Um neurônio gera e propaga um potencial de ação pelo seu axônio e, em seguida, transmite esse sinal por uma sinapse pela liberação de neurotransmissores que disparam uma reação em outro neurônio ou em uma célula efetora (p. ex., células musculares e a maioria das células exócrinas e endócrinas). Neurotransmissores possibilitam que os neurônios se comuniquem. Os neurotransmissores liberados se ligam aos receptores de outro neurônio. Neurônios que liberam neurotransmissores são chamados neurônios pré-sinápticos. Neurônios que recebem sinais dos neurotransmissores são chamados neurônios pós-sinápticos. O sinal pode estimular ou inibir a célula que o recebe, dependendo do neurotransmissor e da célula receptora envolvida. Outros fatores, incluindo fármacos e doenças, afetam a comunicação entre os neurônios mediante a modulação da produção e das ações dos neurotransmissores, incluindo
Liberação, recaptação e degradação
Número e função dos receptores pós-sinápticos dos neurotransmissores
Às vezes, os sinais entre os neurônios ocorrem na direção inversa (chamada neurotransmissão retrógrada). Nesses casos, os dendritos (ramos receptores de um neurônio) dos neurônios pós-sinápticos liberam neurotransmissores que afetam receptores nos neurônios pré-sinápticos. A transmissão retrógrada pode impedir que os neurônios pré-sinápticos liberem neurotransmissores adicionais e ajudem a controlar o nível de atividade e comunicação entre os neurônios.
No sistema nervoso central, as conexões são complexas. Um impulso de um neurônio para outro pode passar de
Axônio para corpo celular
Axônio para dendritos
Corpo celular para corpo celular
Dendrito para dendrito
Um neurônio recebe simultaneamente vários impulsos — excitatórios e inibitórios — de outros neurônios e os integra em vários padrões de descarga.
Propagação
A propagação de um potencial de ação pelo axônio é elétrica, causada pela troca de íons sódio e potássio através da membrana axônica. Um neurônio específico gera um potencial de ação idêntico após cada estímulo, conduzindo-o em velocidade constante pelo axônio. A velocidade depende do diâmetro do axônio e do grau de mielinização, variando de 1 a 4 m/segundo, nas fibras amielínicas, até 75 m/segundo, nas fibras mielínicas. A velocidade de propagação é maior em fibras mielínicas porque a bainha de mielina possui intervalos regulares (nodos de Ranvier) nos quais o axônio fica exposto. O impulso elétrico passa de um nodo a outro “saltando” a região mielinizada do axônio. Em consequência, os distúrbios que alteram a bainha de mielina (p. ex., esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré) interferem na propagação do impulso, causando vários sintomas neurológicos.
Transmissão
A transmissão do impulso é química, causada pela liberação de neurotransmissores específicos a partir da terminação nervosa (terminal). Os neurotransmissores difundem-se pela fenda sináptica e ligam-se momentaneamente a receptores específicos do neurônio ou da célula efetora adjacente. Dependendo do receptor, a resposta pode ser excitatória ou inibitória. Em geral, os neurônios não entram em contato um com o outro; em vez disso, eles se comunicam por meio da transmissão dos neurotransmissores nas sinapses. Sob algumas condições, neurônios próximos podem se comunicar utilizando impulsos elétricos através de uma junção comunicante.
O corpo da célula nervosa produz enzimas que sintetizam a maioria dos neurotransmissores, que são armazenados nas vesículas nos terminais axônicos (ver figura Neurotransmissão). A quantidade presente em uma vesícula (em geral vários milhares de moléculas) é um quantum. Um potencial de ação da membrana que chega à terminação nervosa provoca a abertura dos canais de cálcio; o influxo de cálcio desencadeia a liberação das moléculas de neurotransmissor armazenadas nas vesículas por meio da fusão da membrana vesicular com a membrana da terminação nervosa. A fusão de membranas causa o aparecimento de uma abertura pela qual as moléculas são expelidas para a fenda sináptica por exocitose.
Outro tipo de sinapse, a sinapse elétrica, não envolve neurotransmissores; canais iônicos conectam diretamente os citoplasmas dos neurônios pré e pós-sinápticos. Esse é o tipo mais rápido de transmissão.
Sinais excitatórios e inibitórios
A reação desencadeada pela liberação de neurotransmissores pode excitar ou ativar o neurônio pós-sináptico, ou inibir ou bloquear sua atividade. Neurônios pós-sinápticos recebem múltiplos sinais de neurotransmissores e sinais elétricos de muitos neurônios. O neurônio receptor por fim reúne os inputs e, se mais sinais excitatórios são recebidos, o neurônio dispara e envia sinais para outros neurônios. Se a soma dos sinais é inibitória, o neurônio não dispara nem influencia a atividade de outros neurônios. Esse acréscimo de respostas é chamada soma. Assim, os neurotransmissores facilitam a comunicação rápida entre os neurônios alterando o disparo do potencial de ação.
Outras formas de soma são
Soma espacial: quando múltiplos impulsos são recebidos em diferentes locais do neurônio e o neurônio reúne-os
Soma temporal: quando os impulsos são recebidos dentro de um curto período de tempo e depois reunidos
Para um neurônio produzir um sinal e disparar, ele deve alcançar um potencial limiar. Um potencial limiar é produzido por um aumento líquido do influxo de sódio na célula durante a troca de íons de sódio e potássio. Quando uma quantidade suficiente de sódio entra na célula, o limiar é alcançando; quando o limiar é alcançado, um potencial de ação é desencadeado; ele viaja ao longo da membrana do neurônio. O limiar deve ser alcançado para que um potencial de ação seja gerado.
Neurotransmissão
Os potenciais de ação abrem os canais de cálcio (Ca) axônicos (não mostrados). O Ca++ ativa a liberação dos neurotransmissores das vesículas onde eles estão armazenados. As moléculas de neurotransmissores enchem a fena sináptica. Algumas se ligam aos receptores pós-sinápticos, iniciando a resposta. As outras são bombeadas de volta para dentro do axônio e armazenadas ou difundidas nos tecidos circundantes. |
A quantidade de neurotransmissores na terminação normalmente independe da atividade do nervo e mantém-se relativamente constante, pela modificação da captação de precursores de neurotransmissores ou da atividade de enzimas envolvidas na síntese ou degradação de neurotransmissores. A estimulação de receptores pré-sinápticos pode diminuir a síntese de neurotransmissores pré-sinápticos e o bloqueio desses receptores pode aumentá-la.
A interação entre neurotransmissor e receptor deve terminar rapidamente para finalizar a ação contínua do neurotransmissor e/ou para permitir ativação repetida e rápida dos receptores. Pode ocorrer aos neurotransmissores, que já interagiram com os receptores, um dos seguintes:
Podem ser rapidamente transportados de volta para o interior das terminações pré-sinápticas por processos ativos dependentes de ATP (recaptação) para reciclagem ou destruição.
Podem ser eliminados por enzimas próximas aos receptores.
Podem difundir-se para áreas vizinhas e serem removidos.
Os neurotransmissores recaptados pelas terminações nervosas são reinternalizados em grânulos ou vesículas na terminação axônica para reutilização.
As disfunções desses processos podem resultar em doenças clínicas. Por exemplo, postula-se que a perda de memória na doença de Alzheimer envolva insuficiência do neurotransmissor acetilcolina nas sinapses, que age como mediador do estabelecimento de novas memórias. Certos fármacos (p. ex., donepezil, galantamina, rivastigmina) bloqueiam a enzima acetilcolinesterase (que decompõe a acetilcolina) e aumentam a quantidade de acetilcolina na sinapse. Como resultado, a função da memória pode melhorar.
Alguns tipos únicos de neurônios podem liberar dois ou mais neurotransmissores diferentes (chamados co-transmissão) — por exemplo, acetilcolina e glutamato. Múltiplos neurotransmissores podem agir em um único neurônio pós-sináptico ou afetar vários neurônios pós-sinápticos. A co-transmissão possibilita uma complexa comunicação entre os neurônios a fim de controlar diferentes eventos no SNC e no sistema nervoso periférico (SNP).
Os neurotransmissores também podem facilitar alterações mais a longo prazo envolvendo vias adicionais, como alterações na atividade de genes e proteínas.
Receptores
Os receptores de neurotransmissores são complexos proteicos dispostos através da membrana celular. Sua natureza determina se um neurotransmissor é excitatório ou inibitório. Receptores continuamente estimulados por neurotransmissores ou fármacos tornam-se dessensibilizados (downregulated); aqueles que não são estimulados por seus neurotransmissores ou são cronicamente bloqueados por fármacos tornam-se hipersensíveis (upregulated). A dessensibilização e a hipersensibilização dos receptores influenciam fortemente o desenvolvimento de tolerância e dependência física. Esses conceitos são particularmente importantes no transplante de órgãos e tecidos, em que a denervação priva os receptores de seus neurotransmissores; como resultado, os órgãos transplantados podem se tornar excessivamente sensíveis à estimulação neural. Os sintomas de abstinência podem ser explicados, ao menos em parte, por um fenômeno de rebote decorrente da alteração de afinidade ou densidade dos receptores.
A maioria dos neurotransmissores interage principalmente com receptores pós-sinápticos, mas alguns receptores estão localizados em neurônios pré-sinápticos, proporcionando o controle preciso da liberação de neurotransmissores.
Uma das famílias de receptores, chamados receptores ionotrópicos (p. ex., receptores de N-metil-D-glutamato, quinato-quisqualato, acetilcolina nicotínica, glicina e receptores de ácido gama-aminobutírico [GABA]), consiste em canais de íons que se abrem quando ligados ao neurotransmissor e provocam um resposta muito rápida. Na outra família, chamados receptores metabotrópicos (p. ex., receptores de serotonina, alfa e beta-adrenérgicos e dopaminérgicos), os neurotransmissores interagem com proteínas G e ativam outra molécula (segundo mensageiro, como AMPc) que catalisa uma cadeia de eventos por meio da fosforilação proteica ou mobilização de cálcio, ou ambas; as alterações celulares mediadas por um sistema de segundos mensageiros são mais lentas e permitem um ajuste melhor da resposta inotrópica neurotransmissora rápida. Muito mais neurotransmissores ativam receptores específicos que segundos mensageiros.
Principais neurotransmissores e receptores
Pelo menos 100 substâncias podem agir como neurotransmissores; aproximadamente 18 são de grande importância. Várias ocorrem em formas ligeiramente distintas. Os neurotransmissores podem ser agrupados em diferentes classes, como
Moléculas pequenas (p. ex., glutamato, ácido gama-aminobutírico, glicina, adenosina, acetilcolina, serotonina, histamina, noradrenalina)
Neuropeptídeos (p. ex., endorfinas)
Moléculas gasosas (p. ex., óxido nítrico, monóxido de carbono)
Endocanabinoides
Glutamato e aspartato
Esses aminoácidos (glutamato e aspartato) são os principais neurotransmissores excitatórios no sistema nervoso central. Estão presentes no córtex cerebral, cerebelo e medula espinal. Em neurônios, a síntese de óxido nítrico aumenta em resposta ao glutamato. O glutamato em excesso pode ser tóxico, causando aumento de cálcio intracelular, radicais livres e atividade da proteinase. Esses neurotransmissores podem contribuir para a tolerância à terapia por opioides e mediar a hiperalgesia.
Classificam-se os receptores de glutamato (estimulados pelo glutamato e menos fortemente pelo aspartato) como receptores de NMetilDAspartato e receptores não NMDA. A PCP (também conhecida como “pó de anjo”) e a memantina (utilizada no tratamento da doença de Alzheimer) ligam-se a receptores NMDA.
Ácido gama-aminobutírico
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório presente no encéfalo. É um aminoácido derivado do ácido glutâmico, o qual é descarboxilado por glutamato descarboxilase. Após interação com o seu receptor, o GABA é recaptado ativamente para o interior da terminação nervosa e metabolizado. A glicina, com ação similar ao GABA, ocorre principalmente nos interneurônios (células de Renshaw) da medula espinal e nos circuitos que relaxam os músculos agonistas.
Os receptores de GABA são classificados como GABAA (ativam canais de cloro) e GABAB (potencializam a formação de AMPc). Os receptores GABA-A são o local de ação de vários fármacos neuroativos, incluindo benzodiazepinas, barbitúricos, picrotoxina e muscimol. O álcool também se liga aos receptores GABA-A. Os receptores GABA-B são ativados pelo baclofeno, utilizado para tratar espasmos musculares.
Serotonina
A serotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT) é produzida pelos núcleos da rafe e neurônios da linha mediana da ponte e da parte superior do tronco encefálico. O triptofano é hidroxilado pelo triptofano hidroxilase em 5-hidroxitriptofano e este, em seguida, é descarboxilado em serotonina. Os níveis de serotonina são controlados pela captação de triptofano e pela MAO intraneuronal que degrada a serotonina. Finalmente, a serotonina é excretada na urina como ácido 5-hidroxi-indoacético, ou 5-HIAA.
Receptores serotoninérgicos (5-HT, com pelo menos 15 subtipos) são classificados como 5-HT1 (com 4 subtipos), 5-HT2 e 5-HT3. Os agonistas seletivos do receptor de serotonina (p. ex., sumatriptana) podem cessar a enxaquecas. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) também podem ser utilizados para tratar vários transtornos de saúde mental (p. ex., depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático).
Acetilcolina
A acetilcolina é o principal neurotransmissor dos neurônios motores bulboespinais, fibras pré-ganglionares autônomas, fibras pós-ganglionares colinérgicas (parassimpáticas) e muitos outros neurônios do sistema nervoso central (p. ex., nos gânglios da base e no córtex motor). É sintetizada a partir da colina e da acetilcoenzima A pela colina acetiltransferase e sua ação encerra-se rapidamente por hidrólise local em colina e acetato pela acetilcolinesterase. Os níveis de acetilcolina são regulados pela colina acetiltransferase e pela captação de colina. Os níveis desse neurotransmissor são mais baixos em pacientes com doença de Alzheimer.
Classificam-se os receptores colinérgicos como nicotínicos N1 (no musculatura esquelética e na junção neuromuscular) ou N2 (nos sistemas nervosos central e periférico, incluindo os sistemas nervosos parassimpático e simpático e a medula adrenal) ou muscarínicos M1 a M5 (amplamente distribuídos no SNC). O receptor M1 está presente no sistema nervoso autônomo, corpo estriado, córtex cerebral e hipocampo; o receptor M2 no sistema nervoso autônomo, coração, musculatura lisa do intestino, ponte, bulbo e cerebelo.
Dopamina
A dopamina interage com alguns receptores em algumas fibras nervosas periféricas e muitos neurônios centrais (p. ex., na substância negra, mesencéfalo, área tegmentar ventral e hipotálamo). O aminoácido tirosina é captado por neurônios dopaminérgicos e convertido pela tirosina hidroxilase em 3,4-di-hidroxifenilalanina (dopa), que é descarboxilada por l-aminoácido aromático descarboxilase em dopamina. Após a liberação e a interação com os receptores, a dopamina é bombeada ativamente (recaptada) de volta à terminação nervosa. A tirosina hidroxilase e a MAO (que decompõem a dopamina) regulam os níveis de dopamina nas terminações nervosas.
Os receptores dopaminérgicos são classificados como D1 a D5. Os receptores D3 e D4 atuam no controle do pensamento (limitando os sintomas negativos da esquizofrenia); a ativação do receptor D2 controla o sistema extrapiramidal. Entretanto, a afinidade do receptor não prediz a resposta funcional (atividade intrínseca). Por exemplo, ropinirol, que tem alta afinidade com o receptor D3, tem atividade intrínseca por meio da ativação dos receptores D2.
Noradrenalina
A noradrenalina é o neurotransmissor presente na maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares e em muitos neurônios centrais (p. ex., no lócus cerúleo e no hipotálamo). O precursor tirosina é convertido em dopamina, que é hidroxilada pela dopamina beta-hidroxilase em noradrenalina. Após liberação e interação com receptores, uma parte da noradrenalina é degradada pela COMT e o restante é recaptado pela terminação nervosa, onde é degradada pela MAO. A tirosina hidroxilase, a dopamina beta-hidroxilase e a MAO regulam os níveis intraneuronais de noradrenalina.
Os receptores adrenérgicos são classificados como alfa-1 (pós-sinápticos no sistema simpático), alfa-2 (pré-sinápticos no sistema simpático e pós-sinápticos no encéfalo), beta-1 (no coração) e beta-2 (em outras estruturas inervadas pelo sistema simpático).
Endorfinas e encefalinas
Endorfinas e encefalinas são opioides.
As endorfinas são polipeptídeos que ativam muitos neurônios centrais (p. ex., no hipotálamo, nas tonsilas, no tálamo e no lócus cerúleo). O corpo celular contém um polipeptídeo extenso denominado pró-opiomelanocortina, o precursor de alfa, beta e gama-endorfinas. A pró-opiomelanocortina é transportada distalmente pelo axônio e clivada em fragmentos; uma é a beta-endorfina, presente em neurônios que se projetam para a substância cinzenta central (periaqueductal) do mesencéfalo, estruturas límbicas e principais neurônios catecolaminérgicos do encéfalo. Após liberação e interação com receptores, a beta-endorfina é hidrolisada por peptidases.
Encefalinas incluem a met-encefalina e a leu-encefalina, que são pequenos peptídeos presentes em muitos neurônios centrais (p. ex., no globo pálido, tálamo, núcleo caudado e na substância cinzenta central). A proencefalina, seu precursor, é formada no corpo celular e, em seguida, é clivada por peptidases específicas em peptídeos ativos. Essas substâncias também estão presentes na medula espinal, onde atuam como neuromoduladores dos sinais de dor. Os neurotransmissores desses sinais, no corno posterior da medula espinal, são o glutamato e a substância P. As encefalinas diminuem a quantidade dos neurotransmissores liberados e hiperpolarizam (tornam mais negativa) a membrana pós-sináptica, reduzindo a geração dos potenciais de ação e percepção de dor no giro pós-central. Após liberação e interação com receptores peptidérgicos, as encefalinas são hidrolisadas em peptídeos menores inativos e aminoácidos. A inativação rápida impede que essas substâncias sejam clinicamente úteis. Por outro lado, moléculas mais estáveis (p. ex., morfina) são utilizadas como analgésicos.
Os receptores de endorfina-encefalina (opioides) são classificados como mu-1 e mu-2 (afetam a integração sensorimotora e a analgesia), delta-1 e delta-2 (afetam a integração motora, a função cognitiva e a analgesia) e kappa-1, kappa-2 e kappa-3 (afetam a regulação do balanço hídrico, a analgesia e a ingestão de alimentos). Os receptores sigma são atualmente classificados como não opioides e a maioria localiza-se no hipocampo, ligando-se à PCP. Novos dados sugerem a presença de uma quantidade muito maior de subtipos de receptores, com implicações farmacológicas. Os componentes do precursor molecular da proteína receptora podem ser rearranjados durante a síntese do receptor para produzir diversas variantes do receptor (p. ex., 27 variantes de splicing do receptor opioide mu). Além disso, 2 receptores podem combinar-se (dimerizar-se) para formar um novo receptor.
Outros neurotransmissores
As dinorfinas são um grupo de 7 peptídeos com sequências similares de aminoácidos. São opioides, como as encefalinas.
O peptídeo substância P está presente em neurônios centrais (habênula, substância negra, gânglios da base, bulbo e hipotálamo) e apresenta-se em alta concentração nos gânglios sensoriais dos nervos espinais. Sua liberação é disparada por estímulos dolorosos intensos. Modula a resposta neural à dor e ao humor; modula náuseas e vômito pela ativação dos receptores NK1A localizados no tronco encefálico.
O óxido nítrico é um gás lábil mediador de muitos processos neuronais. É produzido a partir da arginina pela óxido nítrico sintase. Os neurotransmissores que aumentam o cálcio intracelular (p. ex., substância P, glutamato, acetilcolina) estimulam a síntese de óxido nítrico em neurônios que expressam a óxido nítrico sintetase. O óxido nítrico pode ser um mensageiro intracelular; pode difundir-se para fora de um neurônio, entrar em um segundo neurônio e produzir respostas fisiológicas, p. ex., potencialização a longo prazo (fortalecendo certas respostas pré-sinápticas e pós-sinápticas — uma forma de aprendizado), ou intensificar a neurotoxicidade mediada por receptor de glutamato NMDA (p. ex., na doença de Parkinson, acidente vascular encefálico ou doença de Alzheimer). O NO afeta outros neurotransmissores (p. ex., GABA e acetilcolina) alterando o influxo de cálcio nas células para aumentar a liberação de outros neurotransmissores.
Neurotransmissores gasosos adicionais incluem o monóxido de carbono (CO) e o sulfeto de hidrogênio (H2S). Esses transmissores são produzidos nas células em todo o corpo (incluindo o encéfalo). O CO endógeno é produzido a partir do metabolismo do heme e pode atuar nos processos que envolvem a produção de febre, inflamação, sobrevivência celular e controle da dilatação dos vasos sanguíneos. Várias enzimas estão envolvidas na produção de H2S, que se acredita ser necessário para o encéfalo formar e reter memórias.
Substâncias com funções não tão bem estabelecidas em neurotransmissão incluem histamina, vasopressina, peptídeo intestinal vasoativo, carnosina, bradicinina, colecistocinina, bombesina, somatostatina, fator liberador de corticotropina, neurotensina e, possivelmente, adenosina.
Endocanabinoides são neurotransmissores endógenos à base de lipídios que modulam as funções encefálicas, endócrinas e do sistema imunitário.
Distúrbios associados a defeitos na neurotransmissão
Os distúrbios ou substâncias que alteram a produção, liberação, recepção, quebra ou receptação de neurotransmissores, ou que alteram o número e afinidade dos receptores, podem causar sintomas neurológicos ou psiquiátricos, além de causar doença (ver tabela Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão). Os fármacos que modificam a neurotransmissão podem aliviar muitos desses distúrbios (p. ex., doença de Parkinson, depressão).
