распространением, что особенно характерно для вирулентных организмов, таких как виды S. aureus, P. aeruginosa, Salmonella и виды Candida.

Пораженная почка обычно увеличена вследствие воспалительной лейкоцитарной инфильтрации и отека. Воспаление имеет очаговый и «пестрый» характер, начинается в почечной лоханке и мозговом веществе и распространяется на кору в форме увеличивающегося клина. Клетки, опосредующие хроническое воспаление, появляются через несколько дней; могут развиваться медуллярные подкорковые абсцессы. Типично наличие сохранной ткани между очагами воспаления.

При остром пиелонефрите, ассоциированном с сахарным диабетом, обструкции мочевых путей, серповидно-клеточной анемии, пиелонефрите почечного трансплантата, кандидозном пиелонефрите или анальгетической нефропатии может развиться выраженный некроз сосочков.

Хотя острый пиелонефрит часто связан с рубцеванием почечной паренхимы у детей, подобное рубцевание у взрослых не определяется в отсутствие рефлюкса или обструкции.

Если подозревают инфекцию, передаваемую половым путем (ИППП), до мочеиспускания производят взятие соскоба уретры на диагностику ИППП. Затем мочу собирают при самостоятельном мочеиспускании после гигиенической обработки наружных половых органов или путем катетеризации мочевого пузыря.

Для получения образца средней порции мочи наружное отверстие уретры обрабатывают легким непенящимся дезинфицирующим веществом и высушивают воздухом. Следует свести к минимуму контакт струи мочи со слизистой оболочкой, чего достигают за счет разведения половых губ у женщин и оттягивания крайней плоти за головку у необрезанных мужчин. Первые 5 мл мочи выпускают; следующие 5–10 мл собирают в стерильный контейнер.

Получение образца путем катетеризации предпочтительно у пожилых женщин (которым обычно трудно получить чистый образец) и у женщин с кровотечением или выделениями из влагалища. Многие клиницисты используют катетеризацию для получения образца мочи, если протокол обследования включает осмотр в гинекологическом кресле. Диагностика у пациентов с несъемными катетерами рассматривается в другом разделе (см. Диагностика катетер-ассоциированных ИМП).

Обследования, особенно культуральное исследование, следует провести в пределах 2 часов после сбора образцов; если нет условий для этого, то образец следует хранить в холодильнике.

Микроскопическое исследование мочи информативно, но не предоставляет окончательную диагностическую информацию. Пиурия определяет как наличие ≥ 8 лейкоцитов (лейк)/мкл центрифугированной мочи, что соответствует 2–5 лейк в поле зрения при микроскопическом исследовании мочевого осадка. У большинства пациентов с явной инфекцией присутствуют > 10 лейкоцитов/мкл. Наличие бактерий без пиурии, особенно при обнаружении различных штаммов, обычно возникает из-за загрязнений в процессе сбора образца. Микрогематурия наблюдается у почти 50% больных, но макрогематурия имеет место редко. Лейкоцитарные цилиндры, которые могут требовать специальной окраски для дифференциации их от почечных канальцевых цилиндров, указывают только на воспалительную реакцию; они могут присутствовать при пиелонефрите, гломерулонефрите и неинфекционном тубулоинтерстициальном нефрите.

Возможна пиурия при отсутствии бактериурии и инфекций мочевыводящих путей, например, у пациентов с нефролитиазом, уроэпителиальным раком, аппендицитом или воспалительными заболеваниями кишечника, или если образец контаминирован вагинальными лейкоцитами. Женщины, которые имеют дизурию и пиурию без значительной бактериурии могут иметь интерстициальный цистит/синдром боли в мочевом пузыре.

Также часто используются диагностические тест-полоски. Положительная реакция на нитриты в свежесобранном образце (размножение бактерий в контейнере делает результат неточным, если образец не исследуют сразу) является высокоспецифичной на инфекцию мочевыводящих путей, но тест не очень чувствителен. Исследование лейкоцитарной эстеразы очень специфично на предмет наличия > 10 лейкоцитов/мкл и достаточно чувствительно. В этих случаях с учетом наиболее вероятных возбудителей результаты посева скорее всего не повлияют на тактику лечения, но значительно увеличивают расходы. Большинство клиницистов считают положительные находки при микроскопическом исследовании мочи и погружных тестах достаточными у взрослых женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей и типичными симптомами.

Культуральное исследование рекомендовано проводить пациентам, характеристики и симптомы которых позволяют предложить осложненную инфекцию мочевыводящих путей или обусловить показания для лечения бактериурии. Типичные примеры включают в себя следующие:

• Беременные

• Женщины в постменопаузе

• Мужчины

• Дети препубертатного возраста

• Пациенты с аномалиями мочевых путей или недавними инструментальными процедурами

• Пациенты с иммуносупрессией или значительными сопутствующими заболеваниями

• Пациенты, у которых симптомы предполагают наличие пиелонефрита или сепсиса

• Пациенты с рецидивом инфекций мочевыводящих путей (≥ 3/лет)

Маловероятна диагностическая информативность образцов, загрязненных большим количеством эпителиальных клеток. Для посева должны быть взяты чистые образцы. Культуральное исследование утреннего образца мочи, скорее всего, выявит инфекции мочевыводящих путей. Если образцы оставить при комнатной температуре в течение > 2 часов, это может дать ложноположительное большое количество колоний из-за продолжения бактериальной пролиферации. Критерии положительного результата культурального исследования включают выделение одного вида бактерий из средней порции мочи, чистого образца мочи или образца мочи, взятого при катетеризации.

При бессимптомной бактериурии критериями положительного исследования культуры, основанными на рекомендациях Американского общества инфекционистов (Infectious Diseases Society of America) (см. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asymptomatic Bacteriuria in Adults), являются:

• Из двух последовательно взятых и чистых образцов мочи (для мужчин один образец) выделяют тот же штамм бактерий в титре >10⁵/мл

• У женщин или мужчин из образца, полученного катетером, выделяют один штамм бактерий в титре > 10²/мл

Для пациентов с наличием симптомов критерии культурального исследования:

• Неосложненный цистит у женщин: > 10³/мл

• Неосложненный цистит у женщин: > 10²/мл (Эта количественная оценка может рассматриваться как улучшающая чувствительность к E coli).

• Острый, неосложненный пиелонефрит у женщин: > 10⁴/мл

• Осложненная инфекция мочевыводящих путей: > 10⁵/мл у женщин; или > 10⁴/мл у мужчин или у женщин из образцов, полученных катетером

• Острый уретральный синдром: > 10²/мл одного вида бактерий

Любой положительный результат культурального исследования, независимо от титра, в образце, полученном с помощью надлобковой пункции мочевого пузыря, следует считать истинно положительным.

В средней порции мочи, E. coli в смешанной флоре может быть истинным патогеном (1).

Иногда инфекции мочевыводящих путей имеют место несмотря на более низкие титры возбудителей, возможно, вследствие предшествующей антибактериальной терапии, большого разведения мочи (относительная плотность < 1,003) или затруднения оттока сильной инфицированной мочи. Повторение посева увеличивает диагностическую точность положительных результатов, т.е. может разграничить контаминацию образца от истинно положительного результата. Более современные молекулярные анализы мочи иногда могут выявить необычные патогены у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей ИМП.

Клиническое деление на инфекцию верхних и нижних мочевых путей у многих больных невозможно, и лабораторная диагностика обычно нецелесообразна. Когда у больного имеется высокая лихорадка, чувствительность в реберно-позвоночном углу и выраженнуая пиурия с цилиндрурией, высока вероятность пиелонефрита. Лучшим неинвазивным методом разграничения воспаления мочевого пузыря и почек представляется ответ на короткий курс антибактериальной терапии. Если моча не санируется после 3 дней лечения, необходимо исключать пиелонефрит.

Симптомы, подобные таковым при цистите и уретрите, могут возникать у пациентов с вагинитом, который вызывает дизурию вследствие прохождения мочи через воспаленные половые губы. Вагинит можно часто отличить по наличию выделений, неприятного запаха из влагалища и диспареунии.

Мужчины с симптомами цистита, которые не реагируют на обычную антимикробную терапию, могут иметь простатит.

Тяжело больным пациентам требуется обследование на наличие сепсиса, включающее обычно общий анализ крови, исследование уровня электролитов, лактата, азота мочевины, креатинина и посев крови. Пациентов с болью в животе или болезненностью при его пальпации обследуют на предмет наличия иных причин острого живота.

Пациентам с дизурией/пиурией, но без бактериурии, следует проводить обследование на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП), обычно с помощью теста для выявления нуклеиновых кислот в мазках из уретры и шейки матки (см. Хламидийные инфекции: диагноз).

Большинство взрослых не требуют оценки на наличие структурных аномалий, если не возникает следующее:

• Пациенты имеют ≥ 2 эпизодов пиелонефрита.

• Инфекции являются осложненными

• Подозревается нефролитиаз.

• Имеет место макрогематурия или первичная почечная недостаточность.

• Высокая температура сохраняется в течение ≥ 72 часов.

Варианты визуализирующих методов исследования мочевыводящих путей включают ультразвуковое исследование, КТ и внутивенную урографию (ВВУГ). Иногда оправдана бывает микционная цистоуретрография, ретроградная уретрография или цистоскопия. Урологическое обследование не требуется у всех женщин с циститом при наличии симптомов или с бессимптомным рецидивирующим циститом, т.к. его результаты не влияют на лечение. Детям с инфекцией мочевыводящих путей часто требуется обследование визуализирующими методами.

1. 1. Hooton TM, Roberts PL, Cox ME, et al: Voided midstream urine culture and acute cystitis in premenopausal women. N Engl J Med 369(20):1883-1891, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1302186

Сексуально активные пациенты с наличием симптомов в ожидании результатов анализов обычно лечатся предположительно от инфекций, передающихся половым путем (ИППП). Обычный режим терапии – цефтриаксон в дозе 500 мг внутримышечно в комбинации либо с азитромицином в дозе 2 г перорально однократно, либо с доксициклином в дозе 100 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней. Следует проверить всех половых партнеров за последние 60 дней. Мужчины с диагнозом уретрит должны быть обследованы на ВИЧ и сифилис в соответствии с рекомендациями Центра по контролю и профилактике заболеваний от 2021 г. Руководство по лечению ИППП.

Терапия первой линии при неосложненном цистите состоит из нитрофурантоина в дозе 100 мг перорально 2 раза в день в течение 5 дней (он противопоказан при клиренсе креатинина < 60 мл/мин), триметоприма/сульфаметоксазола (ТМП/СМК) в дозе 160/800 мг перорально 2 раза в течение 3 дней или фосфомицина в дозе 3 г перорально 1 раз в день. Менее желательные варианты включают фторхинолоны или бета-лактамные антибиотики. Если рецидивы цистита возникают в течение недели или двух, можно применять антибиотики более широкого спектра (например, фторхинолоны) и следует провести бактериологическое исследование мочи.

Осложненный цистит следует лечить эмпирически антибиотиками широкого спектра действия, выбранными на основе особенностей возбудителей и индивидуальной резистентности, затем проводят коррекцию на основании результатов бактериологического исследования. Также следует лечить аномалии мочевых путей.

Лечение зависит от клинических данных и результатов посева мочи:

• Женщин с дизурией, пиурией и титром > 10²/мл одного вида бактерий при посеве мочи можно лечить так, как лечат неосложненный цистит.

• Женщин с дизурией, пиурией, без бактериурии следует обследовать на наличие ИППП (включая N. gonorrhoeae и C. trachomatis).

• Женщины с дизурией, но без пиурии и бактериурии не имеют истинного уретрального синдрома. Их следует обследовать на наличие неинфекционных причин дизурии. Обследование может включать терапевтические пробы, например, поведенческие методы лечения (например, биологическая обратная связь и релаксация мускулатуры таза), операции (при стенозе уретры) и применение препаратов (например, заместительная гормональная терапия при подозрении на атрофический уретрит, анестетики, спазмолитики).

Обычно бессимптомную бактериурию у больных с сахарным диабетом, пожилых пациентов и больных с постоянными дренажами в мочевом пузыре лечить не нужно. Тем не менее, пациенты подвержены риску осложнений от бессимптомной бактериурии (см. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП): скрининговое исследование) должны быть устранены любые излечимые причины и назначены антибиотики, как: цистит. У беременных женщин только несколько антибиотиков могут быть безопасными для использования. Применение пероральных бета-лактамов, сульфаниламидов и нитрофурантоина считается безопасным на ранних сроках беременности, но приема триметоприма следует избегать на протяжении 1-го триместра, а сульфаметоксазола – 3-го триместра, особенно перед родами. Пациентам с нелечеными обструктивными синдромами (например, при мочекаменной болезни, рефлюксе) может потребоваться долгосрочная супрессивная терапия.

Требуется применение антибиотиков. Возможно амбулаторное лечение пероральными антибиотиками, если все из следующих критериев удовлетворены:

• От пациентов ожидают четкого выполнения инструкции относительно лечения

• Пациенты иммунокомпетентны

• У пациентов нет тошноты или рвоты, или признаков дегидратации, или сепсиса

• Пациенты не имеют факторов, предполагающих развитие осложненной инфекции мочевыводящих путей

Ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней и левофлоксацин в дозе 750 мг перорально 1 раз в день в течение 5 дней являются антибиотиками 1-ой линии, если <10% уропатогенов в сообществе резистентные. Препаратами 2-ой линии обычно являются триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМК) в дозе 160/800 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней. Тем не менее, следует рассматривать локальные образцы при тестах на чувствительность к антибиотикам, потому что в некоторых частях США > 20% E. coli резистентны к серосодержащим препаратам.

Пациентов, которые не отвечают критериям для амбулаторного лечения, следует госпитализировать и назначить парентеральную терапию, выбранную на основе результатов тестов на чувствительность к антибиотикам. Антибиотиками первой линии, как правило, являются фторхинолоны, которые выводятся почками, такие как ципрофлоксацин и левофлоксацин. Другие варианты, такие как комбинация ампициллина и гентамицина, аминогликозид плазомицин (1), цефалоспорины широкого спектра действия (например, цефтриаксон, цефотаксим, цефепим), азтреонам, комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамазы (ампициллин/сульбактам, тикарцилин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) и имипинем/циластатин являются, как правило, резервом для больных с более тяжелыми формами пиелонефрита (например, с обструкцией, нефролитиазом, резистентной флорой или внутрибольничной инфекцией) или недавними инструментальными процедурами на мочевых путях.

Парентеральную терапию проводят до нормализации температуры тела и появления других признаков клинического улучшения. У более чем 80% больных положительная динамика наблюдается в течение 72 часов. После этого можно начинать пероральную терапию, и больной может быть выписан из стационара для амбулаторного лечения на оставшиеся 7–14 дней из курса лечения. Осложненные случаи требуют более длительных курсов внутривенных антибиотиков с общей продолжительностью 2–3 недель и урологической коррекции анатомических дефектов.

Амбулаторное лечение можно рассматривать у беременных женщин с пиелонефритом, но только при слабо выраженных симптомах, доступности постоянного наблюдения на дому и (желательно) сроке беременности < 24 недель. Амбулаторное лечение состоит из назначения цефалоспоринов (например, цефтриаксон в дозе 1–2 г внутривенно или внутримышечно, затем цефалексин в дозе 500 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней). В противном случае, внутривенные антибиотики 1-ой линии включают цефалоспорины, азтреонам или ампициллин в комбинации с гентамицином. При тяжелом пиелонефрите можно назначить пиперациллин/тазобактам или меропенем. Следует избегать назначения фторхинолонов или ТМП/СМК. Вследствие того, что рецидив является распространенным явлением, некоторые специалисты рекомендуют профилактику после разрешения острой инфекции нитрофурантоином в дозе 100 мг перорально или цефалексином в дозе 250 мг перорально каждую ночь в течение оставшегося срока беременности и 4–6 недель после окончания беременности.

1. 1. Wagenlehner FME, Cloutier DJ, Komirenko AS, et al: Once-daily plazomicin for complicated urinary tract infections. N Engl J Med  380(8):729-740, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1801467

1. 1. Jepson RG, Williams G, Craig JC: Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 10(10);CD001321. doi: 10.1002/14651858.CD001321.pub5

2. 2. Chwa A, Kavanagh K, Linnebur ASA, et al: Evaluation of methenamine for urinary tract infection prevention in older adults: A review of the evidence. Ther Adv Drug Saf 2019; 10: 2042098619876749