Amenorreia

A amenorreia decorrente de disfunção ovulatória é geralmente secundária, mas pode ser primária se nunca houve ovulação, p. ex., em decorrência de doença genética. Se a ovulação nunca começar, geralmente o resultado é puberdade tardia, e o desenvolvimento das características sexuais secundárias é anormal. Doenças genéticas que conferem a um cromossomo Y maior risco de câncer de células germinativas ovarianas.

As causas mais comuns da disfunção ovulatória envolvem ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano. Assim, as causas compreendem

• Disfunção hipotalâmica (particularmente a menorreia hipotalâmica funcional)

• Disfunção hipofisária

• Insuficiência ovariana primária (insuficiência ovariana prematura)

• Doenças endócrinas que provocam excesso de andrógeno (particularmente a síndrome do ovário policístico)

A disfunção hipotalâmica pode resultar em menor produção de GnRH que, por sua vez, pode causar diminuição da produção de gonadotrofinas. Uma causa comum é a ingestão energética insuficiente decorrente de restrição alimentar ou exercícios extenuantes. Mulheres com amenorreia decorrente de disfunção hipotalâmica têm níveis séricos mais baixos de leptina (hormônio anorético produzido pelas células adiposas); níveis mais baixos podem contribuir para a redução da produção de gonadotrofinas (2).

Órgão alvo do eixo sistema nervoso central-hipotalâmico-pituitário-gonadal

Os hormônios ovarianos têm efeitos diretos e indiretos sobre outros tecidos (p. ex., osso, pele, músculo). FSH = hormônio estimulador de folículos; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante.

A amenorreia também pode ocorrer se as pacientes tiverem anormalidades que afetam a função menstrual ou obstruem o fluxo menstrual. Muitas pacientes com essas condições têm função endócrina reprodutiva normal e podem ter ciclos menstruais ovulatórios.

As causas mais comuns da amenorreia devido a anormalidades do trato reprodutivo são

• Alterações anatômicas congênitas dos órgãos genitais que obstruem o fluxo menstrual

• Anormalidades do trato reprodutivo feminino adquiridas (p. ex., síndrome de Asherman, estenose cervical)

Em geral, alterações obstrutivas causam amenorreia primária e são acompanhadas de função hormonal normal. Essa obstrução pode resultar em

• Hematocolpos (acúmulo de sangue menstrual na vagina), que podem causar protuberância da vagina

• Hematometra (acúmulo de sangue no útero), que pode causar distensão uterina que pode ser observada como uma massa pélvica ou abaulamento da cérvice

Como a função ovariana é normal, os órgãos genitais externos e outras características sexuais secundárias desenvolvem-se normalmente. Algumas doenças congênitas (p. ex., aquelas acompanhadas por aplasia vaginal ou septo vaginal) também provocam alterações do trato urinário e esqueleto.

Algumas alterações anatômicas, como cicatrizes endometriais após instrumentação uterina (síndrome de Asherman), podem provocar amenorreia ovulatória secundária.

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

A história da doença atual consiste em perguntas sobre a função menstrual [ver tabela Parâmetros menstruais normais (2)]:

• Data do primeiro dia da última menstruação

• Frequência do ciclo

• Regularidade cíclica nos últimos 3 a 12 meses e se as menstruações já foram regulares

• Duração do sangramento

• Volume de sangramento

As perguntas sobre sintomas ou fatores associados incluem

• A menstruação é acompanhada de desconforto significativo? (Em casos raros, o desconforto indica anormalidades estruturais.)

• A paciente tem sensibilidade mamária e alterações de humor (sintomas molestais) cíclicas que, se ausentes, podem indicar sangramento uterino anormal, não menstruação cíclica?

• Quais são os hábitos alimentares e exercícios do paciente?

Para adolescentes e algumas pacientes jovens, as perguntas sobre o desenvolvimento puberal devem incluir:

• A menarca ocorreu (para diferenciar amenorreia primária de secundária) e, se sim, qual era a idade durante a menarca?

• Em que idades os marcos de crescimento e desenvolvimento ocorreram?

• Ocorreram alterações da puberdade (p. ex., desenvolvimento mamário, estirão de crescimento, presença de pelos axilares e pubianos)?

A revisão dos sistemas deve abranger os sintomas que sugiram possíveis causas, incluindo:

• Galactorreia, cefaleias, perda auditiva e defeitos no campo visual: transtornos hipofisários

• Fadiga, ganho de peso e intolerância ao frio: hipotireoidismo

• Palpitação, tensão, tremores e intolerância ao calor: hipertireoidismo

• Palpitação: anorexia nervosa com anormalidades eletrolíticas (p. ex., hipopotassemia, hipomagnesemia)

• Acne, hirsutismo, e engrossamento da voz: excesso de androgênios

• Para pacientes com amenorreia secundária, ondas de calor, secura vaginal, distúrbios do sono, fraturas por fragilidade e diminuição da libido: insuficiência ovariana

A história clínica deve observar os fatores de risco para os seguintes:

• Amenorreia hipotalâmica funcional, como estresse; doença crônica; novos medicamentos; alteração recente no peso, dieta ou intensidade de exercícios; e história ou sintomas atuais de transtornos alimentares

• Cicatrização endometrial (síndrome de Asherman), como pode ocorrer em pacientes com história de dilatação e curetagem (especialmente se também tiveram infecção uterina), ablação endometrial, endometrite, lesão obstétrica, cirurgia uterina

História de medicamentos deve incluir perguntas específicas sobre medicamentos atuais ou anteriores, como:

• Fármacos que afetam a dopamina (p. ex., anti-hipertensivos, antipsicóticos, opioides, antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivantes)

• Quimioterápicos contra o câncer (p. ex., agentes alquilantes como bendamustina, ciclofosfamida e ifosfamida; bussulfano; clorambucil)

• Hormônios que podem provocar virilização (p. ex., andrógenos, progesteronas androgênicas em altas doses, esteroides anabolizantes de venda livre)

• Contraceptivos hormonais

• Corticoides sistêmicos

• Produtos e suplementos de venda livre, alguns dos quais contêm hormônios bovinos

• Uso abusivo de substâncias, como opioides, que pode afetar a secreção de hormônios hipofisários e resultar em oligomenorreia ou amenorreia

A história familiar deve abranger qualquer caso de puberdade atrasada ou doenças genéticas, como a síndrome do X frágil.

Os médicos assistentes devem observar os sinais vitais e calcular o IMC.

Se o desenvolvimento puberal é anormal, devem-se avaliar as características sexuais secundárias; deve-se quantificar o desenvolvimento mamário e dos pelos pubianos usando o método de Tanner (ver Maturação sexual). Se houver pelos axilares e pubianos, ocorreu adrenarca.

Deve-se fazer exame mamário para verificar galactorreia (secreção de leite pela mama, sem estar temporalmente associada ao parto); pode ser diferenciada de outros tipos de secreção do mamilo encontrando glóbulos de gordura no líquido por meio de microscópio de baixa potência.

Realiza-se exame ginecológico para verificar se há aumento do útero (possivelmente decorrente de gestação ou tumor), ovários e clitóris (clitoromegalia). Os achados do exame pélvico também ajudam a determinar se houve deficiência de estrogênio. Em mulheres em idade reprodutiva, a presença de muco cervical fibroso (qualidade elástica e fibrosa) geralmente indica estrogênio; mucosa vaginal delgada, pálida, sem rugas e pH > 6,0 indica deficiência de estrogênio. Em meninas ou em algumas mulheres jovens, o exame pode detectar anormalidades genitais anatômicas (p. ex., hímen imperfurado, septo vaginal, aplasia vaginal, cervical ou uterina). O abaulamento do hímen, que pode ser provocado por hematocolpo, sugerindo obstrução da via de saída genital.

O exame físico geral deve focar as evidências de virilização, incluindo hirsutismo, calvície temporal, acne, aumento do timbre de voz e da massa muscular, e desfeminização (diminuição das características sexuais secundárias anteriormente normais, como diminuição do tamanho das mamas e atrofia vaginal). A virilização resulta da maior produção de androgênios pelas glândulas suprarrenais ou ovários. A hipertricose (crescimento excessivo de pelos das extremidades, cabeça e dorso), que é comum em algumas famílias, é diferenciada do verdadeiro hirsutismo, que se caracteriza pelo excesso de pelos no lábio superior, no queixo e entre as mamas.

Encontrar manchas negras na pele decorrente de acantose nigricante é um possível sinal de síndrome do ovário policístico (SOP) ou diabetes.

Os médicos devem verificar se há hipotermia, bradicardia, hipotensão e redução da gordura subcutânea, que sugerem anorexia nervosa, e se há erosão dentária, lesões palatinas, reflexo faríngeo reduzido, hemorragia subconjuntival e alterações sutis nas mãos com calos no dorso da mão (devido a vômitos frequentes), que sugerem bulimia.

Os achados a seguir são especialmente preocupantes em pacientes com amenorreia:

• Puberdade tardia

• Virilização

• Defeitos do campo visual

• Sentido prejudicado do olfato (anosmia)

• Secreção mamilar leitosa espontânea

• Aumento ou diminuição significativa no peso corporal

História e achados do exame físico podem sugerir uma etiologia da amenorreia, mesmo antes dos exames laboratoriais (ver tabela Achados sugestivos de possíveis causas de amenorreia).

Na amenorreia primária, a existência de características sexuais secundárias normais costumam refletir a função hormonal normal; em geral, a amenorreia é ovulatória e tipicamente decorrente de obstrução anatômica e congênita do trato genital. A amenorreia primária, acompanhada de características sexuais secundárias anormais, é habitualmente causada por disfunção ovulatória (p. ex., decorrente de doença congênita).

Na amenorreia secundária, às vezes, os achados clínicos sugerem o mecanismo:

• Galactorreia sugere hiperprolactinemia (p. ex., disfunção hipofisária ou uso de certos fármacos); se também houver defeitos no campo visual e cefaleias, devem-se considerar tumores da hipófise.

• Sinais e sintomas de deficiência de estrogênio (p. ex., ondas de calor, sudorese noturna, ressecamento ou atrofia vaginal) sugerem insuficiência ovariana primária (insuficiência ovariana precoce) ou amenorreia hipotalâmica (p. ex., devido a exercícios excessivos, baixo peso corporal ou baixa gordura corporal)

• Virilização e aumento do clitóris sugerem excesso de andrógenos (p. ex., síndrome do ovário policístico, tumor secretor de andrógenos, síndrome de Cushing, uso de certos fármacos-drogas). Se as pacientes tiverem IMC elevado e/ou acantose nigricante, o diagnóstico de síndrome de ovário policístico é provável.

História e exame físico ajudam a direcionar os exames.

A abordagem para amenorreia primária (ver algoritmo Avaliação da amenorreia primária) difere daquela para amenorreia secundária (ver algoritmo Avaliação da amenorreia secundária), embora não existam algoritmos ou abordagens gerais específicos universalmente aceitos.

Se as pacientes têm amenorreia primária e características sexuais secundárias normais, os testes devem começar com ultrassonografia pélvica para verificar se há obstrução do trato genital anatômico congênito. RM pode ser necessária se anormalidades são identificadas.

É necessário realizar um teste de gravidez, mesmo antes da menarca, se for possível que a ovulação tenha começado. Gestação não deve ser excluída com base na história sexual ou menstrual. Deve-se medir a subunidade beta da gonadotrofina coriônica com testes urinários ou séricos de alta sensibilidade. Os resultados de exames de urina geralmente se mantêm precisos vários dias antes de o período menstrual atrasar ou tão frequentemente quanto alguns dias depois da fecundação. Alguns testes de venda livre são menos sensíveis e precisos.

Avaliação da amenorreia primária [a

[a] Os valores normais são DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7–0,8 mcmol/L) FSH: 5 a 20 UI/L LH: 5 a 40 UI/L Cariótipo (feminino): 46,XX Prolactina: 50 ng/mL (ver abaixo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Embora esses valores sejam representativos, os intervalos normais podem variar entre laboratórios. Considerar prolactina 50–100 ng/mL levemente elevada e geralmente decorrente do uso de um fármaco. Considerar prolactina > 100 ng/mL elevada e mais provável que seja decorrente de tumor.

[b] Alguns médicos verificam os níveis de LH ao medir os níveis de FSH ou quando os níveis de FSH são ambíguos.

[c] Se as pacientes têm amenorreia primária e características sexuais secundárias normais, os testes devem começar com exame pélvico e ultrassonografia pélvica para verificar se há obstrução do trato genital anatômico congênito.

[d] Crescimento e puberdade tardia constitucionais são possíveis.

[e] O diagnóstico possível inclui anovulação hipotalâmica funcional crônica e doenças genéticas (p. ex., deficiência hormonal liberadora de gonadotrofinas congênita, síndrome de Prader-Willi).

[f] Diagnósticos possíveis incluem síndrome de Cushing, androgênios exógenos, virilismo adrenal congênito e síndrome do ovário policístico.

[g] Diagnósticos possíveis incluem síndrome de Turner e transtornos caracterizados por material do cromossomo Y.

[h] Pelos pubianos podem ser escassos.

DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; FSH = hormônio estimulador de folículos; LH = hormônio luteinizante.

Avaliação da amenorreia secundária*

* Os valores normais são DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7–0,8 mcmol/L) FSH: 5 a 20 UI/L Cariótipo (feminino): 46,XX Prolactina: 50 ng/mL (ver abaixo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Embora esses valores sejam representativos, os intervalos normais podem variar entre laboratórios. Considerar prolactina 50–100 ng/mL levemente elevada e geralmente decorrente de efeito adverso de um fármaco. Considerar prolactina > 100 ng/mL elevada e mais provável que seja decorrente de tumor.

† Alguns médicos medem simultaneamente os níveis de FSH e LH.

‡Os médicos devem verificar a presença do cromossomo Y e da síndrome do X frágil (pré-mutação do gene FMR1).

DHEAS = sulfato de desidroepiandrosterona; FSH = hormônio estimulador de folículos; LH = hormônio luteinizante; SOPC = síndrome do ovário policístico; TSH = hormônio estimulador da tireoide.

Outros exames de sangue comumente realizados (para excluir etiologias específicas) incluem

• Hormônio estimulante de folículos (insuficiência ovariana); se o nível estiver alto, deve ser medido mensalmente pelo menos duas vezes

• Hormônio estimulante da tireoide (doença tireoidiana)

• Prolactina [se o nível for alto (hiperprolactinemia), deve ser medido novamente]

• Níveis séricos totais de testosterona ou sulfato de desidroepiandrosterona (SOP, ou outras causas de hirsutismo ou virilização)

Amenorreia com níveis altos do hormônio estimulante de folículos (hipogonadismo hipergonadotrófico) sugere disfunção ovariana. A amenorreia com baixos níveis de FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico) sugere disfunção hipotalâmica ou hipofisária.

Níveis levemente elevados de testosterona ou DHEAS sugerem SOPC, mas esses níveis também podem estar elevados em mulheres com disfunção hipotalâmica ou hipofisária e, às vezes, são normais em portadoras de hirsutismo e SOPC. Às vezes, é possível determinar a causa dos níveis elevados medindo o hormônio luteinizante (LH) sérico. Na síndrome de ovário policístico, com frequência os níveis circulantes de LH estão elevados, aumentando a proporção entre LH e FSH.

Se os sinais ou sintomas sugerirem doença subjacente, pode-se indicar testes específicos. Por exemplo, pacientes com estrias abdominais, fácies em lua cheia, gibosidade, obesidade do tronco e extremidades delgadas devem ser submetidas a exames subsidiários para a síndrome de Cushing. Pacientes com cefaleias e defeitos de campo visual ou evidências de disfunção hipofisária necessitam de RM do crânio. Se a avaliação clínica sugerir doença crônica, é necessário solicitar exames de funções hepática e renal, além da velocidade de hemossedimentação (ESR).

1. 1. Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.