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Farmaci antifungini

Di

Sanjay G. Revankar

, MD, Wayne State University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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I farmaci antifungini sistemici comprendono i seguenti ( Alcuni farmaci per le infezioni micotiche sistemiche):

  • Amfotericina B (e le sue formulazioni lipidiche)

  • Vari derivati azolici

  • Echinocandine

  • Flucitosina

Amfotericina B, un farmaco efficace ma relativamente tossico, è stato a lungo il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi. Tuttavia, nuovi triazoli, più efficaci e meno tossici, e le echinocandine sono ora spesso consigliati come farmaci di prima linea per molte infezioni fungine invasive. Questi farmaci hanno notevolmente cambiato l'approccio alla terapia antifungina, a volte consentendo anche il trattamento orale delle micosi croniche.

Tabella
icon

Alcuni farmaci per le infezioni micotiche sistemiche

Farmaco

Indicazioni

Dose

Effetti avversi

Amfotericina B

La maggior parte delle infezioni micotiche

(Non per Pseudallescheria spp)

Formulazione convenzionale (desossicolato): 0,5-1,0 mg/kg EV 1 volta/die

Formulazione convenzionale: reazioni acute all'infusione, neuropatia, disturbi gastrointestinali, insufficienza renale, anemia, tromboflebite, perdita dell'udito, rash, ipopotassiemia, ipomagnesiemia

Varie formulazioni lipidiche: 3-5 mg/kg EV 1 volta/die

Formulazioni lipidiche: reazioni all'infusione*, insufficienza renale*

Anidulafungina

Candidosi, compresa candidemia

200 mg EV il primo giorno, poi 100 mg EV 1 volta/die

Per candidosi esofagea, la metà di questa dose

Epatite, diarrea, ipokaliemia, reazioni da infusione

Caspofungina

Candidosi, compresa candidemia

70 mg EV il primo giorno, poi 50 mg EV 1 volta/die

Flebite, cefalea, disturbi gastrointestinali, rash

Fluconazolo

Candidosi delle mucose e sistemica

Meningite coccidioidea

100-800 mg per via orale o EV 1 volta/die (una dose di carico può essere somministrata)

Bambini: 3-12 mg/kg per via orale o EV 1 volta/die

Irritazione gastrointestinale, rash, epatite, prolungamento del tratto QT

Flucitosina

Candidosi (sistemica)

12,5-37,5 mg/kg per via orale 4 volte/die

Pancitopenia da tossicità midollare, neuropatia, nausea, vomito, danno epatico e renale, colite

Isavuconazolo††

372 mg per via orale o EV ogni 8 h (6 dosi) inizialmente, poi 372 mg per via orale o EV 1 volta/die per il mantenimento

Nausea, vomito, epatite, accorciamento del QT senza evidenza di rischio cardiaco, reazioni correlate all'infusione

Itraconazolo

Dermatomicosi,

Da 100 mg per via orale 1 volta/die a 200 mg per via orale 2 volte/die (somministrare soluzione per via orale a stomaco vuoto e capsula dopo i pasti)

Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, cefalea, vertigini, ipopotassiemia, ipertensione, edema, prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca

SUBA-itraconazolo

da 130 mg per via orale 1 volta/die a 130 mg 2 volte/die

Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, cefalea, vertigini, ipopotassiemia, ipertensione, edema, prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca

Micafungina

Candidosi, compresa candidemia

100 mg EV 1 volta/die (dose da 150 mg per la candidosi esofagea)

Flebite, epatite, rash, cefalea, nausea, emolisi intravascolare acuta

Posaconazolo

Profilassi per l'aspergillosi invasiva e candidosi

200 mg per via orale 3 volte/die

Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, prolungamento del tratto QT

Candidosi orale

100 mg per via orale 2 volte/die il primo giorno, poi 100 mg 1 volta/die per 13 giorni

Candidosi orale resistente a itraconazolo

400 mg per via orale 2 volte/die

Voriconazolo

Aspergillosi invasiva

Fusariosi

Scedosporiosi

6 mg/kg EV per 2 dosi di carico, poi 200 mg per via orale ogni 12 h

o

3 e 6 mg/kg EV ogni 12 h

Disturbi gastrointestinali, disturbi transitori della vista, edema periferico, rash, epatite, prolungamento del QT

*Questo effetto negativo è meno comune con le formulazioni lipidiche che con la formulazione convenzionale.

†L'isavuconazolo viene somministrato come isavuconazonium profarmaco; 372 mg di isavuconazonium sono equivalenti a 200 mg di isavuconazolo.

Amfotericina B

L'amfotericina B è stata il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi, ma oggi altri antifungini (p. es., fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, echinocandine) sono ormai considerati farmaci di prima linea per molte di queste infezioni. Sebbene l'amfotericina B non abbia una buona penetrazione nel liquido cerebrospinale, è ancora efficace per alcune micosi come la meningite criptococcica.

Per le micosi croniche, l'amfotericina B desossicolato viene generalmente iniziata con una dose 0,3 mg/kg EV 1 volta/die, portata se tollerata fino alla dose desiderata (0,4-1,0 mg/kg, generalmente non > 50 mg/die); molti pazienti tollerano la dose ottimale il primo giorno.

Nelle micosi acute, potenzialmente letali, l'amfotericina B desossicolato può essere somministrata inizialmente al dosaggio di 0,6-1,0 mg/kg EV 1 volta/die.

Formulazioni

Ci sono 2 formulazioni di amfotericina:

  • Desossicolato (standard)

  • Base lipidica

La formulazione standard, amfotericina B deossicolato, deve essere sempre somministrata in soluzione glucosata al 5%, in quanto i sali possono far precipitare il farmaco. Viene generalmente somministrata in 2-3 h, anche se infusioni più rapide di 20-60 minuti possono essere prese in considerazione per pazienti selezionati. Tuttavia, le infusioni più rapide solitamente non hanno alcun vantaggio. Molti pazienti manifestano brividi, febbre, nausea, vomito, anoressia, cefalea, e, occasionalmente, ipotensione durante e per molte ore dopo l'infusione. L'amfotericina B può anche causare tromboflebite chimica quando è somministrata in vene periferiche; può essere preferibile un catetere venoso centrale. Viene spesso utilizzato un pretrattamento con acetaminofene (paracetamolo) o FANS; qualora questi farmaci risultassero inefficaci, a volte si suole aggiungere all'infusione idrocortisone 25-50 mg o difenidramina 25 mg, oppure si somministrano separatamente tramite bolo EV. Spesso, l'idrocortisone può essere scalato e quindi sospeso durante il trattamento prolungato. Tremori e brividi intensi possono essere alleviati o prevenuti dalla meperidina, 50-75 mg EV.

Diversi veicoli lipidici riducono la tossicità dell'amfotericina B (in particolare nefrotossicità e sintomi correlati). Sono disponibili due formulazioni:

  • Amfotericina B complesso lipidico

  • Amfotericina B liposomiale

Le formulazioni lipidiche sono preferite rispetto all'amfotericina B convenzionale perché provocano meno sintomi correlati e meno nefrotossicità.

Effetti avversi

I principali effetti avversi dell'amfotericina B sono

  • Nefrotossicità (più frequente)

  • Ipokaliemia

  • Ipomagnesiemia

  • Mielosoppressione

Il principale rischio di tossicità della terapia con amfotericina B è la compromissione renale. La creatinina sierica e azotemia devono essere attentamente monitorate prima e durante il trattamento a intervalli regolari: più volte/settimana per le prime 2 o 3 settimane, poi da 1 a 4 volte/mese a seconda delle indicazioni cliniche. L'amfotericina B è l'unico tra i farmaci antimicrobici nefrotossici a non essere eliminato in maniera significativa attraverso i reni e non si accumula con il peggioramento della funzione renale. Nondimeno, i dosaggi devono essere ridotti o una formulazione lipidica deve essere utilizzata se la creatinina sierica aumenta a > 2,0-2,5 mg/dL (> 177-221 micromol/L) o l'azotemia a > 50 mg/dL (> 18 mmol urea/L). La nefrotossicità acuta può essere ridotta mediante idratazione EV con soluzione fisiologica prima dell'infusione di amfotericina B; almeno 1 L di soluzione fisiologica deve essere somministrata prima dell'infusione di amfotericina. Alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale indotte dall'amfotericina B in genere si risolvono gradualmente dopo il termine del trattamento. Lesioni permanenti si verificano principalmente dopo un trattamento prolungato; dopo una dose totale > 4 g, circa il 75% dei pazienti presenta una persistente insufficienza renale.

L'amfotericina B sopprime inoltre la funzione del midollo osseo che si manifesta soprattutto con anemia. Epatotossicità o altri effetti collaterali sono inusuali.

Antimicotici azolici

Gli azoli bloccano la sintesi dell'ergosterolo, un componente importante della membrana cellulare fungina. Possono essere somministrati per via orale per il trattamento di micosi croniche. Il primo di questi farmaci orali, il ketoconazolo, è stato soppiantato dai più efficaci, meno tossici derivati triazolici, quali il fluconazolo, l'isavuconazolo, l'itraconazolo, il posaconazolo e il voriconazolo.

Interazione tra farmaci può verificarsi con tutti gli azoli, ma è meno probabile con il fluconazolo. Le interazioni farmacologiche indicate di seguito non sono da intendersi come un elenco completo; i clinici devono far riferimento a specifiche referenze di interazione farmacologica prima di usare farmaci antifungini azolici.

Consigli ed errori da evitare

  • Interazioni farmacologiche sono comuni con gli antimicotici azolici; riesaminare l'uso concomitante di tutti i farmaci prima di prescrivere gli azoli.

Fluconazolo

Questo farmaco idrosolubile viene assorbito quasi completamente dopo una somministrazione orale. Il fluconazolo viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e possiede un'emivita > 24 h, che ne consente l'uso in mono-somministrazione quotidiana. È dotato di un'elevata penetrazione nel liquido cerebrospinale ( 70% dei livelli sierici) ed è stato utile soprattutto nella meningite criptococcica e nella meningite coccidioidea. È anche uno dei farmaci di prima linea per il trattamento di candidemia in pazienti non neutropenici.

Le dosi vanno da 200 a 400 mg per via orale 1 volta/die fino a 800 mg 1 volta/die in alcuni pazienti gravemente malati e nei pazienti con infezione da Candida glabrata o altra Candida spp (non C. albicans o C. krusei); dosi giornaliere di 1000 mg sono state somministrate con una tossicità accettabile.

Gli effetti avversi che si verificano più di frequente col fluconazolo sono disturbi gastrointestinali e rash. Tossicità più gravi sono inusuali, ma si sono verificate: necrosi epatica, sindrome di Stevens-Johnson, anafilassi, alopecia, e, se assunti per lungo tempo durante il 1o trimestre di gravidanza, anomalie congenite fetali.

Interazioni farmacologiche si verificano meno frequentemente con fluconazolo che con altri azoli. Tuttavia, il fluconazolo talora determina un aumento dei livelli sierici di calcio-antagonisti, ciclosporina, rifabutina, fenitoina, tacrolimus, anticoagulanti orali tipo warfarin, sulfaniluree (p. es., tolbutamide) o zidovudina. La rifampicina può ridurre i livelli ematici di fluconazolo.

Isavuconazolo

L'isavuconazolo è un triazolo ad ampio spettro per il trattamento di aspergillosi e mucormicosi. È disponibile in formulazione EV e capsula orale. Non è necessario alcun monitoraggio dei livelli farmacologici.

Gli effetti collaterali dell'isavuconazolo comprendono disturbi gastrointestinali ed epatite; l'intervallo QT potrebbe diminuire.

Le interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci.

Itraconazolo

L'itraconazolo è diventato il trattamento standard della sporotricosi linfocutanea oltre che dell'istoplasmosi lieve o moderatamente grave, della blastomicosi, e della paracoccidioidomicosi. È anche efficace in casi lievi di aspergillosi invasiva, in alcuni casi di coccidioidomicosi, e in alcuni tipi di cromoblastomicosi. Malgrado la scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale, l'itraconazolo può essere usato per trattare alcuni tipi di meningite micotica nonostante non sia il farmaco di scelta. Per la sua elevata solubilità nei lipidi e per la capacità di legare le proteine, i livelli ematici di itraconazolo tendono a essere bassi, ma i livelli tissutali sono generalmente elevati. I livelli del farmaco nelle urine o nel liquido cerebrospinale sono trascurabili. L'uso dell'itraconazolo è diminuito con l'aumento dell'uso del voriconazolo e del posaconazolo.

Gli effetti avversi dell'itraconazolo con dosi fino a 400 mg/die sono comunemente a carico del tratto gastrointestinale, ma alcuni uomini hanno riportato disfunzione erettile, e dosi più elevate possono determinare ipokaliemia, ipertensione e edema. Altri effetti avversi descritti comprendono rash allergico, epatite e allucinazioni. È stato emesso un "black box warning" dall'FDA (Food and Drug Administration) per insufficienza cardiaca, in particolare con una dose totale giornaliera di 400 mg.

Le interazioni tra farmaci e alimenti possono essere significative. Quando viene utilizzata la formulazione in capsule, le bevande (p. es., cola, succhi di frutta acidi) o i cibi acidi (specialmente i cibi ad alto contenuto di grassi) migliorano l'assorbimento di itraconazolo nel tratto gastrointestinale. Tuttavia, l'assorbimento può essere ridotto se l'itraconazolo viene assunto con farmaci utilizzati per ridurre l'acidità gastrica. Diversi farmaci, tra cui rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoina e carbamazepina, possono ridurre i livelli sierici di itraconazolo. Inoltre l'itraconazolo inibisce la degradazione metabolica di altri farmaci, incrementando i livelli ematici con conseguenze potenzialmente gravi. Aritmie cardiache gravi, talora fatali, si possono verificare se l'itraconazolo viene utilizzato con la cisapride (non disponibile negli Stati Uniti) o con alcuni antistaminici (p. es., terfenadina, astemizolo, e probabilmente loratadina). La rabdomiolisi è stata associata all'incremento dei livelli ematici di ciclosporina o statine indotti dall'itraconazolo. Si può verificare un incremento dei livelli ematici di alcuni farmaci (p. es., digossina, tacrolimus, anticoagulanti orali, sulfaniluree) quando questi farmaci vengono utilizzati con l'itraconazolo.

Una nuova formulazione dell'itraconazolo (SUBA o SUBD-itraconazolo, che sta per SUper BioAvailable [SUper BioDisponibile]) ha migliorato la biodisponibilità senza la necessità di un ambiente acido nello stomaco. Il SUBA-itraconazolo si assume con il cibo ed è approvato per l'istoplasmosi, la blastomicosi e l'aspergillosi. Il suo dosaggio è diverso da altre forme di itraconazolo ( Alcuni farmaci per le infezioni micotiche sistemiche).

Posaconazolo

Il posaconazolo triazolo è disponibile come sospensione orale, pasticche e una formulazione EV. Questo farmaco è altamente attivo contro lieviti e muffe e tratta efficacemente varie infezioni fungine opportunistiche, come quelle causate da funghi dematiacei (a parete scura) (p. es., Cladophialophora spp). È efficace contro molte delle specie che causano mucormicosi. Il posaconazolo può anche essere usato per la profilassi in pazienti neutropenici con vari tipi di cancro e in pazienti con trapianto di midollo osseo.

Gli effetti avversi del posaconazolo, come per altri triazoli, comprendono il prolungamento dell'intervallo QT e le epatiti.

Interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci, tra cui rifabutina, rifampicina, statine, vari immunosoppressori, e barbiturici.

Voriconazolo

Questo triazolo ad ampio spettro è disponibile in compresse e in formulazione EV. È considerato il trattamento di elezione per infezioni da Aspergillus (aspergillosi) in soggetti immunocompetenti e immunocompromessi. Il voriconazolo può anche essere usato per trattare infezioni da Scedosporium apiospermum e Fusarium. Inoltre, il farmaco è efficace nell'esofagite da candida e altre candidosi invasive, anche se non è considerato di norma un trattamento di prima scelta; ha attività contro un ampio spettro di Candida spp più del fluconazolo.

Gli effetti avversi che devono essere monitorati includono tossicità epatica, disturbi della vista (comuni), allucinazioni, e reazioni dermatologiche. Il voriconazolo può prolungare l'intervallo QT.

Le interazioni farmacologiche sono numerose, in particolare con alcuni immunosoppressori utilizzati dopo trapianto d'organo.

Echinocandine

Le echinocandine sono lipopeptidi idrosolubili che inibiscono l'enzima glucano sintetasi. Sono disponibili solo in una formulazione EV. Il loro meccanismo d'azione è unico tra i farmaci antifungini; avendo come bersaglio la parete cellulare fungina, le echinocandine non hanno resistenza crociata con altri farmaci e non sono tossiche per le cellule dei mammiferi. I livelli di farmaco nelle urine e nel liquido cerebrospinale non sono significativi.

Le echinocandine disponibili negli Stati Uniti sono anidulafungina, caspofungina, e micafungina. Scarse sono le evidenze sperimentali che suggeriscono che una è meglio dell'altra, ma anidulafungina sembra interagire con meno farmaci rispetto alle altre due.

Questi farmaci sono fungicidi di potenza contro la Candida spp (vedi Trattamento della candidosi invasiva) clinicamente più importanti ma sono considerati fungistatici contro l'Aspergillus.

Gli effetti avversi delle echinocandine comprendono epatite e rash.

Flucitosina

La flucitosina, un analogo di un acido nucleico, è idrosolubile e ben assorbita dopo somministrazione orale. La resistenza al farmaco, sia preesistente che emergente, è frequente tanto che viene quasi sempre utilizzata insieme a un altro antimicotico, generalmente l'amfotericina B. La flucitosina in combinazione con l'amfotericina B viene principalmente utilizzata nel trattamento della criptococcosi, ma è utile anche in alcuni casi di candidosi disseminata (inclusa l'endocardite), di altre infezioni da lieviti, e di severe aspergillosi invasive. La flucitosina in associazione con antimicotici azolici può essere utile nel trattamento della meningite criptococcica e in alcune altre micosi.

La dose abituale (12,5-37,5 mg/kg per via orale 4 volte/die) determina elevati livelli di farmaco nel siero, nelle urine, e nel liquido cerebrospinale.

I principali effetti avversi della flucitosina sono soppressione del midollo osseo (trombocitopenia e leucopenia), epatotossicità ed enterocoliti; il grado di soppressione del midollo osseo è proporzionale ai livelli sierici.

Poiché la flucitosina viene principalmente eliminata dai reni, i livelli ematici aumentano in caso di nefrotossicità da utilizzo contemporaneo di amfotericina B, in particolare se quest'ultima è impiegata in dosi > 0,4 mg/kg/die. I livelli sierici di flucitosina devono essere monitorati e il dosaggio deve essere adattato per mantenere livelli tra 40 e 90 mcg/mL. Devono essere eseguiti l'emocromo con formula e le prove di funzionalità renale ed epatica 2 volte/settimana. Se non è possibile determinare i livelli ematici, la terapia viene iniziata al dosaggio di 25 mg/kg 4 volte/die e ridotta se la funzione renale peggiora.

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