La linfangioleiomiomatosi è una crescita indolente, progressiva di cellule muscolari lisce diffusa in tutto il polmone, nei vasi ematici e linfatici polmonari e nelle pleure. È rara e si verifica soprattutto in giovani donne. I sintomi sono la dispnea, la tosse, il dolore al petto e l'emottisi; i versamenti chilosi e lo pneumotorace spontaneo sono frequenti. La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e dei reperti della RX torace e confermata dalla TC ad alta risoluzione. Il trattamento consiste in sirolimus o trapianto di polmone. La prognosi è incerta, ma il disturbo ha una progressione lenta e nel corso degli anni spesso conduce a insufficienza respiratoria e al decesso.
La linfangioleiomiomatosi è una malattia rara, e in genere riguarda le donne tra i 20 e i 40 anni. Le donne bianche presentano un rischio maggiore. La linfangioleiomiomatosi colpisce < 1 persona su 1 milione all'anno (1); tuttavia, con i progressi nello screening, la prevalenza sta aumentando (2).
La linfoangioleiomiomatosi è caratterizzata dalla proliferazione di cellule muscolari lisce atipiche diffuse in tutto il torace, compreso il parenchima polmonare, i vasi, i linfatici e le pleure, che causano la distorsione dell'architettura del polmone, un enfisema cistico e un progressivo deterioramento della funzionalità respiratoria.
Riferimenti generali
1. Harknett EC, Chang WY, Byrnes S, et al. Use of variability in national and regional data to estimate the prevalence of lymphangioleiomyomatosis. QJM 2011;104(11):971-979. doi:10.1093/qjmed/hcr116
2. Lynn E, Forde SH, Franciosi AN, et al. Updated Prevalence of Lymphangioleiomyomatosis in Europe. Am J Respir Crit Care Med 2024;209(4):456-459. doi:10.1164/rccm.202310-1736LE
Eziologia della linfangioleiomiomatosi
Si ritiene che la linfangioleiomiomatosi sia dovuta a mutazioni geniche con perdita di funzione delle proteine della sclerosi tuberosa (tuberous sclerosis proteins), la tuberina e l'amartina. L'espressione non regolata di fattori di crescita è stata implicata nella patogenesi. L'ipotesi che gli ormoni sessuali femminili svolgano un ruolo nella sua patogenesi rimane non provata.
Solitamente la malattia esordisce spontaneamente, anche se la linfangioleiomiomatosi presenta parecchie somiglianze con i reperti polmonari della sclerosi tuberosa; la linfangioleiomiomatosi si verifica in alcuni pazienti affetti da sclerosi tuberosa e alcuni la ritengono una forma frusta di sclerosi tuberosa. Le mutazioni nel gene tuberous sclerosis complex-2 (TSC-2) sono state descritte nelle cellule linfangioleiomiomatosi e angiomiolipomi (amartomi renali benigni fatti di muscolatura liscia, vasi sanguigni e tessuto adiposo). Si verificano angiomiolipomi in fino al 50% dei pazienti con linfangioleiomiomatosi. Queste osservazioni suggeriscono 1 di 2 possibilità:
Il mosaicismo somatico per mutazioni di TSC-2 nei polmoni e nei reni che determina focolai di malattia sovrapposti a uno sfondo di cellule normali in questi tessuti (sebbene potrebbero essere attesi multipli siti discreti di malattia). Queste mutazioni portano a una sovraespressione non regolata di fattori di crescita (p. es., fattore di crescita endoteliale vascolare [VEGF], fattore di crescita insulino-simile [IGF], fattore di crescita derivato dalle piastrine [PDGF], fattore di crescita dei fibroblasti [FGF]) che si ritiene contribuiscano anche alla progressione della malattia. Le metalloproteinasi e le catepsine della matrice possono essere responsabili delle migrazioni e differenziazione cellulari, contribuendo al rimodellamento tissutale.
La linfangioleiomiomatosi rappresenta una neoplasia metastatizzante, distruttiva, di basso grado, forse di origine uterina, che si diffonde attraverso il sistema linfatico.
Sintomatologia della linfangioleiomiomatosi
I sintomi iniziali della linfangioleiomiomatosi sono affaticamento e dispnea (specialmente durante lo sforzo). Questi sintomi possono essere erroneamente interpretati come sintomi di asma o di broncopneumopatia cronica ostruttiva. Meno comunemente, possono verificarsi tosse, dolore toracico ed emottisi. I segni di malattia sono pochi, ma alcune donne presentano crepitii e ronchi. Raramente, si verifica ipertensione polmonare.
Molti pazienti si presentano con pneumotorace spontaneo e versamenti pleurici. Si possono anche presentare con manifestazioni di linfoadenopatia assiale, spesso causando ostruzione linfatica, come chilotorace, ascite chilosa e chiluria. I sintomi peggiorano durante la gravidanza.
Gli angiomiolipomi renali sebbene siano generalmente asintomatici, possono causare sanguinamento se di grandi dimensioni (p. es., > 4 cm), si manifestano di solito con ematuria o dolore al fianco.
Diagnosi della linfangioleiomiomatosi
RX e TC ad alta risoluzione del torace
Prove di funzionalità respiratoria
Test VEGF-D
Biopsia polmonare se la TC ad alta risoluzione e il test VEGF-D non sono diagnostici
La diagnosi di linfangioleiomiomatosi viene sospettata nelle giovani donne con dispnea associata ad alterazioni interstiziali con volumi polmonari normali o aumentati alla RX torace, pneumotorace spontaneo o versamento chiloso (1). La linfangioleiomiomatosi è spesso erroneamente diagnosticata come un'altra forma di malattia polmonare interstiziale.
La TC ad alta risoluzione è raccomandata in tutte le pazienti con sospetto di malattia; reperti di cisti multiple, piccole, a distribuzione diffusa, a pareti sottili sono di solito patognomonici della linfangioleiomiomatosi. Pneumotorace, versamenti pleurici e versamenti chilosi (nel torace o nell'addome) possono essere osservati all'imaging.
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Si raccomanda il test sierico VEGF-D (vascular endothelial growth factor D). I livelli sierici di VEGF-D sono elevati nella maggior parte delle donne affette da linfangioleiomiomatosi, e sono normali nelle donne con altre forme di malattia polmonare cistica. Un livello elevato di VEGF-D può confermare la linfangioleiomiomatosi, ma un livello nella norma non esclude la diagnosi (2).
La biopsia (chirurgica) è indicata solo quando i reperti della TC ad alta risoluzione e il test VEGF-D non sono diagnostici. Reperti di proliferazione anormale delle fibrocellule muscolari lisce (cellule della linfangioleiomiomatosi) associati a modificazioni cistiche all'esame istologico confermano la malattia.
Le prove di funzionalità respiratoria supportano la diagnosi e sono particolarmente utili nel monitoraggio. Reperti tipici sono un quadro ostruttivo o misto ostruttivo e restrittivo. I polmoni sono generalmente iperdistesi con un aumento della capacità polmonare totale (CPT) e del volume aereo toracico. Spesso è presente un intrappolamento aereo (aumento del volume residuo e del rapporto VR/CPT). La pressione parziale dell'ossigeno arterioso (PaO2) e la capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) sono comunemente ridotte. La capacità all'esercizio fisico è ridotta nella maggior parte dei pazienti.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. McCarthy C, Gupta N, Johnson SR, Yu JJ, McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management. Lancet Respir Med 2021;9(11):1313-1327. doi:10.1016/S2213-2600(21)00228-9
2. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Trattamento della linfangioleiomiomatosi
Sirolimus
Trapianto polmonare
Il sirolimus (un inibitore di mTOR) può contribuire a stabilizzare o rallentare il declino della funzione polmonare tra i pazienti con compromissione polmonare moderata (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 70% del previsto). Si raccomanda il trattamento con sirolimus per i pazienti con funzionalità polmonare anomala o in declino (1). Trattamenti alternativi, come la manipolazione ormonale con progestinici, il tamoxifene, l'ovariectomia o la terapia con tetracicline antinfiammatorie sono in gran parte inefficaci e non sono raccomandati.
Lo pneumotorace può essere difficile da gestire in quanto spesso recidiva, è bilaterale e meno responsivo ai trattamenti standard. Una recidiva di pneumotorace richiede l'abrasione pleurica, il talcaggio, la pleurodesi chimica o la pleurectomia. L'embolizzazione per prevenire le emorragie deve essere considerata per angiomiolipomi > 4 cm.
Il trattamento standard della linfangioleiomiomatosi è il trapianto di polmone, ma la malattia può recidivare nei polmoni trapiantati.
Il trasporto aereo è ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti (2)
Riferimenti relativi al trattamento
1. Feemster LC, Lyons PG, Chatterjee RS, et al. Summary for Clinicians: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management Clinical Practice Guideline. Ann Am Thorac Soc 2017;14(7):1073-1075. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-685CME
2. Taveira-DaSilva AM, Burstein D, Hathaway OM, et al. Pneumothorax after air travel in lymphangioleiomyomatosis, idiopathic pulmonary fibrosis, and sarcoidosis. Chest 2009;136(3):665-670. doi:10.1378/chest.08-3034
Prognosi della linfangioleiomiomatosi
La prognosi della linfangioleiomiomatosi non è chiara poiché il disturbo è raro e il decorso clinico delle pazienti affette da linfangioleiomiomatosi è variabile. In linea generale, la malattia ha una progressione lenta, causando, alla fine, insufficienza respiratoria e morte. I tassi di sopravvivenza stimati a 10 anni sono variabili, ma superano il 90% e sono più favorevoli di quanto si pensasse in precedenza (1). Le donne devono essere avvisate che la progressione può accelerare in corso di gravidanza.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Punti chiave
La linfangioleiomiomatosi è in grado di simulare la malattia polmonare interstiziale, ma in realtà è una crescita rara e lentamente progressiva delle cellule muscolari lisce in vari organi, inclusi i polmoni.
Considerare la diagnosi nelle giovani donne con inspiegata dispnea associata ad alterazioni interstiziali con volumi polmonari normali o aumentati alla radiografia del torace, pneumotorace spontaneo o versamento pleurico chiloso.
Eseguire TC ad alta risoluzione e test VEGF-D (fattore di crescita dell'endotelio vascolare D [vascular endothelial growth factor D]); se i risultati non sono conclusivi, prendere in considerazione una biopsia polmonare chirurgica.
Considerare il trattamento con sirolimus per la linfangioleiomiomatosi con anomala o progressiva diminuzione della funzionalità polmonare.
Per ulteriori informazioni
La seguente risorsa in lingua inglese può essere utile. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
