Il complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville) è un disturbo genetico nel quale i tumori (usualmente amartomi) si sviluppano in diversi organi. La diagnosi richiede criteri clinici specifici e l'imaging dell'organo colpito. Il trattamento è generalmente sintomatico e gli inibitori mTOR (sirolimus o everolimus) vengono aggiunti per alcune manifestazioni della malattia. I pazienti devono essere monitorati periodicamente per valutare le complicanze.
Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una sindrome neurocutanea che si stima si manifesti in 1 su 6 000-10 000 nati vivi (1). Circa l'85% dei casi coinvolge mutazioni nel gene TSC1 (9q34), che controlla la produzione di amartina, o nel gene TSC2 (16p13.3), che controlla la produzione di tuberina. In un terzo di tutti i casi, il Complesso della Sclerosi Tuberosa viene ereditato in modo autosomico dominante (cioè, se uno dei due genitori è affetto, il rischio per la prole di ereditare la malattia è del 50%) (2). Tuttavia, mutazioni de novo rappresentano i due terzi dei casi.
La tuberina e l'amartina formano un complesso noto per inibire la via del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin, mTOR), che è un regolatore centrale della crescita e della proliferazione cellulare (3). La perdita di funzione nel gene TSC1 o TSC2 porta all'attivazione costitutiva di mTOR, con conseguente crescita, differenziazione e migrazione cellulare anomale, nonché difetti nella sintesi proteica e lipidica (4). Infine, questa cascata di eventi porta alla formazione di tumori benigni (amartomi) in più organi a diverse età (5):
Cervello
Cuore
Occhi
Reni
Polmoni
Cute
Le lesioni tuberose del sistema nervoso centrale interrompono i circuiti neurali, causando ritardo dello sviluppo e deterioramento cognitivo e possono causare convulsioni, inclusi spasmi infantili. A volte i tuberi crescono fino a ostruire il flusso di liquido cerebrospinale dai ventricoli laterali, causando idrocefalo unilaterale. A volte le lesioni tuberose subiscono trasformazione maligna in gliomi, in particolare astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA).
I rabdomiomi cardiaci possono svilupparsi nel periodo prenatale, a volte causando insufficienza cardiaca nei neonati. Questi rabdomiomi di solito scompaiono nel tempo e di solito non causano sintomi più tardi durante l'infanzia o in età adulta.
I tumori renali (angiolipomi) possono svilupparsi negli adulti, mentre il rene policistico può svilupparsi a qualsiasi età. La malattia renale può causare ipertensione.
Si possono sviluppare lesioni polmonari, come la linfangioleiomiomatosi, soprattutto nelle ragazze adolescenti.
Riferimenti generali
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Sintomatologia del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Le manifestazioni variano notevolmente per gravità. Le lesioni cutanee sono tipicamente presenti.
I lattanti con lesioni del sistema nervoso centrale possono presentarsi con un tipo di crisi chiamata spasmi infantili. I bambini affetti possono presentare anche altri tipi di crisi epilettiche, disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico, disturbi dell'apprendimento o problemi comportamentali.
Le placche acromiche retiniche, così come gli amartomi retinici, sono comuni.
La vaiolatura dello smalto dei denti permanenti è frequente.
Le manifestazioni cutanee comprendono:
Inizialmente pallide, macule a forma di foglia di frassino: Presenti in > 90% dei pazienti e che si sviluppano durante il primo anno di vita o la prima infanzia (1)
Lesioni cutanee "a confetti": aree di pelle contenenti molte minuscole macule ipopigmentate; sono meno comuni delle macule a foglia di frassino.
Angiofibromi del volto (adenoma sebaceo): Sviluppo nella tarda infanzia
Placche cefaliche fibrose sul cuoio capelluto, testa, viso e collo: in circa il 30% dei pazienti (2).
Shagreen patches (chiazze zigrinate/pelle di zigrino) congenite (lesioni in rilievo con una superficie simile alla buccia d'arancia, generalmente sul dorso)
Noduli sottocutanei
Macchie caffellatte
Fibromi subungueali e periungueali (tumori di Koenen): Possono svilupparsi in qualsiasi momento durante l'infanzia o nella prima età adulta
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville). Le aree sono lunghe da 1 a 3 cm e possono essere più facilmente visibili alla luce ultravioletta (lampada di Wood).
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso della sclerosi t
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M and R Markman Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville).
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da complesso della sclerosi tuber
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville).
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da complesso della sclerosi tuber
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che emergono dalle pliche ungueali) nei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville).
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che em
© Springer Science+Business Media
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville). Le aree sono lunghe da 1 a 3 cm e possono essere più facilmente visibili alla luce ultravioletta (lampada di Wood).
Le macchie a foglia di frassino sono aree depigmentate presenti in > 90% dei pazienti con complesso della sclerosi t
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M and R Markman Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa foto mostra angiofibromi (adenoma sebaceo) sulla faccia di un paziente affetto da complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville).
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Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che emergono dalle pliche ungueali) nei pazienti con complesso della sclerosi tuberosa (sclerosi tuberosa di Bourneville).
I tumori di Koenen sono fibromi periungueali e subunguali (papule dal colore che va dal rossastro al color carne che em
© Springer Science+Business Media
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Diagnosi del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Criteri clinici
Identificazione delle lesioni cutanee
Imaging degli organi colpiti
Test genetici molecolari
L'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Consensus Group ha definito i criteri maggiori e minori di una diagnosi definitiva o possibile di TSC (1) (vedi tabella ).
Una diagnosi definitiva di Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) in base a questi criteri richiede una delle seguenti condizioni:
L'identificazione di una variante patogena (o verosimilmente patogena) di TSC1 o TSC2 mediante test genetico molecolare
Due caratteristiche principali o 1 caratteristica principale con 2 caratteristiche minori
Una possibile diagnosi di Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) con questi criteri richiede le seguenti condizioni:
Una delle caratteristiche principali o ≥ 2 caratteristiche minori
Criteri diagnostici dell'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
Criterio | Commenti |
|---|---|
Caratteristiche principali* | |
Macule ipomelanotiche (macule a foglia di frassino o lesioni "a confetti"). | ≥ 3, almeno 5 mm di diametro |
Angiofibromi adenoma sebaceo) o placca cefalica fibrosa | ≥ 3 angiofibromi o ≥ 1 placca cefalica fibrosa |
Fibromi subungueali/periungueali | ≥ 2 |
— | |
Amartomi retinici multipli | — |
Multipli tuberi corticali e/o linee di migrazione radiale | — |
Noduli subependimali | ≥ 2 |
— | |
Rabdomioma cardiaco | — |
— | |
Angiomiolipomi† | ≥ 2 |
Caratteristiche minori* | |
Lesioni cutanee a “confetto” | Aree di ipopigmentazione puntinata, tipicamente sulle estremità |
Corrosione dello smalto dentale | ≥ 3 |
Fibromi del cavo orale | ≥ 2 |
Placca acromica retinica | — |
Cisti renali multiple | — |
Amartomi non renali | — |
Lesioni ossee sclerotiche | — |
*Una diagnosi definitiva di Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) richiede una delle seguenti condizioni:
Una diagnosi possibile di Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) richiede le seguenti condizioni:
| |
† Una combinazione delle 2 principali caratteristiche cliniche (linfangioleiomiomatosi e angiomiolipomi) senza altre caratteristiche non soddisfa i criteri per una diagnosi definitiva. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
L'esame obiettivo è effettuato per rilevare le tipiche lesioni cutanee. Deve essere eseguito un esame retinico tramite esame del fondo oculare per verificare la presenza di placche acromiche retiniche e di amartomi.
Il Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) può essere sospettato quando un'ecografia fetale rileva rabdomiomi cardiaci o quando si verificano spasmi infantili.
Le manifestazioni cardiache o cerebrali possono essere visibili all'ecografia prenatale di routine. La RM o l'ecografia degli organi colpiti sono necessarie per la conferma diagnostica. Un EEG basale (in veglia e in sonno) è necessario per escludere gli spasmi infantili e può mostrare ipsaritmia intercritica.
È disponibile un test genetico specifico (ossia, analisi di sequenza, analisi mirata di delezione/duplicazione genica di TSC1 e TSC2) (2).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Trattamento del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
Trattamento sintomatico
Sirolimus o everolimus per alcune caratteristiche della malattia
La terapia del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) è sia sintomatica che specifica:
Per le convulsioni: anticonvulsivanti (soprattutto vigabatrin per spasmi infantili) o qualche volta chirurgia dell'epilessia
Per le lesioni cutanee: dermoabrasione o tecniche laser, sirolimus topico
Per i problemi neurocomportamentali: tecniche di gestione comportamentali o terapia farmacologica
Per l'ipertensione causata dal coinvolgimento renale: farmaci antipertensivi o rimozione chirurgica dei tumori in crescita
Per il ritardo dello sviluppo: sostegno scolastico o terapia occupazionale
Per i tuberi del SNC, le crisi epilettiche refrattarie e gli angiomiolipomi renali: inibitori di mTOR (everolimus o sirolimus).
Gli inibitori mTOR come il sirolimus orale e il suo derivato, l'everolimus, possono essere utilizzati per prevenire e trattare gli astrocitomi a cellule giganti subependimali (subependymal giant cell astrocytomas, SEGA) e altre manifestazioni del complesso della sclerosi tuberosa (TSC) come le crisi parziali associate alla TSC, gli angiofibromi facciali associati alla TSC, gli angiomiolipomi renali e la linfangioleiomiomatosi polmonare (1). Il sirolimus topico può essere utile per gli angiofibromi facciali (2). Studi che utilizzano questi farmaci per queste e altre complicanze della Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) sono in corso. Il principale effetto avverso di questi farmaci è la stomatite (3).
La consulenza genetica è indicata per gli adolescenti e gli adulti in età fertile.
Screening per le complicanze
Tutti i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente le complicazioni della Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]). In genere, si effettua quanto segue:
RM della testa per verificare complicazioni intracraniche (p. es., gli astrocitomi a cellule giganti subependimali) almeno ogni 3 anni
Ecografia renale o RM dell'addome per verificare la presenza di tumori del rene, ogni 3 anni in bambini in età scolare e ogni 1 o 2 anni per tutta la vita negli adulti affetti
Nelle donne ≥ 18 anni, screening per dispnea da sforzo e dispnea annualmente e TC ad alta risoluzione ogni 5-10 anni per lo screening della linfangioleiomiomatosi
Test neuropsicologico periodicamente e screening comportamentale nei bambini per aiutare la pianificazione del sostegno a scuola e gli interventi comportamentali
Ecocardiogramma almeno ogni 3 anni per bambini e adolescenti asintomatici con rabdomiomi cardiaci (il monitoraggio deve essere continuato fino a quando i rabdomiomi cardiaci non sono regrediti)
Il monitoraggio clinico è importante e talvolta richiede test più frequenti. Lo sviluppo di cefalee, perdita di abilità o nuovi tipi di convulsioni che possono essere causati dalla trasformazione maligna o dalla crescita di tuberi del sistema nervoso centrale è considerato un'indicazione per il neuroimaging.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Prognosi del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC])
La prognosi del Complesso della Sclerosi Tuberosa (Tuberous Sclerosis Complex [TSC]) dipende dalla gravità dei sintomi. I lattanti con sintomi lievi hanno generalmente una buona prognosi e vivono vite lunghe e produttive; i lattanti con sintomi gravi spesso presentano gravi disabilità.
Indipendentemente dalla gravità, la maggior parte dei bambini dimostra continui progressi nello sviluppo.
Punti chiave
Il complesso della sclerosi tuberosa è una malattia genetica in cui tumori (di solito amartomi) si sviluppano in organi multipli a età diverse.
Le manifestazioni sono variabili; lesioni cutanee sono tipicamente presenti (p. es., macchie caffellatte, shagreen patches [chiazze zigrinate/pelle di zigrino], macule a foglia di frassino).
La diagnosi si basa su criteri clinici, sull'identificazione delle lesioni cutanee caratteristiche, sull'imaging degli organi colpiti e sui test genetici molecolari.
Trattare in modo sintomatico e specifico le complicanze multiple.
Considerare everolimus o sirolimus per le crisi epilettiche, i tumori maligni e alcuni tumori benigni.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
