A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substância cinzenta subcortical. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e exames de imagem geralmente são feitos para identificar achados específicos que sugerem doença de Alzheimer ou para identificar outras causas tratáveis de demência. O tratamento é de suporte. Às vezes, os inibidores da colinesterase podem melhorar temporariamente a função cognitiva.
(Ver também Visão geral de delirium e demência e Demência.)
A doença de Alzheimer, um distúrbio neurocognitivo, é a causa mais comum de demência, sendo responsável por mais de 60 a 80% das demências em idosos. Nos Estados Unidos, estima-se que 10% das pessoas ≥ 65 têm a doença de Alzheimer. O percentual de pessoas com a doença de Alzheimer aumenta com a idade (1):
65 a 74 anos: 3%
75 a 84 anos: 17%
≥ 85 anos: 32%
A doença é duas vezes mais comum em mulheres que em homens, em parte porque as mulheres têm maior expectativa de vida. Supõe-se que a prevalência em países industrializados aumente com a elevação da proporção de idosos.
Referência geral
1. Alzheimer's Association: 2022 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 18 (4):700–789, 2022. doi: 10.1002/alz.12638
Etiologia da doença de Alzheimer
A maior parte dos casos da doença de Alzheimer é esporádica, tem início tardio (≥ 65 anos de idade) e etiologia incerta. O risco de desenvolver a doença é melhor previsto pela idade. No entanto, cerca de 5 a 15% dos casos são familiares; metade desses casos tem início precoce (< 65 anos de idade) e normalmente estão relacionados a mutações genéticas específicas.
Pelo menos 5 lócus genéticos distintos, localizados nos cromossomos 1, 12, 14, 19 e 21, influenciam o início e a progressão da doença de Alzheimer.
Mutações nos genes para as proteínas precursoras de amiloide, pré-senilina I e pré-senilina II, podem levar a formas autossômicas dominantes da doença de Alzheimer, tipicamente com início precoce. Nos pacientes afetados, o processamento da proteína do precursor amiloide é alterado, levando à deposição e agregação fibrilar do beta-amiloide; beta-amiloide é o principal componente das placas neuríticas (senis), que consistem em axônios ou dendritos degenerados, astrócitos e células da glia ao redor de um núcleo amiloide. Beta-amiloide também pode alterar as atividades da quinase e da fosfatase de tal maneira que acabam levando à hiperfosforilação da tau (uma proteína que estabiliza os microtúbulos) e formação de emaranhados neurofibrilares.
Outros determinantes genéticos incluem a apoliproteína (apo) e alelos E (epsilon). A apo E influencia a deposição de beta-amiloide, a integridade do citoesqueleto e a eficiência da reparação neuronal. O risco de doença de Alzheimer aumenta substancialmente em pessoas com 2 alelos epsilon-4 e pode diminuir naquelas que possuem alelos ε2. Para pessoas com 2 alelos epsilon-4, o risco de desenvolver a doença de Alzheimer aos 75 anos é cerca de 10 a 30 vezes maior do que para as pessoas sem o alelo.
Fatores de risco vasculares, como hipertensão, diabetes, dislipidemia e tabagismo, podem aumentar o risco da doença de Alzheimer. Evidências crescentes sugerem que o tratamento agressivo desses fatores de risco tão precocemente quanto na meia-idade pode atenuar o risco de desenvolver comprometimento cognitivo na idade mais avançada.
A relação de outros fatores, como baixos níveis hormonais e exposição a metais, com a doença de Alzheimer não foi estabelecida.
Fisiopatologia da doença de Alzheimer
As 2 principais características patológicas da doença de Alzheimer são
Depósitos extracelulares beta-amiloides (nas placas neuríticas)
Emaranhados neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidais emparelhados)
A deposição e emaranhados neurofibrilares de beta-amiloide levam à perda de sinapses e neurônios, o que resulta em atrofia total das áreas afetadas do cérebro, tipicamente começando no mesial do lobo temporal.
O mecanismo pelo qual emaranhados peptídicos e neurofibrilares beta-amiloides causam esses danos não está totalmente compreendido. Há várias teorias.
A hipótese amiloide postula que a acumulação progressiva de beta-amiloide no cérebro desencadeia uma cascata complexa de eventos que terminam na morte neuronal celular, perda de sinapses neuronais e défices neurotransmissores progressivos; todos esses efeitos contribuem para os sintomas clínicos da demência.
Observou-se resposta imune sustentada e inflamação no encéfalo de pacientes com doença de Alzheimer. Alguns especialistas propuseram que a inflamação é a terceira característica patológica central da doença de Alzheimer (1).
O distúrbio do metabolismo da glicose demonstrou ter um papel potencialmente importante no desenvolvimento da doença de Alzheimer (2).
Mecanismos priônicos foram identificados na doença de Alzheimer. Nas doenças provocadas por príons, uma proteína na superfície celular normal do cérebro, chamada proteína príon, causa erros de envelopamento e transforma-se em uma forma patogênica denominada príon. O príon então faz com que outras proteínas príons ajam de modo semelhante, resultando em um aumento acentuado das proteínas anormais, o que leva a dano cerebral. Na doença de Alzheimer, considera-se que o beta-amiloide nos depósitos amiloides cerebrais e tau em emaranhados neurofibrilares tem propriedades de autorreplicação semelhantes a príons.
Referências sobre fisiopatologia
1. Kinney JW, Bemiller SM, Murtishaw AS, et al: Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (NY) 4:575–590, 2018. doi: 10.1016/j.trci.2018.06.014
2. González A, Calfío C, Churruca M, Maccioni RB: Alzheimers Res Ther 14 (1):56, 2022. doi: 10.1186/s13195-022-00996-8
Sinais e sintomas da doença de Alzheimer
Os pacientes com doença de Alzheimer têm sinais e sintomas de demência.
A primeira manifestação mais comum da doença de Alzheimer é
Perda de memória de curto prazo (p. ex., fazer perguntas repetitivas, frequentemente perder objetos ou esquecer reuniões)
Outros deficits cognitivos tendem a envolver múltiplas funções, incluindo:
Raciocínio prejudicado, dificuldade de lidar com tarefas complexas e julgamento ruim (p. ex., não ser capaz de gerenciar a conta bancária, tomar decisões financeiras ruins)
Disfunção de linguagem (p. ex., dificuldade para pensar em palavras comuns, erros ao falar e/ou escrever)
Disfunção visuoespacial (p. ex., incapacidade de reconhecer faces ou objetos comuns)
A doença de Alzheimer progride de modo gradual, mas pode se estabilizar por períodos de tempo.
Distúrbios de comportamento (p. ex., perambulação, agitação, gritos, ideação persecutória) são comuns.
D Diagnóstico da doença de Alzheimer
Similar ao de outras demências
Exame formal do estado mental
História e exame físico
Exames laboratoriais
Neuroimagem
Em geral, o diagnóstico da doença de Alzheimer é semelhante ao diagnóstico de outras demências. Entretanto, apesar das características clínicas, laboratoriais e específicas das imagens, o diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer só pode ser confirmado pela avaliação histológica do tecido encefálico.
Recomendações sobre o diagnóstico da demência, incluindo a doença de Alzheimer, estão disponíveis no National Institute for Health and Care Excellence.
A avaliação é feita pela anamnese completa com exame neurológico convencional. Os critérios clínicos têm precisão de 85% para estabelecer o diagnóstico e diferenciar a doença de Alzheimer de outras formas de demência, como demência vascular e demência de corpos de Lewy.
Os critérios diagnósticos tradicionais para a doença de Alzheimer são os seguintes:
Demência estabelecida por exame físico e documentada por exame formal do estado mental
Deficits em ≥ 2 áreas cognitivas
Início gradual (isto é, ao longo de meses a anos, em vez de dias a semanas) e piora progressiva da memória e de outras funções cognitivas
Ausência de pertubações da consciência
Início após os 40 anos, com mais frequência após os 65 anos de idade
Ausência de distúrbios sistêmicos ou cerebrais (p. ex., tumor, acidente vascular encefálico) que podem ser responsáveis por deficits progressivos da memória e da cognição
No entanto, desvios desses critérios não excluem o diagnóstico de doença de Alzheimer, particularmente porque os pacientes podem apresentar demências mistas.
As diretrizes de diagnóstico (1, 2) de 2011 da National Institute on Aging–Alzheimer's Association também incluem biomarcadores para o processo fisiopatológico da doença de Alzheimer:
Baixo nível de beta-amiloide no líquido cefalorraquidiano
Depósitos beta-amiloides no cérebro detectados por tomografia com emissão de pósitrons (positron emission tomography [PET]) usando o marcador radioativo que liga-se especificamente a placas beta-amiloides (p. ex., composto B de Pittsburgh [PiB], florbetapir)
Outros biomarcadores indicam degeneração ou lesão neuronal a jusante:
Níveis elevados de proteína tau no LCR ou depósitos de tau no encéfalo detectados por imagens PET usando um marcador radioativo que se liga especificamente à tau
Diminuição do metabolismo cerebral no córtex temporoparietal medida usando PET com deoxiglicose marcada com flúor-18 (18F) (fluorodeoxiglicose, ou FDG)
Atrofia local nos lobos temporais mediais, basais e laterais e córtex parietal medial, detectados por RM
Essas descobertas aumentam a probabilidade de que a demência é devido à doença de Alzheimer. No entanto, as diretrizes (1, 2, 3) não defendem o uso de rotina desses biomarcadores para o diagnóstico porque a padronização e disponibilidade são atualmente limitadas. Além disso, elas não recomendam testes de rotina para o alelo apo epsilon-4.
Realizam-se exames laboratoriais (p. ex., níveis de hormônio tireoestimulante e de vitamina B12) e de neuroimagem (RM ou TC) para verificar se há outras causas tratáveis de demência e doenças que podem piorar os sintomas. Se os achados clínicos sugerem outra doença subjacente (p. ex., HIV, sífilis), indicam-se testes para essas doenças.
Diagnóstico diferencial
É difícil distinguir a doença de Alzheimer de outras demências. O escore isquêmico modificado de Hachinski às vezes é usado para ajudar a distinguir a demência vascular (principalmente demência por múltiplos infartos) da doença de Alzheimer; tem utilidade clínica limitada, mas é útil quando exames de neuroimagem não estiverem disponíveis (4). As características principais podem ajudar a distinguir a doença de Alzheimer da demência por múltiplos infartos, um tipo de comprometimento cognitivo e demência vasculares (ver tabela Diferenças entre comprometimento cognitivo e demência vasculares e doença de Alzheimer). Flutuações na cognição, sintomas parkinsonianos, alucinações visuais bem elaboradas e relativa preservação da memória de curto prazo sugerem demência de corpos de Lewy, em vez de doença de Alzheimer (ver tabela Diferenças entre doença de Alzheimer e demência de corpos de Lewy).
Pacientes com doença de Alzheimer geralmente são mais asseados e elegantes que pacientes com outras demências.
Referências sobre diagnóstico
1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004
2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005
3. Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol 19:951–962, 2020. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8
4. Hachinski VC, Iliff LD, Zilhka E, et al: Cerebral blood flow in dementia, Arch Neurol 32 (9):632–637, 1975. doi: 10.1001/archneur.1975.00490510088009
Tratamento da doença de Alzheimer
Medidas de segurança e suporte
Possivelmente inibidores de colinesterase e memantina
As medidas de segurança e suporte para a doença de Alzheimer são as mesmas que para todas as demências. Por exemplo, o ambiente deve ser iluminado, alegre e familiar, e deve ser projetado para reforçar a orientação (p. ex., colocar grandes relógios e calendários no ambiente). Medidas para garantir a segurança do paciente (p. ex., sistemas de monitoramento de sinal para os pacientes que perambulam) devem ser implementadas.
Também é importante fornecer ajuda para os cuidadores, que podem experimentar estresse substancial. Enfermeiros e assistentes sociais podem ensinar os cuidadores como melhor atender as necessidades do paciente. Profissionais de saúde devem prestar atenção aos sintomas iniciais de esgotamento e estresse dos cuidadores e, quando necessário, sugerir serviços de suporte.
Fármacos para tratar a doença de Alzheimer
Os inibidores da colinesterase melhoram moderadamente a função cognitiva e a memória em alguns pacientes. Há quatro disponíveis. Em geral, donepezila, rivastigmina e galantamina são igualmente eficazes, mas a tacrina raramente é usada por causa da sua hepatotoxicidade.
A donepezila é um fármaco de primeira linha, pois sua dosagem é única diária e é bem tolerada. A dose recomendada é de 5 mg por via oral uma vez ao dia, por 4 a 6 semanas, então aumentada para 10 mg, uma vez ao dia. Donepezila 23 mg uma vez ao dia pode ser mais eficaz do que a dose tradicional de 10 mg uma vez ao dia para doença de Alzheimer moderada a grave. Se, após vários meses, a melhora funcional for aparente, o tratamento deve continuar, senão deve ser interrompido. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (p. ex., náuseas, diarreia). Raramente, ocorrem tontura e arritmias cardíacas. Os efeitos adversos podem ser minimizados aumentando-se gradualmente a dose (ver tabela Fármacos para doença de Alzheimer).
A memantina, um antagonista do receptor Nmetildaspartato (NMDA), parece melhorar a capacidade funcional e cognitiva dos pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. A dose é de 5 mg por via oral uma vez ao dia e depois aumentada para 10 mg por via oral duas vezes ao dia em 4 semanas. Para pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida ou a utilização do fármaco evitado. A memantina pode ser utilizada com um inibidor de colinesterase.
O aducanumabe, um anticorpo monoclonal antiamiloide IgG1 humano específico para oligômeros beta-amiloides implicados na fisiopatologia da doença de Alzheimer, está disponível em infusão mensal para tratar a doença de Alzheimer. Embora alguns especialistas considerem o aducanumabe o primeiro tratamento modificador da doença eficaz contra a Alzheimer, sua aprovação pela US Food and Drug Administration (FDA) foi controversa. A aprovação acelerada do fármaco baseou-se principalmente em sua capacidade de reduzir as placas beta-amiloides no encéfalo dos pacientes em ensaios clínicos. Mas as evidências do benefício clínico (desaceleração da progressão da doença) nesses estudos foram inconsistentes; portanto, são necessários estudos adicionais para confirmar o benefício clínico.
Terapias com anticorpos monoclonais antiamiloides, incluindo o aducanumabe, também têm efeitos adversos, como anormalidades de imagem relacionadas com o amiloide (ARIA), que consistem em alterações do sinal de RM do edema cerebral (ARIA-E) e/ou micro-hemorragia e hemossiderose superficial (ARIA-H). ARIA-E se desenvolveram em 35,2% dos pacientes que receberam uma dose alta de aducanumabe nos ensaios clínicos de fase 3; em geral, ARIA-E ocorreram no início do tratamento e não causaram sintomas. Entretanto, até 0,9% dos pacientes com ARIA tiveram sintomas graves, incluindo confusão mental, desorientação, distúrbios da marcha, ataxia, distúrbios visuais, cefaleia, náuseas e quedas (1).
Outros fármacos estão sendo estudados. A eficácia de vitamina E em altas doses (1.000 UI, por via oral, uma ou duas vezes ao dia), selegilina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), extratos de Ginkgo biloba e estatinas não está clara. A terapia com estrógenos parece não ser útil na prevenção ou no tratamento e pode ser prejudicial.
Referência sobre o tratamento
1. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS: Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility. JAMA 325(17):1717-1718, 2021. PMID: 33783469. doi: 10.1001/jama.2021.3854
Prognóstico para doença de Alzheimer
Embora a taxa de progressão varie em pacientes com doença de Alzheimer, o declínio cognitivo é inevitável. A média de sobrevida a partir do diagnóstico é de 7 anos, embora esse número seja discutível. O tempo médio de sobrevida depois que o paciente não consegue mais andar é de cerca de 6 meses.
Questões sobre o fim de vida
Considerando que ocorre degeneração da percepção e do julgamento em pacientes com demência, pode haver necessidade de designar um familiar, tutor ou advogado para supervisionar as finanças. No início da demência, antes de o paciente ficar incapacitado, seus desejos sobre os cuidados devem ser esclarecidos e realizados planejamentos financeiros e legais (p. ex., procuração duradoura, procuração duradoura para cuidados de saúde). Quando esses documentos são assinados, deve-se avaliar a capacidade do paciente e registrar os resultados da avaliação. O ideal é tomar decisões sobre alimentacão artificial e tratamento de doenças agudas antes que tais medidas sejam necessárias.
Na demência avançada, as medidas paliativas podem ser mais apropriadas que as intervenções altamente agressivas ou internações hospitalares.
Prevenção da doença de Alzheimer
De forma preliminar, as evidências observacionais sugerem que o risco de doença de Alzheimer pode ser reduzido pelas seguintes medidas:
Manter atividades mentais desafiantes (p. ex., aprender novas habilidades, fazer palavras cruzadas) ao ficar mais velho
Atividade física regular
Controle de hipertensão
Reduzir as concentrações de colesterol
Consumir dieta rica em ácidos graxos ômega 3 e pobre em gorduras saturadas
Ingerir álcool em quantidades moderadas
Mas não há evidências convincentes de que indivíduos que não ingerem álcool devam começar a ingerir para evitar a doença de Alzheimer. Depois que a demência se desenvolve, geralmente recomenda-se a abstenção de álcool porque o álcool pode piorar os sintomas de demência.
Pontos-chave
Embora fatores genéticos possam estar envolvidos, a maioria dos casos da doença de Alzheimer é esporádica, com risco melhor previsto de acordo com a idade do paciente.
Diferenciar doença de Alzheimer de outras causas da demência (p. ex., demência vascular, demência dos corpos de Lewy) pode ser difícil, mas muitas vezes é feito mais adequadamente utilizando critérios clínicos, que têm 85% de precisão para estabelecer o diagnóstico.
Tratar a doença de Alzheimer de forma semelhante a outras demências.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Alzheimer's Association: este site descreve os biomarcadores para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer e outras ferramentas diagnósticas para o diagnóstico da doença (p. ex., exames de neuroimagem, sangue e urina), bem como links para recursos de suporte e informações sobre pesquisas em andamento.
