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Astinenza e tossicità da oppiacei

Di

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD,

  • Albert Einstein Medical Center

Ultima modifica dei contenuti mar 2018
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Gli oppiacei sono euforizzanti che, in dosi elevate, causano sedazione e depressione respiratoria. La depressione respiratoria può essere gestita con antidoti specifici (p. es., naloxone) o con intubazione endotracheale e ventilazione meccanica. L'astinenza si manifesta inizialmente con ansia e intenso desiderio della sostanza, seguiti da un aumento della frequenza respiratoria, sudorazione, sbadigli, lacrimazione, rinorrea, midriasi e crampi allo stomaco e poi da piloerezione, tremori, contrazioni muscolari, tachicardia, ipertensione, febbre, brividi, anoressia, nausea, vomito e diarrea. La diagnosi è clinica oltre che con le analisi delle urine. L'astinenza può essere trattata mediante sostituzione con un oppiaceo a lunga durata d'azione (p. es., metadone) o buprenorfina (un oppiaceo misto agonista-antagonista).

"Oppiaceo" è un termine usato per molte sostanze naturali (originariamente derivate dal papavero da oppio) e per i loro analoghi sintetici e semisintetici che si legano a specifici recettori degli oppiacei. Gli oppiacei, che sono potenti analgesici con un ruolo limitato nella gestione di tosse e diarrea, sono anche comuni sostanze d'abuso a causa dell'ampia disponibilità e delle proprietà euforizzanti; vedi anche Antidolorifici oppiacei e Disturbo e riabilitazione da uso di oppiacei.

Fisiopatologia

Ci sono 3 principali recettori per gli oppiacei: delta, kappa e mu. Essi sono diffusi in tutto il sistema nervoso centrale, ma in particolare in aree e tratti associati alla percezione del dolore. Recettori si trovano anche in alcuni nervi sensitivi, sui mastociti, e in alcune cellule del tratto gastrointestinale.

I recettori per gli oppiacei sono stimolati dalle endorfine endogene, che generalmente producono analgesia e un senso di benessere. Gli oppiacei sono usati sul piano terapeutico, principalmente come analgesici. Gli oppiacei si diversificano nell'attività recettoriale e alcuni (p. es., la buprenorfina) hanno attività mista agonista e antagonista. Sono disponibili composti con attività di antagonisti puri (p. es., naloxone, naltrexone).

Gli oppiacei esogeni possono essere assunti attraverso quasi tutte le vie: per via orale, EV, sottocute e via rettale, attraverso le mucose nasali, o inalati come fumo. L'effetto massimo si raggiunge dopo circa 10 minuti dall'iniezione EV, dopo 10-15 minuti dall'inalazione nasale, e dopo 90-120 minuti dall'assunzione orale, sebbene il picco e la durata degli effetti varino notevolmente a seconda della specifica sostanza.

Effetti cronici

La tolleranza si sviluppa rapidamente con la necessità di aumentare la dose. La tolleranza ai vari effetti degli oppiacei spesso si sviluppa in modo irregolare. Gli eroinomani, per esempio, possono diventare relativamente tolleranti agli effetti euforizzanti e di depressione respiratoria della droga, ma continuare ad avere miosi pupillare e stipsi.

Una sindrome da astinenza da oppiacei lieve può manifestarsi dopo soltanto alcuni giorni di utilizzo. La gravità della sindrome peggiora con l'aumentare della dose di oppiacei e della durata della dipendenza.

Gli effetti a lungo termine degli oppiacei sono minimi; anche l'utilizzo per decenni del metadone sembra essere ben tollerato fisiologicamente, sebbene alcuni consumatori di oppiacei di lunga data sperimentino stipsi cronica, eccessiva sudorazione, edema periferico, sonnolenza e diminuzione della libido. Tuttavia, molti tossicodipendenti di lunga data che si iniettano oppiacei hanno effetti avversi da contaminanti (p. es., talco) e adulteranti (p. es., farmaci da banco stimolanti) e danni cardiaci, polmonari ed epatici a causa di infezioni quali l'infezione da HIV e l'epatite B o C, che si diffondono attraverso la condivisione di siringhe e l'uso di tecniche di iniezione non sterili ( Uso di droghe per via iniettiva).

Gravidanza

L'uso di oppiacei durante la gravidanza può causare dipendenza da oppiacei nel feto.

Sintomatologia

Effetti acuti

L'intossicazione acuta da oppiacei è caratterizzata da euforia e sonnolenza. Gli effetti sui mastociti (p. es., vampate di calore, prurito) sono frequenti, in particolare con la morfina. Gli effetti gastrointestinali comprendono nausea, vomito, riduzione della peristalsi e stipsi.

Tossicità o overdose

Il principale effetto tossico è la diminuzione della frequenza e della profondità respiratoria, che può progredire fino all'apnea. Altre complicanze (p. es., l'edema polmonare, che solitamente si sviluppa da pochi minuti fino a qualche ora dopo l'overdose da oppiacei) e la morte derivano in primo luogo dall'ipossia. Le pupille sono miotiche. Possono anche verificarsi delirium, ipotensione, bradicardia, diminuzione della temperatura corporea e ritenzione urinaria.

La normeperidina, un metabolita della meperidina, si accumula con l'uso ripetuto (compreso quello terapeutico); stimola il sistema nervoso centrale e può avere un'azione convulsivante.

La sindrome serotoninergica si verifica occasionalmente quando fentanile, meperidina, tramadolo, metadone, codeina, o ossicodone sono assunti in concomitanza con altri farmaci che hanno effetti serotoninergici (p. es., inibitori della ricaptazione della serotonina, inibitori delle monoamino ossidasi). La sindrome serotoninergica comporta uno o più dei seguenti sintomi:

  • Ipertonia

  • Tremore e iperreflessia

  • Clono spontaneo, inducibile o oculare

  • Diaforesi e instabilità autonomica

  • Agitazione

  • Temperatura > 38° C con clono oculare o inducibile

Astinenza

La sindrome da astinenza da oppiacei in genere comprende sintomi e segni di iperattività del sistema nervoso centrale. L'inizio e la durata della sindrome dipendono dalla sostanza specifica e dalla sua emivita. I sintomi possono comparire già 4 h dopo l'ultima dose di eroina, hanno un picco entro 48-72 h, e regrediscono dopo circa 1 settimana. A uno stato d'ansia e a un desiderio impellente (craving) per la droga seguono un aumento della frequenza respiratoria a riposo (> 16 atti/min), in genere accompagnata da diaforesi, sbadigli, lacrimazione, rinorrea, midriasi e crampi allo stomaco. Successivamente possono svilupparsi piloerezione (pelle d'oca), tremori, contrazioni muscolari, tachicardia, ipertensione, febbre e brividi, anoressia, nausea, vomito e diarrea.

L'astinenza da oppiacei non causa febbre, convulsioni o alterazione dello stato mentale. Nonostante dal punto di vista sintomatico possa essere drammatica, l'astinenza da oppiacei non è fatale.

La sindrome da astinenza in soggetti che assumevano metadone (che ha una lunga emivita) si sviluppa più lentamente e può essere meno grave come intensità di quella da eroina, sebbene i tossicomani possano descriverla come peggiore. Anche dopo che la sindrome da astinenza si risolve, letargia, malessere, ansia e disturbi del sonno possono persistere fino a diversi mesi. Il craving per la sostanza può persistere per anni.

Diagnosi

  • Determinato clinicamente

La diagnosi di uso di oppiacei viene fatta in genere clinicamente e, talvolta, con il test tossicologico delle urine; si effettuano test di laboratorio secondo necessità per identificare le complicanze dovute alla droga. I livelli del farmaco non sono misurati.

Trattamento

  • Terapia di supporto

  • Per l'astinenza da oppiacei, talvolta terapia farmacologica (p. es., con un farmaco agonista oppure agonista-antagonista oppure antagonista degli oppiacei o con la clonidina)

Tossicità o overdose

Il trattamento per mantenere la pervietà delle vie aeree e il supporto respiratorio sono la prima priorità.

  • Naloxone da 0,4 mg a 2 mg EV

  • Talvolta intubazione endotracheale

I pazienti con respirazione spontanea possono essere trattati con un antagonista degli oppiacei, in genere il naloxone 0,4 mg EV (per i bambini di < 20 kg, 0,1 mg/kg); il naloxone non ha nessuna attività di agonista e ha un'emivita molto breve ( Sintomi e terapia di intossicazioni specifiche). Il naloxone inverte rapidamente gli stati di incoscienza e di apnea causati da un oppiaceo nella maggior parte dei pazienti. Se l'accesso EV non è immediatamente disponibile, anche la somministrazione IM, sottocute o intranasale è efficace. Può essere somministrata una 2a o 3a dose se entro 2 minuti non vi è alcuna risposta. Quasi tutti i pazienti rispondono a tre dosi da 0,4 mg (lo spray nasale è un inalatore a singola dose di 4 mg). Se così non fosse, è improbabile che la condizione del paziente sia dovuta a un'overdose da oppiacei, sebbene una massiccia overdose da oppiacei e un'intossicazione con oppioidi sintetici come i derivati del fentanile possano richiedere dosi più alte di naloxone.

Poiché alcuni pazienti diventano agitati, deliranti e aggressivi quando riprendono coscienza e poiché il naloxone scatena uno stato di astinenza acuta, una leggera contenzione fisica deve essere applicata prima della somministrazione del naloxone. Per alleviare l'astinenza nei tossicodipendenti di vecchia data, alcuni esperti suggeriscono la titolazione di dosi molto piccole di naloxone (0,1 mg) quando la situazione clinica non richiede un trattamento di emergenza.

I pazienti apneici possono essere trattati inizialmente con naloxone 2 mg EV se può essere somministrato senza ritardi; notare che la dose è più alta rispetto a quella dei pazienti che sono sonnolenti. In alcune parti degli Stati Uniti e in alcuni paesi il naloxone è disponibile senza prescrizione in modo che i pazienti apneici possano essere salvati da amici o familiari. Quando il naloxone è disponibile ed è somministrato velocemente, l'intubazione endotracheale è raramente necessaria.

I pazienti devono essere posti sotto osservazione per diverse ore dopo che avranno ripreso una respirazione spontanea. Poiché la durata d'azione del naloxone è minore di quella di alcuni altri oppiacei, la depressione respiratoria può ripresentarsi nell'arco di alcune ore di un'overdose di metadone o con le compresse di ossicodone o di morfina a rilascio prolungato. Quindi, la durata dell'osservazione deve variare a seconda dell'emivita dell'oppioide coinvolto. Generalmente, i pazienti che hanno assunto oppioidi a lunga azione devono essere ricoverati per essere messi sotto osservazione; i pazienti che hanno assunto oppioidi a breve azione possono essere dimessi dopo alcune ore.

Se si ripresenta la depressione respiratoria, il naloxone deve essere somministrato nuovamente a una dose adeguata. Il regime di dosaggio migliore non è chiaro. Alcuni medici ripetono il bolo alla stessa dose in cui era stato efficace inizialmente. Altri continuano l'infusione di naloxone; generalmente cominciano con circa 2/3 della dose inizialmente efficace per ora. In teoria, l'infusione continua deve consentire alla dose di essere ridotta per mantenere il tasso respiratorio senza innescare il ritiro; tuttavia, in pratica questo può essere difficile da effettuare e la vita del paziente dipende dalla sicurezza dell'accesso EV, la depressione respiratoria ricorrerà velocemente se l'infusione è interrotta (p. es., se il paziente estrae il catetere venoso). Entrambi i regimi richiedono uno stretto monitoraggio, generalmente in terapia intensiva.

I pazienti devono essere osservati fino a quando non è più presente nessuna attività farmacologica del naloxone e non ci sono più sintomi legati agli oppiacei. L'emivita del naloxone è di circa 1 h, quindi un periodo di osservazione di 2-3 h dopo il suo impiego deve chiarire l'andamento evolutivo. L'emivita dell'eroina EV è relativamente breve, e la depressione respiratoria ricorrente dopo il trattamento risolutivo con naloxone è rara.

L'edema polmonare acuto viene trattato con ossigeno supplementare e spesso modalità di supporto respiratorio non invasive o invasive (p. es., pressione positiva bimodale nelle vie aeree, intubazione endotracheale).

Sospensione e disintossicazione

Il trattamento può comportare molteplici strategie:

  • Nessun trattamento

  • Sostituzione con metadone o buprenorfina

  • Clonidina per alleviare i sintomi

  • Assistenza a lungo termine e, eventualmente, naltrexone

La sindrome da astinenza da oppiacei è autolimitantesi e, sebbene molto drammatica, non è pericolosa per la vita. Per un periodo fino a 6 mesi possono persistere effetti minori, fisici e metabolici, dell'astinenza. La sospensione è in genere gestita in regime ambulatoriale, a meno che i pazienti non richiedano l'ospedalizzazione per concomitanti disturbi di ordine medico o psichico.

Le opzioni per la gestione della sospensione consistono nel lasciare che il processo faccia il suo corso ("tacchino freddo") dopo l'ultima assunzione di oppiacei da parte del paziente e nel somministrare un altro oppiaceo (terapia sostitutiva) che può essere scalato in un programma controllato. La clonidina può dare un certo sollievo ai sintomi durante l'astinenza. L'US Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA) fornisce informazioni su Medication-Assisted Treatment.

La terapia sostitutiva con metadone è il metodo preferito per gestire la sospensione degli oppiacei nei pazienti più gravemente dipendenti poiché, a dosi appropriate, ha una lunga emivita e proprietà sedative ed euforizzanti meno marcate. Qualsiasi medico può iniziare la terapia sostitutiva con metadone durante il ricovero o per 3 giorni in un ambiente ambulatoriale, ma un ulteriore trattamento va continuato in un programma autorizzato di trattamento con metadone. Il metadone viene somministrato per via orale nella quantità minima sufficiente a prevenire i sintomi gravi di astinenza, ma non necessariamente tutti i sintomi. La dose tipica è di 15-30 mg 1 volta/die; le dosi 25 mg possono portare a pericolosi livelli di sedazione nei pazienti che non hanno sviluppato tolleranza.

Scale sintomatologiche sono disponibili per stimare la dose appropriata. Dosi maggiori vanno somministrate soltanto quando si osservano segni di astinenza. Dopo che la dose appropriata è stata stabilita, deve essere ridotta progressivamente dal 10 al 20%/die a meno che non si decida di continuare il farmaco a una dose stabile (terapia di mantenimento col metadone). Durante la graduale riduzione della sostanza, i pazienti spesso diventano ansiosi e richiedono maggiori quantità della sostanza.

Lo svezzamento dal metadone per i tossicodipendenti che hanno seguito un programma di mantenimento con tale sostanza può risultare particolarmente difficile, poiché la dose di metadone raggiunta può essere maggiore di 100 mg 1 volta/die; in questi pazienti è opportuno che la dose venga gradualmente ridotta a 60 mg 1 volta/die per diverse settimane, prima di tentare una disintossicazione completa.

Il metadone è stato segnalato per essere associato al prolungamento del QTc e a gravi aritmie, tra cui le torsioni di punta ( Sindrome del QT lungo e tachicardia ventricolare tipo torsione di punta). Quindi, deve essere usato con molta attenzione con valutazione appropriata del paziente, monitoraggio durante l'inizio e titolazione della dose.

Anche la buprenorfina, un agonista oppiaceo parziale, in genere somministrato per via sublinguale, è stato usato con successo nella sospensione. Alla buprenorfina si aggiunge il naloxone per ridurne il potenziale effetto da abuso. Se assunti per via sublinguale prevalgono gli effetti della buprenorfina (agonista degli oppiacei), riducendo i sintomi da astinenza. Se schiacciati e iniettati, predominano gli effetti del naloxone, aumentando i sintomi da astinenza. La prima dose viene somministrata per via sublinguale quando compaiono i primi segni di astinenza. La dose necessaria per controllare efficacemente i sintomi gravi è titolata il più rapidamente possibile; sono tipicamente utilizzate dosi per via sublinguale da 8 a 16 mg/die. La buprenorfina viene poi ridotta per diverse settimane. Il sito SAMHSA (US Substance Abuse and Mental Health Services Administration) (vedi Medication-Assisted Treatment) fornisce informazioni aggiuntive sulle buprenorfine e la formazione necessaria per avere la possibilità di avere il farmaco senza prescrizione mediche. I protocolli per l'uso della buprenorfina per la disintossicazione o la terapia di mantenimento sono disponibili per il download dal sito web dell'US Department of Health and Human Services.

La clonidina, un farmaco adrenergico ad azione centrale, è in grado di sopprimere la sintomatologia autonomica da astinenza da oppiacei. Il dosaggio di partenza è 0,1 mg per via orale ogni 4-6 h e può essere aumentato a 0,2 mg per via orale ogni 4-6 h, se tollerato. La clonidina causa ipotensione e sonnolenza e la sua sospensione può portare rapidamente all'insorgenza di agitazione, insonnia, irritabilità, tachicardia e cefalea.

Protocolli rapidi e ultrarapidi sono stati valutati per la gestione della sospensione e della disintossicazione. Nei protocolli rapidi, combinazioni di naloxone, nalmefene e naltrexone sono utilizzati per indurre la sospensione, e clonidina e vari farmaci adiuvanti sono utilizzati per sopprimere i sintomi da astinenza. Alcuni protocolli rapidi utilizzano la buprenorfina per sopprimere i sintomi da astinenza da oppiacei. I protocolli ultrarapidi possono utilizzare boli di naloxone e diuretici in grandi quantità per aumentare l'escrezione degli oppiacei mentre i pazienti sono sotto anestesia generale; questi protocolli ultrarapidi non sono raccomandati perché hanno un alto rischio di complicanze e nessun sostanziale beneficio aggiuntivo.

I medici devono capire che la disintossicazione non è un trattamento di per sé. È solo il primo passo e deve essere seguito da un programma continuo di trattamento, che può comportare vari tipi di consulenza ed eventualmente l'uso di antagonisti degli oppiacei (p. es., naltrexone).

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