Insuficiência hepática aguda

Em geral, as causas mais comuns da insuficiência hepática aguda são

• Vírus, principalmente hepatite B

• Fármacos e toxinas, mais comumente paracetamol

Em países com condições sanitárias precárias, geralmente considera-se a hepatite viral a causa mais comum; em países onde há saneamento eficaz, toxinas costumam ser consideradas a causa mais comum.

Em geral, a causa viral mais comum é a hepatite B, frequentemente com coinfecção por hepatite D; a hepatite C não é uma causa comum. Outras causas virais possíveis incluem citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, vírus herpes simples, herpes vírus humano tipo 6, parvovírus B19, vírus varicela-zoster, vírus da hepatite A, vírus de hepatite E (especialmente se contraído durante a gestação) e vírus que causam febre hemorrágica (ver Visão geral de infecções por arbovírus, arenavírus e filovírus).

A toxina mais comum é o paracetamol; sua toxicidade está relacionada com a dose. Os fatores predisponentes para insuficiência hepática induzida por paracetamol incluem doença hepática preexistente, uso crônico de álcool e uso de fármacos que induzem o sistema enzimático P-450 do citocromo (p. ex., anticonvulsivantes). Outras toxinas incluem antibióticos (notavelmente, amoxicilina/clavulanato), halotano, compostos de ferro, isoniazida, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), alguns compostos de produtos herbáceos e cogumelos Amanita phalloides (ver Lesão hepática provocada por fármacos). Algumas reações medicamentosas são idiossincráticas.

As causas menos comuns incluem

• Doenças vasculares

• Distúrbios metabólicos

• Hepatites autoimunes

Causas vasculares incluem trombose da veia hepática (síndrome de Budd-Chiari), hepatite isquêmica, trombose da veia porta e síndrome de obstrução sinusoidal hepática (também chamada de doença hepática veno-oclusiva), que às vezes é induzida por fármacos ou toxinas. Causas metabólicas incluem esteatose hepática da gestação, síndrome HELLP (hemólise, testes hepáticos elevados e plaquetopenia), síndrome de Reye e doença de Wilson. Outras causas incluem hepatite autoimune, infiltração hepática metastática, intermação e sepse. A causa não pode ser determinada em até 20% dos casos.

Na insuficiência hepática aguda, múltiplos sistemas de órgãos têm mau funcionamento, muitas vezes por razões desconhecidas e por mecanismos desconhecidos. Os sistemas afetados incluem

• Hepática: hiperbilirrubinemia quase sempre está presente na apresentação. O grau de hiperbilirrubinemia é um dos indicadores da gravidade da insuficiência hepática. Coagulopatia, devido a síntese hepática prejudicada dos fatores de coagulação, é comum. Necrose hepatocelular, indicada pelo aumento dos níveis de aminotransferases, está presente.

• Cardiovascular: resistência vascular periférica e diminuição da pressão arterial, causando circulação hiperdinâmica com o aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco.

• Cerebral: ocorre encefalopatia portossistêmica, possivelmente secundária ao aumento da produção de amônia por substâncias nitrogenadas no intestino. Edema cerebral é comum entre os pacientes com encefalopatia severa secundária à insuficiência hepática aguda; herniação uncal é possível e geralmente fatal.

• Renal: por razões desconhecidas, ocorre lesão renal aguda em até 50% dos pacientes. O nível de nitrogênio da ureia sanguíneaéééééé depende da função da síntese hepática, o nível pode estar enganosamente baixo; assim, o nível de creatinina indica melhor a lesão renal. Como na síndrome hepatorrenal, o sódio na urina e a excreção fracionada de sódio diminuem mesmo quando não são utilizados diuréticos e lesão tubular está ausente (como pode ocorrer quando toxicidade do paracetamol é a causa).

• Imunológica: defeitos do sistema imunitário se desenvolvem; incluem opsonização defeituosa, complemento deficiente, leucócitos disfuncionais e células killer. Aumenta a translocação bacteriana do trato gastrointestinal. Infecções respiratórias e do aparelho urinário e sepse são comuns; agentes patogênicos podem ser de origem bacteriana, viral ou fúngica.

• Metabólica: tanto alcalose metabólica como respiratória podem ocorrer cedo. Se choque se desenvolver, a acidose metabólica pode se manifestar. A hipopotassemia é comum, em parte porque o tônus simpático diminui e diuréticos são utilizados. Hipopotassemia e hipomagnesemia podem se desenvolver. Pode ocorrer hipoglicemia porque o glicogênio hepático é depletado e a gliconeogênese e degradação de insulina são prejudicadas.

• Pulmonar: edema pulmonar não cardiogênico pode se desenvolver.

Manifestações características são status mental alterado (geralmente parte da encefalopatia portossistêmica) e icterícia. Manifestações de uma doença hepática crônica, como ascite, excluem a existência de uma condição aguda, mas podem estar presentes na insuficiência hepática subaguda. Outros sintomas podem ser inespecíficos (p. ex., mal-estar, anorexia) ou resultam da doença primária. Fetor hepaticus (um odor de mofo ou hálito doce) e disfunção motora são comuns. Taquicardia, taquipneia e hipotensão podem ocorrer com ou sem sepse. Os sinais de edema cerebral podem incluir obnubilação, coma, bradicardia e hipertensão. Os pacientes com infecção às vezes têm sintomas localizados (p. ex., tosse, disúria), mas esses sintomas podem estar ausentes. Apesar da razão normalizada internacional (RNI) prolongada, o sangramento é raro, a menos que os pacientes apresentem coagulação intravascular disseminada (CID). Isso ocorre porque os pacientes com insuficiência hepática aguda têm uma distribuição reequilibrada dos fatores pró e anticoagulantes e, se houver, esses pacientes são mais frequentemente hipercoaguláveis (1, 2).

• Prolongamento da razão normalizada internacional (RNI) a ≥ 1,5 e manifestações clínicas da encefalopatia em pacientes sem história prévia de doença hepática crônica

• Para determinar a causa: história de uso de fármacos, exposição a toxinas, exames sorológicos para os vírus das hepatites, marcadores autoimunes e outros exames com base na suspeita clínica

Deve-se suspeitar de insuficiência hepática aguda se pacientes sem doença hepática crônica subjacente nem cirrose têm início agudo de icterícia e/ou transaminases elevadas, acompanhadas de coagulopatia e alterações do status mental. Pacientes com doença hepática conhecida com descompensação aguda não são considerados como tendo insuficiência hepática aguda, mas, em vez disso, insuficiência hepática crônica agudizada, que tem fisiopatologia diferente daquela da insuficiência hepática aguda.

Testes laboratoriais para confirmar a presença e gravidade da insuficiência hepática incluem enzimas hepáticas e níveis de bilirrubina e razão normalizada internacional (RNI). Em geral, considera-se a insuficiência hepática aguda confirmada se o sensório está alterado e o RNI é > 1,5 em pacientes que têm evidência clínica e/ou laboratorial de lesão hepática aguda. A evidência de cirrose sugere que a insuficiência hepática é crônica.

Pacientes com insuficiência hepática grave devem ser examinados em busca de complicações. Os testes normalmente feitos durante a avaliação inicial incluem hemograma completo, eletrólitos séricos (incluindo Cálcio, fosfato e magnésio), testes de função renal e análise da urina. Se insuficiência hepática aguda é confirmada, a gasometria arterial, hemograma, tipagem e exame sanguíneos também devem ser feitos. Recomenda-se mensuração dos níveis plasmáticos de amônia para ajudar a predizer o prognóstico porque níveis mais altos (> 150 a 200) predizem um risco aumentado de edema cerebral (1). Se os pacientes têm circulação hiperdinâmica e taquipneia, culturas (sangue, urina, líquido ascítico) e radiografia do tórax devem ser realizadas para descartar infecção. Se o paciente apresenta comprometimento ou agravamento do status mental, particularmente o paciente com coagulopatia, deve-se realizar uma TC de crânio para descartar edema cerebral ou, menos provavelmente, sangramento intracraniano.

Para determinar a causa da insuficiência hepática aguda, os médicos devem obter uma história completa das toxinas ingeridas, incluindo prescrição de fármacos de venda livre, fitoterápicos e suplementos alimentares. Exames feitos rotineiramente para determinar a causa incluem

• Testes sorológicos de hepatite viral (p. ex., anticorpo IgM para vírus da hepatite A [IgM anti-HAV], antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg], anticorpos IgM para antígeno hepatite B de núcleo [IgM anti-HBcAg], anticorpo para o vírus da hepatite C [anti- HCV])

• Marcadores autoimunes (p. ex., anticorpos antinucleares, anticorpo antimúsculo liso, níveis de imunoglobulina)

Outros exames são feitos com base em resultados e suspeita clínica, como:

• Viagens recentes a países onde o saneamento é ruim: testes para hepatites A, B, D e E

• Mulheres em idade fértil: teste de gravidez

• Idade < 40 anos, anemia hemolítica e padrão mostrando baixo nível de fosfatase alcalina com relação fosfatase alcalina/bilirrubina total < 4 e nível de aspartato aminotransferase (AST) maior do que o nível de alanina aminotransferase (ALT), com elevações na ALT e AST (embora geralmente < 2.000): verificar o nível de ceruloplasmina à procura de Doença de Wilson

• Suspeita de uma doença com anormalidades estruturais (p. ex., síndrome de Budd-Chiari, trombose da veia portal, metástases hepáticas): ultrassonografia e às vezes outro exame por imagem

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a complicações (p. ex., mudanças sutis nos sinais vitais compatíveis com infecção) e o limiar dos testes deve ser baixo. Por exemplo, os médicos não devem supor que o agravamento do estado mental é decorrente de encefalopatia; nesses casos, TC da cabeça e testes de glicose no leito costumam ser feitos. Por causa do alto risco de infecção, a American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) sugere considerar a realização de hemoculturas de vigilância a cada 48 horas. Testes laboratoriais de rotina (p. ex., RNI diário, eletrólitos séricos, testes de função renal, glicemia e gasometria arterial) devem ser repetidos com frequência na maioria dos casos. Contudo, os testes talvez precisem ser mais frequentes (p. ex., glicose no sangue a cada 2 horas em pacientes com encefalopatia grave).

• Medidas de suporte

• N-acetilcisteína para toxicidade do paracetamol

• Às vezes, transplante de fígado

(Ver também the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] practice guideline Management of Acute Liver Failure: Update 2011 and the European Association for the Study of the Liver Practical Guidelines on the Management of Acute [Fulminant] Liver Failure.)

Sempre que possível, os pacientes devem ser tratados em uma unidade de terapia intensiva em um centro capaz de fazer transplante de fígado. Os pacientes devem ser transportados o mais rapidamente possível porque a deterioração pode ser rápida e complicações (p. ex., sangramento, aspiração, choque) tornam-se mais prováveis à medida que a insuficiência hepática avança.

Terapia intensiva de suporte é a base do tratamento. Fármacos que podem agravar manifestações da insuficiência hepática aguda (p. ex., hipotensão, sedação) devem ser evitadas ou utilizadas nas doses mais baixas possíveis.

Para hipotensão e lesão renal aguda, o objetivo do tratamento é maximizar a perfusão tecidual. O tratamento é feito com hidratação venosa e, normalmente, até a sepse ser descartada, antibióticos empíricos. Se a hipotensão é refratária a cerca de 20 mL/kg de solução cristaloide, os médicos devem considerar a medição da pressão de oclusão capilar pulmonar para orientar a fluidoterapia. Se a hipotensão persistir apesar das pressões de enchimento adequadas, os médicos devem considerar o uso de vasopressores (p. ex., dopamina, adrenalina, noradrenalina).

Para encefalopatia, a cabeceira do leito é elevada em 30° para reduzir o risco de aspiração; a entubação deve ser considerada precocemente. Ao selecionar fármacos e doses dos fármacos, os médicos devem procurar minimizar a sedação para que eles possam monitorar a gravidade da encefalopatia. Propofol é o fármaco de indução usual para entubação porque ela protege contra hipertensão intracraniana e tem uma duração breve de ação, permitindo recuperação rápida da sedação. Não há evidências de que tratamentos como lactulose ou rifaximina ajudem a aliviar a encefalopatia na insuficiência hepática aguda, embora sejam úteis na encefalopatia portossistêmica. Além disso, a lactulose pode causar íleo paralítico e produzir gás que distende os intestinos, o que pode ser problemático se for necessária uma laparotomia (p. ex., para transplante de fígado) (1). As medições são feitas para evitar o aumento da pressão intracraniana (PIC) e evitar a diminuição da pressão de perfusão cerebral:

• Para evitar aumentos repentinos na PIC: estímulos que podem desencadear uma manobra de Valsalva são evitados (p. ex., lidocaína é administrada antes de sucção endotraqueal para evitar reflexo de vômito).

• Para diminuir temporariamente o fluxo de sangue cerebral: manitol (0,5 a 1 g/kg, repetido 1 ou duas vezes se necessário) pode ser administrado para induzir a diurese osmótica, e hiperventilação breve pode ser utilizada, em particular quando há suspeita de hérnia. (Entretanto, o manitol é contraindicado para lesão renal aguda e a osmolalidade sérica deve ser verificada antes de administrar uma segunda dose.)

• Para monitorar a PIC: não está claro se ou quando os riscos de monitoramento da PIC (p. ex., infecção, sangramento) superam os benefícios de ser capaz de detectar edema cerebral precoce e ser capaz de utilizar a PIC para orientar a fluidoterapia e terapia vasopressora; alguns especialistas recomendam esse monitoramento se a encefalopatia é grave. Mas nenhum dado indica que o monitoramento da PIC tem impacto sobre a mortalidade (2). Os objetivos do tratamento são uma PIC de < 20 mmHg e pressão de perfusão cerebral > 50 mmHg.

• Para reduzir o edema cerebral: a terapia de substituição renal na insuficiência hepática aguda ajuda a remover a amônia e prediz uma redução na mortalidade se iniciada precocemente. As diretrizes da European Association for the Study of the Liver (EASL) sobre insuficiência hepática aguda recomendam considerar a terapia de substituição renal em pacientes com insuficiência hepática e amônia acentuadamente elevada e/ou encefalopatia progressiva (1).

As convulsões são tratadas com fenitoína; benzodiazepinas são evitadas ou só utilizadas em doses baixas porque elas causam sedação.

Infecção é tratada com fármacos antibacterianos e/ou antifúngicas; o tratamento é iniciado assim que os pacientes mostram qualquer sinal de infecção (p. ex., febre, sinais localizantes; deterioração da hemodinâmica, estado mental ou função renal). Como os sinais de infecção se sobrepõem àqueles da insuficiência hepática aguda, é provável que a infecção ocorra por causa de resultados de cultura sobretratados pendentes.

Deficiências de eletrólitos podem exigir suplemento de sódio, potássio, fosfato ou magnésio.

Hipoglicemia é tratada com infusão contínua de glicose (p. ex., 10% de dextrose), e a glicose no sangue deve ser monitorada frequentemente porque a encefalopatia pode mascarar os sintomas da hipoglicemia.

Trata-se a coagulopatia com plasma fresco congelado se ocorrer sangramento, se estiver planejada a realização de um procedimento invasivo. O plasma fresco congelado é outra forma evitada porque pode resultar em sobrecarga de volume e piora do edema cerebral. Além disso, quando plasma fresco congelado é utilizado, os médicos não podem seguir as mudanças na razão normalizada internacional (RNI), que são importantes porque a RNI é um índice da gravidade da insuficiência hepática aguda e, portanto, às vezes é um critério para transplante. Utiliza-se preferencialmente o fator VII recombinante isolado ou associado ao plasma fresco congelado em pacientes com sobrecarga de volume. Seu papel está evoluindo. Bloqueadores H2 podem ajudar a prevenir sangramento gastrointestinal.

Suporte nutricional pode ser necessário se os pacientes não conseguirem comer. Restrição intensa de proteínas é desnecessária; 60 g/dia são recomendados.

Trata-se a toxidade aguda por paracetamol com N-acetilcisteína. Como a toxicidade crônica de paracetamol pode ser difícil de diagnosticar, o uso de N-acetilcisteína deve ser considerado se não há nenhuma causa aparente para insuficiência hepática aguda. Ainda está sendo estudado se N-acetilcisteína tem um efeito benéfico ligeiro sobre pacientes com insuficiência hepática aguda devido a outras condições.

O transplante de fígado resulta em uma média de sobrevida em 1 ano de cerca de 84% (3). O transplante é, portanto, recomendado se o prognóstico sem o transplante é pior. No entanto, a previsão é difícil e os escores, como os critérios do King's College e o escore APACHE II (Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II), não são suficientemente sensíveis nem específicos para serem utilizados como critérios únicos para o transplante; portanto, eles são utilizados como adjuvantes ao julgamento clínico (p. ex., com base em fatores de risco).

Informações adicionais sobre insuficiência hepática aguda podem ser encontradas nas diretrizes da European Association for the Study of the Liver (EASL).

A previsão do prognóstico pode ser difícil. Variáveis preditivas importantes incluem

• Grau da encefalopatia: pior quando a encefalopatia é grave

• Idade do paciente: pior quando a idade é < 10 ou > 40 anos

• TP: pior quando a RNI está prolongada

• Causa da insuficiência hepática aguda: melhor com a toxicidade do paracetamol, hepatite A, hepatite B do que com reações medicamentosas idiossincráticas ou doença de Wilson

Vários sistemas de classificação [p. ex., critérios do King's College e classificação Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II (APACHE II)] são utilizados para prever o prognóstico dos pacientes, mas não são muito precisos para cada paciente individualmente.