Цефалоспорины являются бактерицидными бета-лактамными антибиотиками. Они подавляют ферменты в клеточной стенке восприимчивых бактерий, нарушая синтез клеточной стенки. Существует 5 поколений цефалоспоринов.
(См. также Обзор антибактериальных препаратов)
Фармакокинетика
Цефалоспорины хорошо проникают в большинство жидкостей тела и внеклеточную жидкость большинства тканей, особенно во время воспаления (которое увеличивает распространение). Однако единственными цефалоспоринами, которые достигают достаточно высоких для лечения менингита уровней в спинномозговой жидкости, являются следующие:
Цефтриаксон
Цефотаксим
Цефтазидим
Цефепим
Все цефалоспорины плохо проникают во внутриклеточную жидкость и стекловидное тело.
Большинство цефалоспоринов выделяются непосредственно с мочой, таким образом, дозы для пациентов с почечной недостаточностью должны корректироваться. Цефоперазон и цефтриаксон, у которых существенным является выделение через желчь, не требуют такой коррекции по дозировке.
Показания к применению цефалоспоринов
Цефалоспорины являются бактерицидными препаратами для большей части следующих подгрупп:
Грамположительные бактерии
Цефалоспорины классифицируются по поколениям (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения цефалоспоринов 3-го и 4-го поколения [Some Clinical Uses of 3rd- and 4th-Generation Cephalosporins]). Препараты 1-го поколения эффективны главным образом против грамположительных микроорганизмов. Следующие поколения расширили спектр действия против аэробных грамотрицательных бацилл. Цефалоспорины 5-го поколения цефтаролин и цефтобипрол является активным против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus. У цефалоспоринов есть следующие ограничения:
Отсутствие активности против энтерококков
Недостаточная активность действия на метициллин-резистентные стафилококки (за исключением цефтаролина и цефтобипролола)
Недостаточная активность действия на анаэробные грамотрицательные бациллы (за исключением цефотетана и цефокситина)
Цефалоспорины первого поколения
У этих препаратов превосходная активность против
Грамположительных кокков
Пероральные цефалоспорины 1-го поколения обычно используются при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, которые обычно обусловлены стафилококками и стрептококками.
Парентеральное введение цефазолина часто используется при эндокардите, вызванном метициллин-чувствительным S. aureus и для профилактики перед кардиоторакальным, ортопедическим, абдоминальным хирургическим вмешательством и хирургией органов малого таза.
Цефалоспорины второго поколения и цефамицины
Цефалоспорины второго поколения являются активными против:
Грамположительных кокков
Определенных грамотрицательных бацилл
Цефамицины - это препараты, которые первоначально производились бактериями Streptomyces, но в настоящее время производятся с помощью синтеза. Они, как правило, классифицируются с цефалоспоринами 2-го поколения. Цефамицины более активны против анаэробов, таких как
Bacteroides spp, в том числе Bacteroides fragilis
Эти препараты могут быть немного менее активны против грамположительных кокков, в отличие от цефалоспоринов 1-го поколения. Цефалоспорины второго поколения и цефамицины часто используются при полимикробных инфекциях, которые включают грамотрицательные бациллы и грамположительные кокки. Поскольку цефамицины являются активными против видов Bacteroides, они могут использоваться, когда подозревается наличие анаэробов (например, при внутрибрюшном сепсисе, язвах вследствие пролежней или инфекциях стопы при диабете). Однако в некоторых медицинских центрах эти бациллы более не являются достоверно восприимчивыми к цефамицинам.
Цефалоспорины третьего поколения
Эти препараты активны против
Haemophilus influenzae и некоторых Enterobacterales (прежнее название Enterobacteriaceae; например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), не продуцирующих бета-лактамазы AmpC или бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)
Большинство цефалоспоринов третьего поколения, включая цефтриаксон и цефотаксим, также действуют против некоторых грамположительных видов, в особенности против стрептококков, включая некоторые штаммы с пониженной чувствительностью к пенициллину. Пероральные цефиксим и цефтибутен слабо активны в отношении S. aureus и, если их назначают при инфекциях кожи и мягких тканей, то использование должно быть ограничено неосложненными инфекциями, обусловленными стрептококками.
Цефтазидим и цефоперазон активны против Pseudomonas aeruginosa, тогда как остальная часть антибиотиков данного класса - нет. Оба препарата также активны в отношении представителей Streptococcus и метициллин-чувствительных стафилококков. Добавление авибактама в цефтазидим расширяет его спектр действия, включая в него энтеробактерий, продуцирующих AmpC и БЛРС, или Klebsiella pneumoniae, продуцирующих карбапенемазу.
Эти цефалоспорины имеют широкое клиническое использование, как и цефалоспорины 4-го поколения (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения цефалоспоринов 3-го и 4-го поколения [Some Clinical Uses of 3rd- and 4th-Generation Cephalosporins]).
Цефалоспорины четвертого поколения
Цефалоспорин 4-го поколения цефепим активен против
Грамположительных кокков (аналогично цефотаксиму)
Грамотрицательных палочек (повышенная активность), в том числе P. aeruginosa (аналогично цефтазидиму), и Enterobacterales, продуцирующих бета-лактамазы AmpC, таких как представители рода Enterobacter
Цефалоспорины пятого поколения
Цефалоспорины 5-го поколения цефтаролин и цефтобипрол являются активнымы в отношении
Метициллин-резистентного S. aureus (МРЗС)
Пенициллинрезистентных стрептококков
Ампициллин-чувствительного и бета-лактамазопродуцирующего Enterococcus faecalis
Их активность в отношении других грамположительных кокков и грамотрицательных бацилл аналогична цефалоспоринам 3-го поколения. Цефалоспорины 5-го поколения не активны в отношении Pseudomonas spp.
Противопоказания к назначению цефалоспоринов
Цефалоспорины противопоказаны пациентам с выраженной гиперчувствительностью к другим цефалоспоринам в анамнезе. Перекрестная реактивность с пенициллинами и другими классами бета-лактамов, включая другие цефалоспорины, менее распространена, чем считалось ранее, особенно среди пациентов, которые имели легкие (неанафилактические) реакции на пенициллины. Около 2% пациентов с аллергией на пенициллин имеют перекрестную реакцию с цефалоспоринами (1, 2). Перекрестная реакция с аллергией на пенициллин не одинакова для всех цефалоспоринов - она зависит от конкретных химических и структурных особенностей этих антибиотиков. Использование цефалоспоринов 3-го или 4-го поколения или цефалоспоринов с несходными R1 боковыми цепями, чем у причинно-значимого пенициллина, имеет незначительный риск появления перекрестной аллергии; цефазолин, в частности, имеет уникальную боковую цепь и очень низкую частоту возникновения перекрестной аллергии. Тем не менее, пациенты, которые имеют аллергию на один антибиотик, несколько более склонны реагировать на другой антибиотик, поэтому цефалоспорины следует назначать с осторожностью пациентам, у которых была выраженная аллергическая реакция на другие бета-лактамы (3, 4, 5).
Для цефтриаксона имеются следующие противопоказания:
Цефтриаксон внутривенно нельзя назначать параллельно с внутривенными растворами, содержащими Са (включая непрерывные инфузионные введения с содержанием Са, такие как парентеральное питание), новорожденным ≤ 28 дней, потому что осаждение соли цефтриаксон-Са является риском. Имеются сведения о смертельных реакциях осадка цефтриаксон-Са в легких и почках новорожденных. До настоящего времени нет доказательств о внутрисосудистых или легочных осаждениях по другим пациентам, кроме новорожденных, которых лечат цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими Са. Однако, поскольку взаимодействие между цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими кальций, теоретически возможно и среди других пациентов, не только у новорожденных, то не следует смешивать цефтриаксон и внутривенные кальцийсодержашие растворы или назначать их с разницей по времени менее 48 часов (должно пройти время, равное 5 полураспадам цефтриаксона) – даже через разные линии вливания в разных местах – любому пациенту независимо от возраста. Нет никаких данных по потенциальному взаимодействию между цефтриаксоном и пероральными продуктами, содержащими Са, или по взаимодействию между внутримышечным цефтриаксоном и продуктами, содержащими Са (внутривенными или пероральными).
Цефтриаксон нельзя назначать новорожденным с гипербилирубинемией или недоношенным новорожденным, потому что in vitro цефтриаксон способен вытеснять билирубин из альбумина сыворотки, что потенциально вызывает билирубиновую энцефалопатию.
Справочные материалы по противопоказаниям
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Назначение во время беременности и кормления грудью
Считается, что цефалоспорины безопасны для использования во время беременности. Ни одно исследование не показало риск для человеческих эмбрионов, но строгие проспективные исследования не проводились.
Цефалоспорины могут проникать в грудное молоко и способны изменить кишечную флору у младенца. Таким образом, назначение во время кормления грудью зачастую не одобряется.
Побочные эффекты от применения цефалоспоринов
Существенные побочные эффекты цефалоспоринов включают
Реакции повышенной чувствительности (наиболее распространено)
Диарея, вызванная Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (псевдомембранозный колит)
Положительная проба Кумбса (хотя гемолитическая анемия крайне нехарактерна)
Реакции повышенной чувствительности – наиболее распространенные системные отрицательные явления; сыпь возникает чаще всего, но собственно крапивница, обусловленная IgE и анафилаксия – редкие явления.
Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллином – нехарактерное явление; цефалоспорины можно осторожно назначать пациентам с историей запоздалой аллергической реакции к пенициллину, если это необходимо. Могут появляться боль в месте внутримышечной инъекции и тромбофлебит после внутривенного назначения.
Цефотетан может обусловить дисульфирамоподобную реакцию, когда в организм попадает этанол, вызывая тошноту и рвоту. Цефотетан также может повышать протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), то есть обратный эффект по сравнению с действием витамина K.
