Il più comune tumore maligno nei due terzi prossimali dell'esofago è il carcinoma a cellule squamose; l'adenocarcinoma è il più diffuso nel terzo distale. I sintomi sono la disfagia progressiva e la perdita di peso. La diagnosi viene fatta con l'endoscopia, seguita dalla PET-CT e dall'ecografia endoscopica per la stadiazione. Il trattamento varia con lo stadio e generalmente consiste nella chirurgia, con o senza chemio e radioterapia. La sopravvivenza a lungo termine è scarsa, eccetto nei pazienti con malattia localizzata.
In tutto il mondo nel 2018, il cancro esofageo è stato il 7o tipo di cancro più comunemente diagnosticato e la 6a causa principale di decessi per cancro con circa 572 000 nuovi casi e 508 000 decessi (1).
Negli Stati Uniti, il cancro esofageo viene diagnosticato molto meno comunemente. Si stima che il cancro esofageo rappresenterà 21 560 nuove diagnosi di cancro e 16 120 morti per cancro negli Stati Uniti nel 2023 (2).
I fattori di rischio primari per il cancro esofageo sono
Ingestione di alcol
Uso del tabacco (in qualsiasi forma)
Malattia da reflusso gastroesofageo (in particolare per l'adenocarcinoma)
Obesità (in particolare per l'adenocarcinoma)
Età avanzata
Sesso maschile
esofago di Barrett
Sindromi genetiche (p. es., tilosi, esofago di Barrett familiare, sindrome di Bloom, anemia di Fanconi)
Altri fattori di rischio sono l'acalasia, l'infezione da papillomavirus umano, l'ingestione di candeggina o di altre sostanze caustiche (che provocano stenosi), la scleroterapia, i diaframmi esofagei causati dalla sindrome di Plummer-Vinson e l'irradiazione dell'esofago.
Riferimenti generali
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313]. CA Cancer J Clin 68(6):394–424, 2018. doi: 10.3322/caac.21492. Clarification and additional information. CA Cancer J Clin 70(4):313, 2020.
2. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17–48, 2023. doi: 10.3322/caac.21763
Tipi di cancro esofageo
Carcinoma squamocellulare dell'esofago
Il carcinoma squamocellulare è il tumore esofageo più comune al mondo, ma, negli Stati Uniti, l'adenocarcinoma è circa due volte più comune (1). Negli Stati Uniti è 4-5 volte più frequente nelle persone di colore rispetto ai bianchi e 2-3 volte più frequente negli uomini che nelle donne.
Adenocarcinoma dell'esofago
L'adenocarcinoma si sviluppa nell'esofago distale.
La sua incidenza è in aumento; esso rappresenta circa l'80% dei carcinomi esofagei negli Stati Uniti (2). È 4 volte più comune tra i bianchi rispetto ai neri (3). L'alcol non è un fattore di rischio importante, mentre lo è il tabacco.
L'adenocarcinoma dell'esofago distale è difficile da distinguere da un adenocarcinoma del cardia che invade l'esofago distale.
La maggior parte degli adenocarcinomi insorge sull'esofago di Barrett, che è causato dalla malattia cronica da reflusso gastroesofageo e dall'esofagite da reflusso. Nell'esofago di Barrett, una mucosa metaplasica colonnare, ghiandolare, simile a quella intestinale con il bordo a spazzola e cellule caliciformi sostituisce il normale epitelio squamoso stratificato dell'esofago distale durante la fase di guarigione dell'esofagite acuta, quando la riparazione avviene in continua presenza di acido gastrico. L'obesità è associata a un aumento del rischio di adenocarcinoma esofageo, probabilmente perché l'obesità è un fattore che favorisce il riflusso.
Altri tumori maligni dell'esofago
Tumori maligni meno comuni comprendono il carcinoma a cellule fusiformi (una variante poco differenziata di carcinoma a cellule squamose), il carcinoma verrucoso (variante ben differenziata di carcinoma a cellule squamose), il pseudosarcoma, il carcinoma mucoepidermoide, il carcinoma adenosquamoso, il cilindroma (adenoideo cistico carcinoma), il carcinoma a cellule piccole a chicco d'avena, il coriocarcinoma, il tumore carcinoide, il sarcoma e il melanoma maligno primario.
Le neoplasie metastatiche costituiscono il 3% dei cancri dell'esofago. Il melanoma e il cancro della mammella sono quelli che hanno maggiore probabilità di metastatizzare all'esofago; gli altri sono i tumori della testa e del collo, dei polmoni, dello stomaco, del fegato, del rene, della prostata, del testicolo e delle ossa. Questi tumori, di solito, interessano il tessuto connettivale lasso intorno all'esofago, mentre i carcinomi primitivi dell'esofago originano nella mucosa o nella sottomucosa.
Riferimenti relativi ai tipi di cancro esofageo
1. Patel N, Benipal B: Incidence of esophageal cancer in the United States from 2001-2015: A United States cancer statistics analysis of 50 states. Cureus 10(12):e3709, 2018. doi: 10.7759/cureus.3709
2. National Cancer Institute: Esophageal Cancer. Consultato il 1/08/2023.
3. El-Serag HB, Mason AC, Petersen N, Key CR: Epidemiological differences between adenocarcinoma of the oesophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia in the USA. Gut 50(3):368–372, 2002. doi: 10.1136/gut.50.3.368
Sintomatologia del cancro esofageo
Il cancro esofageo in stadio precoce tende a essere asintomatico. Quando il lume dell'esofago si restringe progressivamente, comunemente si verifica una disfagia. Il paziente inizialmente ha difficoltà con i cibi solidi, poi con quelli semisolidi e, alla fine, con i liquidi e la saliva; questa progressione costante suggerisce un processo maligno espansivo piuttosto che uno spasmo, un anello benigno o una stenosi peptica. Può essere presente dolore toracico, che spesso si irradia al dorso.
La perdita di peso è pressoché costante anche quando il paziente conserva un buon appetito. La compressione del nervo laringeo ricorrente può causare la paralisi di una corda vocale e disfonia. La compressione nervosa può provocare dolore spinale, singhiozzo o paralisi del diaframma. Un versamento pleurico maligno o le metastasi polmonari possono causare dispnea. L'interessamento endoluminale del tumore può causare odinofagia, vomito, ematemesi, melena, anemia sideropenica, inalazione e tosse. Le fistole tra l'esofago e l'albero tracheobronchiale possono causare ascessi polmonari e polmoniti. Altri segni possono comprendere la sindrome della vena cava superiore, l'ascite maligna e il dolore osseo.
È frequente una diffusione linfatica attraverso le catene linfonodali giugulare interna, cervicale, sopraclavicolare, mediastinica e celiaca. Il tumore di solito metastatizza al polmone e al fegato; siti meno frequenti comprendono ossa, cuore, cervello, ghiandole surrenali, reni e peritoneo.
Diagnosi del cancro esofageo
Endoscopia con biopsia
TC addominale e pelvica per la stadiazione
PET-TC ed ecografia endoscopica per la stadiazione completa
Non ci sono esami di screening. I pazienti sospettati di avere un cancro esofageo devono essere sottoposti a un'endoscopia con esame citologico e biopsia. Anche se la RX con bario evidenzia una lesione ostruttiva, l'endoscopia è necessaria per la biopsia e la diagnosi istologica. Il test di instabilità dei microsatelliti della biopsia è ora standard.
I pazienti in cui il cancro esofageo è identificato richiedono una TC del torace, dell'addome e della pelvi, così come una tomografia a emissione di positroni su tutto il corpo (PET) per determinare l'estensione della diffusione del tumore. Se i reperti di imaging trasversali sono negativi per metastasi, si deve eseguire un'ecoendoscopia per stabilire la profondità del tumore nella parete dell'esofago e il coinvolgimento dei linfonodi regionali. I reperti guidano la terapia e aiutano a determinare la prognosi.
Si devono eseguire gli esami ematochimici di base, come emocromo con formula, elettroliti e test di funzionalità epatica.
Trattamento del cancro esofageo
Resezione chirurgica, spesso in combinazione con chemioterapia e radiazioni
Resezione endoscopica per alcuni piccoli tumori in fase iniziale
Immunoterapia più chemioterapia per alcuni tumori avanzati
Le decisioni terapeutiche sul cancro esofageo dipendono dalla stadiazione del tumore, dalle sue dimensioni, dalla localizzazione e dalla volontà del paziente (molti scelgono di rinunciare al trattamento aggressivo).
Principi generali
I pazienti con tumori di stadio 0 e di stadio iniziale I (T1a) sono spesso suscettibili di resezione endoscopica. La resezione endoscopica evita l'elevata potenziale morbilità della resezione esofagea. I tumori che sono T1b possono essere trattati mediante resezione chirurgica da sola senza terapie adiuvanti (chemioterapia o radioterapia). Tuttavia, la maggior parte dei cancri esofagei (T2 o superiore, o con qualsiasi coinvolgimento linfonodale) viene trattata con chemioterapia e radioterapia di combinazione (chemioradioterapia) prima della resezione chirurgica (vedi tabella Stadiazione dell'adenocarcinoma esofageo). Uno studio ha mostrato che la chemioradioterapia prima dell'intervento chirurgico comporta un chiaro beneficio per la sopravvivenza rispetto alla chirurgia da sola (1).
Un altro studio ha dimostrato che dopo l'intervento chirurgico, l'immunoterapia (con nivolumab) aggiunta alla chemioradioterapia neoadiuvante migliora la sopravvivenza più del placebo (2).
Gli adenocarcinomi superficiali a volte sono curati mediante ablazione con radiofrequenza.
I pazienti che non sono in grado o non vogliono sottoporsi ad intervento chirurgico possono ricevere alcuni benefici dalla chemioradioterapia. La radioterapia o la chemioterapia da sole danno scarsi benefici. I pazienti con una malattia allo stadio IV non devono essere sottoposti a intervento, ma al trattamento palliativo.
Stadiazione dell'adenocarcinoma esofageo*
Stadio | Tumore (penetrazione massima) | Metastasi regionali ai linfonodi | Metastasi a distanza |
|---|---|---|---|
0 | Tis | N0 | M0 |
I | T1 (T1a e T1b) | N0 | M0 |
IIA | T1 | N1 | M0 |
IIB | T2 | N0 | M0 |
III | T2 | N1 | M0 |
T3 o T4 | N0-N1 | M0 | |
IVA | T1-T4a | N2 | M0 |
T4b | N0-N2 | M0 | |
IVB | Qualsiasi stadio T | Qualsiasi stadio N | M1 |
* Classificazione cTNM (stadiazione clinica):
| |||
Dopo il trattamento, i pazienti tipicamente vengono seguiti per eventuale recidiva con l'esame endoscopico e la TC del collo, del torace e dell'addome a intervalli di 6 mesi per 2-3 anni. L'endoscopia viene utilizzata dopo il trattamento con la sola chemioradioterapia o la sola resezione endoscopica.
I pazienti con esofago di Barrett necessitano di un intenso trattamento a lungo termine per la malattia da reflusso gastroesofageo e di una sorveglianza endoscopica per la trasformazione maligna a intervalli di 3-12 mesi in base al grado della metaplasia.
Chirurgia
I tumori non invasivi, superficiali, precoci (Tis, T1a, N0) possono essere trattati con resezione mucosa endoscopica o dissezione endoscopica sottomucosa (solitamente da gastroenterologi presso centri di cura terziari) se la natura superficiale della lesione è stata confermata con l'ecografia endoscopica. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la resezione in blocco a scopo curativo richiede l'asportazione di tutto il tumore, di alcuni cm di tessuto normale prossimalmente e distalmente al tumore, di tutti i linfonodi potenzialmente maligni e della parte di stomaco prossimale che contiene i linfatici di drenaggio distali. Tale procedura prevede il pull-up dello stomaco con anastomosi esofagogastrica, l'interposizione del piccolo intestino o l'interposizione del colon. La piloroplastica (ampliamento chirurgico del piloro) è necessaria per assicurare un adeguato drenaggio dello stomaco dato che l'esofagectomia comporta necessariamente una vagotomia bilaterale. Questa chirurgia estesa può essere mal sopportata dai pazienti di età > 75 anni, in particolare da quelli con concomitanti patologie cardiache o polmonari (frazione di eiezione < 40%, o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 1,5 L/min). Globalmente, la mortalità operatoria è del 5% circa.
Le complicanze della chirurgia comprendono perdite anastomotiche, fistole e stenosi; reflusso biliogastroesofageo; e la sindrome dumping. Il dolore toracico urente causato dal reflusso biliare dopo un'esofagectomia distale può essere più fastidioso del sintomo disfagico originale e può richiedere una successiva digiunostomia secondo Roux-en-Y per la diversione biliare. Un segmento interposto intratoracico di tenue o di colon ha una debole vascolarizzazione e si possono verificare la torsione, l'ischemia o la gangrena dell'intestino interposto.
Radioterapia esterna
La radioterapia è abitualmente usata in combinazione con la chemioterapia per i pazienti che non sono candidati all'intervento chirurgico risolutivo, tra cui quelli con una malattia in stadio avanzato. La radioterapia è controindicata nei pazienti con una fistola tracheoesofagea poiché la riduzione di volume del tumore ne determina l'ampliamento. Nello stesso modo, i pazienti con tumori riccamente vascolarizzati possono andare incontro a emorragie massive a causa della necrosi tumorale.
Durante le prime fasi della radioterapia, l'edema può peggiorare l'ostruzione esofagea, la disfagia e l'odinofagia. Per questo problema possono essere necessari una dilatazione preradiazione e/o il confezionamento di uno stent. Per alcuni pazienti può rendersi temporaneamente necessaria una gastrostomia percutanea per l'alimentazione. Gli altri effetti avversi della radioterapia comprendono nausea, vomito, anoressia, astenia, esofagite, eccessiva produzione esofagea di muco, xerostomia, stenosi e polmonite, pericardite, miocardite e mielite attiniche (infiammazione midollare).
Chemioterapia
Questi tumori sono poco sensibili alla sola chemioterapia. Le percentuali di risposta (definite come una riduzione ≥ 50% in tutte le aree misurabili del tumore) variano dal 10 al 40%, ma in generale le risposte sono incomplete (minore riduzione del tumore) e temporanee. Nessun farmaco è significativamente più efficace di un altro.
In genere, si usano in combinazione cisplatino e 5-fluorouracile. Tuttavia, anche molti altri farmaci, come mitomicina, doxorubicina, vindesina, bleomicina e metotrexato, sono attivi contro il carcinoma squamocellulare.
Immunoterapia
L'immunoterapia più chemioterapia è ora raccomandata come terapia di prima linea per il carcinoma squamocellulare esofageo avanzato e può essere somministrata indipendentemente dallo stato del programmed cell death ligand 1 (PD-L1). Questa modalità di trattamento è offerta anche come terapia di prima linea per l'adenocarcinoma esofageo avanzato, ma i pazienti con sovraespressione di PD-L1 hanno avuto maggiori risposte in studi randomizzati (punteggio positivo combinato > 5) (3).
Trattamento palliativo
Il trattamento palliativo ha lo scopo di ridurre l'ostruzione esofagea tanto da consentire un'alimentazione orale. Il disturbo legato all'ostruzione esofagea può essere importante, con salivazione e aspirazione ricorrente. Le opzioni comprendono procedure di dilatazione manuale (sonde per dilatazione), stent introdotti per via orale, terapia radiante, fotocoagulazione laser e terapia fotodinamica. In alcuni casi, è necessaria un'esofagostomia cervicale con digiunostomia per l'alimentazione.
Il sollievo fornito dalla dilatazione esofagea raramente dura più di alcuni giorni. Gli stent metallici flessibili sono più efficaci nel mantenere la pervietà esofagea. Per chiudere le fistole tracheoesofagee maligne si possono utilizzare dei modelli rivestiti di materiale plastico, alcuni dei quali hanno anche una valvola che impedisce il reflusso quando lo stent deve essere posizionato in prossimità dello sfintere esofageo inferiore.
La terapia laser endoscopica può alleviare la disfagia creando un canale centrale attraverso il tumore e può essere ripetuta in caso di necessità. La terapia fotodinamica utilizza un'iniezione di porfimero sodico, un derivato emoporfirinico che viene captato dai tessuti e agisce come fotosensibilizzante. Quando attivata dal raggio laser diretto sul tumore, questa sostanza rilascia particelle di ossigeno citotossico che distruggono le cellule tumorali. I pazienti sottoposti a questo trattamento devono evitare l'esposizione al sole per 6 settimane dopo il trattamento perché anche la pelle è stata sensibilizzata alla luce solare.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al: Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): Long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 16(9):1090–1098, 2015. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00040-6
2. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al: Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 384(13):1191-1203, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. Clarification and additional information. N Engl J Med 388(7):672, 2023.
3. Wang H, Xuan T, Chen Y, et al: Investigative therapy for advanced esophageal cancer using the option for combined immunotherapy and chemotherapy. Immunotherapy 12(10):697–703, 2020. doi: 10.2217/imt-2020-0063
Prognosi del cancri esofagei
La prognosi dipende molto dallo stadio, ma nel complesso è scarsa (sopravvivenza a 5 anni: < 5%) perché molti pazienti si presentano con malattia in stadio avanzato. I pazienti con un cancro limitato alla mucosa hanno un tasso di sopravvivenza dell'80% circa, che si riduce a < 50% con l'interessamento della sottomucosa, al 20% con l'estensione alla muscularis propria, al 7% con l'estensione alle strutture circostanti e a < 3% con le metastasi a distanza.
Punti chiave
Alcol e tabacco sono fattori di rischio per il carcinoma a cellule squamose; l'esofago di Barrett dovuto a reflusso cronico (spesso legato a obesità) è un fattore di rischio per l'adenocarcinoma.
Il cancro in fase iniziale è in genere asintomatico; sintomi iniziali sono disfagia solitamente progressiva, che deriva dall'invasione importante del lume, e talvolta fastidio al torace.
La chirurgia per il trattamento è estesa e spesso mal tollerata dai pazienti anziani e da pazienti con comorbilità.
La palliazione può comprendere il posizionamento di stent o la terapia laser endoscopica per ridurre l'ostruzione e permettere l'assunzione di cibo per via orale.
Nel complesso, la sopravvivenza è scarsa (sopravvivenza a 5 anni: < 5%) perché molti pazienti si presentano con malattia in stadio avanzato.
