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Cirrose

Por

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Última modificação do conteúdo mar 2018
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A cirrose é o estágio final da fibrose hepática, a qual é o resultado da desorganização difusa da arquitetura hepática normal. Caracteriza-se por nódulos de regeneração cercados por tecido fibrótico denso. Sintomas podem não aparecer por anos e geralmente são inespecíficos (p. ex., anorexia, fadiga e perda ponderal). Manifestações tardias incluem hipertensão portal, ascite e, quando a descompensação ocorre, insuficiência hepática. O diagnóstico requer a realização de biópsia hepática. Cirrose é geralmente considerada irreversível. O tratamento é de suporte.

A cirrose é uma das principais causas de morte no mundo. As causas da cirrose são as mesmas que da fibrose ( Distúrbios e fármacos que podem causar fibrose hepática). Em países desenvolvidos, a maioria dos casos é secundária ao abuso de álcool ou à hepatite viral crônica C. Em muitas partes da África e da Ásia, a cirrose resulta da infecção pelo vírus da hepatite B crônica. ( Características dos vírus da hepatite para informações adicionais sobre as hepatites B e C.) A cirrose de causa desconhecida (cirrose criptogênica) está se tornando cada vez menos comum à medida que muitas causas específicas (p. ex., hepatite C crônica e esteato-hepatite) estão sendo identificadas. A lesão nos ductos biliares também pode resultar em cirrose, como ocorre na obstrução mecânica dos ductos biliares, na colangite biliar primária e na colangite esclerosante primária.

Fisiopatologia

Existem 2 fatores primários:

  • Fibrose hepática

  • Regeneração de células hepáticas.

Como resposta à agressão e à perda, reguladores de crescimento induzem hiperplasia hepatocitária (produzindo nódulos de regeneração) e aumento da vascularização arterial (angiogênese). Entre os reguladores de crescimento estão as citocinas e os fatores de crescimento hepáticos (p. ex., fator de crescimento epitelial, fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento transformador alfa, fator de necrose tumoral). A insulina, o glucagon e os padrões de fluxo intra-hepático também determinam como e onde os nódulos vão se desenvolver.

A angiogênese produz novos vasos entre as lâminas de fibrose que cercam os nódulos. Esses vasos conectam a artéria hepática e a veia portal às vênulas hepáticas, refazendo a circulação intra-hepática. Tais vasos de conexão criam uma drenagem de baixo volume e alta pressão para as vênulas hepáticas que não acomoda todo o volume sanguíneo normal do fígado. Como resultado, há aumento da pressão na veia porta. Essas alterações no fluxo sanguíneo, somadas à compressão das vênulas hepáticas por nódulos de regeneração, contribuem para a hipertensão portal.

Existem variações individuais quanto à velocidade de progressão da fibrose para cirrose e quanto à morfologia da cirrose, mesmo em resposta ao mesmo estímulo. As razões para essas diferenças são a extensão da exposição à lesão, assim como estímulo e resposta individuais.

Complicações

A hipertensão portal é a complicação grave mais comum da cirrose que, por sua vez, provoca complicações, incluindo

Ascite é um fator de risco de peritonite bacteriana espontânea. A hipertensão portopulmonar pode se manifestar com sintomas de insuficiência cardíaca. As complicações da hipertensão portal tendem a causar morbidade e mortalidade significativas.

Cirrose pode causar outras complicações cardiovasculares. Vasodilatação, desvio intrapulmonar da direita para a esquerda e incompatibilidade ventilação/perfusão podem resultar em hipóxia (síndrome hepatopulmonar).

Progressiva perda da arquitetura hepática prejudica sua função, provocando insuficiência hepática; manifesta-se com coagulopatia, lesão renal grave (síndrome hepatorrenal) e encefalopatia hepática. Menor secreção de bile pelos hepatócitos contribui para colestase e icterícia. Menor concentração de bile no intestino causa má absorção de dieta rica em gorduras (triglicerídios) e das vitaminas solúveis em gorduras. Má absorção de vitamina D pode contribuir para osteoporose. Desnutrição é comum. Esta pode resultar da anorexia com diminuição da ingesta ou, em pacientes com doença hepática alcoólica, da má absorção associada à insuficiência pancreática.

Alterações sanguíneas são comuns. Anemia normalmente resulta de hiperesplenismo, sangramento gastrintestinal crônico, deficiência de folato (particularmente em pacientes com alcoolismo) e hemólise.

A cirrose resulta em diminuição da produção de fatores pró-trombóticos e antitrombóticos. Hiperesplenismo e expressão alterada da trombopoietina contribuem para trombocitopenia. Trombocitopenia e diminuição da produção de fatores de coagulação podem tornar a coagulação imprevisível, maior risco tanto de sangramento como de doença tromboembólica (embora o INR geralmente aumente). Leucopenia também é comum; ela é mediada por hiperesplenismo e expressão alterada da eritropoietina e fatores de estimulação de granulócitos.

Dicas e conselhos

  • Considerar complicações tromboembólicas em pacientes com cirrose, mesmo se o INR está elevado.

Carcinoma hepatocelular com frequência complica a cirrose, particularmente cirrose pelas hepatites B e C crônicas, hemocromatose, doença hepática relacionada com o álcool, deficiência de alfa1-antitripsina, doenças de depósito de glicogênio.

Histopatologia

A cirrose é caracterizada pela regeneração nodular e pela fibrose. Nódulos hepáticos formados de forma incompleta, nódulos sem fibrose (hiperplasia nodular regenerativa) e fibrose hepática congênita (fibrose difusa sem nódulos de regeneração) não são cirrose verdadeira.

A cirrose pode ser micro ou macronodular. A cirrose micronodular é caracterizada por nódulos pequenos uniformes (< 3 mm em diâmetro) e faixas espessas e regulares de tecido conectivo. Tipicamente, os nódulos não apresentam organização lobular; as vênulas hepáticas terminais (centrais) e as tríades portais estão distorcidas. Com o tempo, geralmente ocorre a formação de cirrose macronodular. O tamanho dos nódulos varia (diâmetro de 3 mm e 5 cm) e eles têm certa organização lobular relativamente normal das tríades portais e vênulas hepáticas terminais. Faixas de fibrose grossas de diversas espessuras cercam os macronódulos. A concentração de tríades portais dentro do tecido cicatricial fibroso sugere o colapso da arquitetura hepática normal. A cirrose mista (cirrose com septos incompletos) combina elementos das cirroses micro e macronodular. A diferenciação morfológica entre esses diferentes tipos de cirrose tem significância clínica limitada.

Sinais e sintomas

A cirrose pode ser assintomática por anos. Um terço dos pacientes nunca desenvolveu sintomas. Em geral, os primeiros sintomas são inespecíficos e incluem fraqueza generalizada (devido à liberação de citocinas), anorexia, fadiga e perda ponderal ( Sinais e sintomas comuns decorrentes de complicações da cirrose). O fígado torna-se palpável, de consistência firme e com bordas rombas, mas, muitas vezes, diminui de volume e fica difícil de ser palpado. Os nódulos geralmente não são palpáveis.

Sinais clínicos que sugerem doença hepática crônica ou uso crônico de álcool, mas não são específicos da cirrose, incluem perda de massa muscular, eritema palmar, aumento da glândula parótida, unhas esbranquiçadas, edema de extremidades, contratura de Dupuytren, aranhas vasculares (< 10 pode ser normal), ginecomastia, perda de pelo axilar, atrofia testicular e neuropatia periférica.

Depois que as complicações da cirrose se manifestam, a descompensação hepática é muito mais provável.

Tabela
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Sinais e sintomas comuns decorrentes de complicações da cirrose

Sinais ou sintomas

Possível causa

Distensão abdominal

Desconforto abdominal com febre ou encefalopatia hepática (sinais de irritação peritoneal são infrequentes)

Dor ou edema na panturrilha, sinais e sintomas de embolia pulmonar

Tromboembolismo

Baqueteamento

Confusão, letargia

Encefalopatia hepática

Dispneia, hipóxia

Síndrome hepatopulmonar

Fadiga, palidez

Anemia com sangramento, hiperesplenismo, desnutrição com deficiência de folato (ou ferro ou vitamina B12), doença crônica ou efeitos do álcool (p. ex., supressão da medula óssea)

Retenção de líquidos, oligúria, sintomas de falência renal

Síndrome hepatorrenal

Fratura patológica (por queda da própria altura ou menos)

Osteoporose

Sintomas da infecção

Leucopenia

Icterícia

Colestase

Petéquias, púrpura, sangramento

Trombocitopenia causada por esplenomegalia, além de hipertensão portal ou efeito direto do álcool na medula óssea

Coagulopatia secundária a diminuição da função de síntese hepática, deficiência de vitamina K ou ambas

Prurido, xantelasmas

Colestase

Sangramento retal

Varizes retais

Esplenomegalia

Esteatorreia

Má absorção de gorduras

Sangramento gastrintestinal alto

Varizes esofágicas

Gastropatia hipertensiva portal

Diagnóstico

  • Testes de função hepática, testes de coagulação, hemograma completo e testes sorológicos para causas virais

  • Às vezes, a biópsia (p. ex., quando os exames clínicos e não invasivos forem inconclusivos ou quando os resultados da biópsia puderem modificar o tratamento)

  • Algumas vezes, elastografia por ultrassom ou elastografia por ressonância magnética

  • Identificação da causa com base na avaliação clínica, testes de rotina para causas comuns e testes seletivos para causas menos comuns.

Abordagem geral

Há suspeita de cirrose em pacientes com manifestações de qualquer tipo e complicação ( Sinais e sintomas comuns decorrentes de complicações da cirrose), particularmente de hipertensão portal ou ascite. Cirrose precoce deve ser considerada em pacientes com sintomas não específicos ou características laboratoriais anormais detectadas incidentalmente em pacientes que tiveram alguma doença ou ingeriram medicação com potencial de fibrose.

Os testes são utilizados para detecção de cirrose, suas complicações e a causa determinante.

Exames laboratoriais

O início da investigação deve ser pela realização de testes de função hepática, testes de coagulação, hemograma completo e testes sorológicos para diagnóstico de causas virais (p. ex., hepatites B e C). Esses testes podem aumentar a suspeita de cirrose, mas não excluí-la. Biópsia hepática torna-se necessária se o diagnóstico preciso resultar em melhores tratamento e acompanhamento do caso.

Os exames laboratoriais podem ser normais ou revelar alterações não específicas secundárias a complicações da cirrose ou do alcoolismo. Os níveis de aminotransferase alanina (ALT) e aminotransferase aspartato (AST) costumam estar moderadamente elevados. A fosfatase alcalina e a gama-glutamiltransferase (GGT) costumam estar normais; o aumento dos níveis indica colestase ou obstrução biliar. A bilirrubina geralmente encontra-se dentro dos limites da normalidade, mas aumenta quando da progressão da cirrose, principalmente na colingite biliar primária. Níveis baixos de albumina sérica e alargamento do tempo de protrombina (TP) indicam deficit de função hepática, geralmente como evento final. A albumina também pode estar baixa quando há desnutrição. A globulina sérica aumenta na cirrose e em outras doenças hepáticas com componente inflamatório.

A anemia é comum e geralmente normocítica, mas pode ter grande variação. A anemia é geralmente multifatorial; nos fatores contribuintes podemos incluir sangramento gastrintestinal crônico (em geral causando anemia microcítica), deficiência nutricional de folato (causando anemia macrocítica, especialmente em usuários de álcool), hemólise e hiperesplenismo. Leucograma pode detectar leucopenia, trombocitopenia ou pancitopenia.

Diagnóstico por imagem

Exames de imagem convencionais não têm alta sensibilidade ou especificidade para diagnóstico de cirrose por si sós, mas geralmente detectam suas complicações. Elastografia por ultrassom e elastografia por ressonância magnética são úteis na detecção de cirrose precoce quando os resultados dos testes de imagem convencionais são ambíguos e hipertensão portal não é evidente.

Na cirrose avançada, a ultrassonografia mostra um fígado pequeno e nodular. A ultrassonografia também pode detectar hipertensão portal e ascite.

Tomografia computadorizada (TC) pode detectar textura nodular, mas sem vantagens em relação à ultrassonografia. Ressonância magnética (RM) (usando tecnécio 99) pode mostrar fígado irregular, aumento esplênico e ter absorção na medula óssea. A RM é um exame de maior custo com pequena vantagem em relação aos demais.

Identificação da causa

Determinação da causa específica da cirrose requer informações clínicas importantes da história e do exame físico, bem como boa seleção de testes diagnósticos.

Álcool é a provável causa em pacientes com história de alcoolismo e achados clínicos como ginecosmastia, telangiectasias (aranhas) e atrofia testicular mais exames laboratoriais que confirmem a agressão hepática (AST mais elevada que ALT) e indução de enzimas hepáticas (aumento importante de GGT). Febre, tendência à hepatomegalia e icterícia sugerem a presença de hepatite alcoólica.

Detecção de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, hepatitis B surface antigen) e anticorpos imunoglobulina G (IgG) da hepatite B (IgG anti-HBc) confirmam a hepatite B crônica. Identificação sérica do anticorpo da hepatite C (anti-HCV) e o HCV-RNA apontam para a hepatite C. A maioria dos médicos também testa rotineiramente para o seguinte:

  • Hepatite autoimune: sugerida por título elevado de anticorpos antinucleares (título baixo é inespecífica e nem sempre determina avaliação adicional) e confirmada por hipergamaglobulinemia e a presença de outros autoanticorpos (p. ex., anticorpos microssômicos antimúsculo liso ou anti-hepáticos/renais do tipo 1)

  • Hemocromatose: confirmada pelo aumento da saturação sérica ferro e transferrina e, possivelmente, resultados de exames genéticos

  • Deficiência de alfa-1 antitripsina: confirmada por baixo nível sérico de alfa-1 antitripsina e genotipagem

Se essas causas não forem confirmadas, outras causas menos comuns são procuradas:

  • A presença de anticorpo antimitocondrial (em 95%) sugere colangite biliar primária.

  • Estenoses e dilatações dos dutos biliares intra e extra-hepáticos vistas na colangiopancreatografia por ressonância magnética sugerem colangite esclerosante primária.

  • Baixos níveis de ceruloplasmina e alterações nos testes de cobre sugerem doença de Wilson.

  • A presença de obesidade e história de diabetes sugerem esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

Biópsia hepática

Se os critérios clínicos e os testes não invasivos forem inconclusivos, a biópsia hepática deve ser realizada. Por exemplo, se há suspeita clínica de cirrose bem compensada e os resultados dos testes de imagem não são conclusivos, a biópsia deve ser feito para confirmar o diagnóstico. A sensibilidade da biópsia hepática é aproximadamente 100%. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) pode ser evidente em ultrassonografias. No entanto, a esteato-hepatite não alcoólica, geralmente associada com obesidade, diabetes ou síndrome metabólica, exige biópsia hepática para confirmação.

Em casos óbvios de cirrose com coagulopatia acentuada, hipertensão portal, ascite e insuficiência hepática, a biópsia só é necessária se os resultados alteram o tratamento. Em pacientes com coagulopatia e trombocitopenia, a abordagem transjugular à biópsia é mais segura. Quando essa abordagem é usada, as pressões podem ser medidas e, portanto, o gradiente de pressão transsinusoidal pode ser calculado.

Monitoramento

Todos os pacientes com cirrose, independentemente da causa, devem realizar exames regularmente para avaliação de presença de carcinoma hepatocelular. Atualmente, a ultrassonografia abdominal é recomendada a cada 6 meses, e se forem detectadas anomalias compatíveis com carcinoma hepatocelular, RM contrastada ou TC de fase tripla do abdome (TC contrastada com imagens separadas da fase arterial e venosa) deve ser feita. Ultrassonografia contrastada parece promissora como uma alternativa à TC ou RM, mas ainda está em estudo nos EUA.

Endoscopia alta para verificar se há varizes gastroesofágicas deve ser feita quando o diagnóstico é realizado e então a cada 2 a 3 anos. Resultados positivos podem determinar o tratamento ou monitoramento endoscópico mais frequentes.

Prognóstico

O prognóstico é, na maioria das vezes, imprevisível. Depende de diversos fatores, como etiologia, gravidade, presença de complicações, comorbidades, fatores do hospedeiro e efetividade do tratamento. Nos pacientes que continuam a consumir álcool, mesmo em pequenas quantidades, há uma significativa piora na sobrevida. O sistema de classificação de Child-Turcotte-Pugh ( Sistema de classificação de Child-Turcotte-Pugh e Interpretação do classificação de Child-Turcotte-Pugh) utiliza parâmetros clínicos e laboratoriais para estratificar a gravidade da doença, o risco cirúrgico e o prognóstico geral.

Tabela
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Sistema de classificação de Child-Turcotte-Pugh

Fator clínico ou laboratorial

Grau de anormalidade

Pontos atribuídos*

Encefalopatia (graduação)

Nenhum

1

1–2

2

3–4

3

Ascite

Nenhum

1

Leve (ou controlado por diuréticos)

2

Ao menos moderado, apesar do tratamento com diuréticos

3

Albumina (g/dL)

> 3,5

1

2,8–3,5

2

< 2,8

3

Bilirrubina (mg/dL)

< 2

1

2–3

2

> 3

3

TP (segundos prolongados)

< 4

1

4–6

2

> 6

3

ou, em vez de TP

INR

< 1,7

1

1,7–2,3

2

> 2,3

3

*O risco (grau) baseia-se no total de pontos:

  • Baixo (A): 5–6

  • Moderado (B): 7–9

  • Alto (C): 10–15

A encefalopatia é graduada com base nos sintomas:

  • 1: distúrbios do sono, déficit de atenção, depressão, ansiedade ou irritabilidade

  • 2: torpor, desorientação, perda de memória recente, comportamento desinibido

  • 3: sonolência, confusão, amnésia, raiva, paranoia, comportamentos bizarros

  • 4: coma

Tabela
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Interpretação do classificação de Child-Turcotte-Pugh

Pontos

Risco (grau)

Taxa de sobrevida

Em 1 ano (%)

Em 2 anos (%)

5–6

Baixo (A)

100

85

7–9

Moderado (B)

80

60

10–15

Alto (C)

45

35

No entanto, o sistema de pontuação de Turcotte Child-Pugh tem limitações; por exemplo, as avaliações da gravidade da ascite e encefalopatia são subjetivas; a confiabilidade interavaliação dos resultados é, portanto, menor. Por outro lado, a classificação Model for End-Stage Liver Disease (MELD) estima a gravidade da doença hepática em estágio terminal, independentemente da causa, com base unicamente em resultados objetivos dos exames laboratoriais: creatinina sérica, bilirrubina total no soro e INR. O classificação MELD é utilizado para determinar a alocação dos órgãos disponíveis para candidatos a transplante de fígado. Variações no classificação MELD são às vezes utilizadas para outros propósitos (p. ex., para estimar o risco de mortalidade de 90 dias em pacientes com hepatite alcoólica, para predizer o risco de mortalidade pós-operatório em pacientes com cirrose). Uma variação da pontuação MELD que incorpora a dosagem do sódio sérico (MELD-Na) prevê com mais precisão a mortalidade nos pacientes cirróticos do que a pontuação MELD convencional, sendo atualmente usada pela United Network for Organ Sharing (UNOS)/Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) para priorizar pacientes na lista de espera do transplante hepático.

Para determinados pacientes com carcinoma hepatocelular, pode-se usar critérios específicos de imagem para aumentar a pontuação MELD, e essa pontuação muda ao longo do tempo de acordo com um cronograma definido (a exceção MELC do HCC). Para pacientes com 12 a 17 anos de idade e que têm distúrbio do ciclo da ureia, acidemia orgânica ou hepatoblastoma, a classificação MELD é configurado como 30. Classificações MELD mais altos predizem risco mais alto.

Para pacientes < 12 anos, a classificação Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD) correspondente é calculado. Classificações PELD mais altos predizem risco mais alto.

Tratamento

  • Cuidados de suporte

Em geral, o tratamento é de suporte e com a suspensão das substâncias hepatotóxicas, nutrição adequada (com suplementação de vitaminas) e tratamento das causas e das complicações subjacentes. Os fármacos metabolizados pelo fígado devem ter suas doses ajustadas. O consumo de álcool e de fármacos hepatotóxicas deve ser completamente interrompido. Sintomas de abstinência durante a hospitalização de pacientes cirróticos que mantêm o consumo de álcool devem ser antecipados. Os pacientes devem ser vacinados contra as hepatites A e B, a menos que já sejam imunes.

Pacientes com varizes esofágicas necessitam de terapia para prevenção de sangramento ( Hipertensão Portal : Tratamento). Nenhuma evidência suporta o tratamento de pequenas varizes esofágicas. Varizes esofágicas médias e grandes devem ser tratadas profilaticamente com betabloqueadores não seletivos ou bandagem endoscópica (ligadura). Se varizes gástricas não são tratáveis com bandagem endoscópica e não respondem aos betabloqueadores não seletivos, podem ser utilizados obliteração transvenosa retrógrada ocluída com balão ou injeção de cianoacrilato endoscópico.

Deve-se considerar a derivação transjugular portossistêmica intra-hepática (TIPS, do inglês Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunting) se os pacientes tiverem complicações pela hipertensão porta refratárias aos tratamentos convencionais, como ascite e sangramento varicoso recorrente.

O transplante hepático é indicado para pacientes com insuficiência hepática em estágio terminal e carcinoma hepatocelular. O risco de morte sem transplante de fígado começa a exceder os riscos de transplante (p. ex., complicações perioperatórias, imunossupressão crônica) quando a classificação MELD é mais do que aproximadamente 15. Assim, se a classificação é ≥ 15 ou se a cirrose foi descompensada clinicamente, os pacientes devem ser encaminhados a um centro de transplante.

Pontos-chave

  • Morbidade e mortalidade na cirrose geralmente resultam das suas complicações (p. ex., complicações de hipertensão portal, insuficiência hepática, problemas hematológicos).

  • Fazer biópsia hepática se um diagnóstico claro levar a melhor tratamento e resultado.

  • Avaliar em todos os pacientes com cirrose hepatite autoimune, hemocromatose hereditária, e deficiência de antitripsina alfa-1, bem como para as causas mais comuns, hepatite alcoólica e viral.

  • Avaliar periodicamente em todos os pacientes varizes gastroesofágicas e carcinoma hepatocelular.

  • Predizer o prognóstico usando os sistemas de classificação Child-Turcotte-Pugh e MELD, e encaminhar os pacientes com classificação MELD ≥ 15 à avaliação para transplante de fígado.

  • Tratar a cirrose com suporte, incluindo o uso de terapias para prevenir sangramentos.

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