La neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1) è una sindrome autosomica dominante caratterizzata dalla presenza di iperplasie e a volte di adenomi delle ghiandole paratiroidi, tumori delle cellule insulari pancreatiche (noti anche come tumori neuroendocrini del pancreas), e/o tumori della ghiandola ipofisaria. Si verificano anche gastrinomi duodenali, tumori carcinoidi del tratto intestinale anteriore (dalla bocca al duodeno), adenomi surrenalici benigni, e lipomi. Spesso si verificano iperparatiroidismo e ipercalcemia asintomatica. Ai familiari viene proposto uno screening genetico. La diagnosi si ottiene con gli esami ormonali e test di imaging. I tumori vengono rimossi chirurgicamente se causano sintomi o per sospetta malignità sulla base di criteri di dimensione.
(Vedi anche Panoramica sulle neoplasie endocrine multiple.)
La neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 è causata da una mutazione inattivante del gene MEN1 che codifica per la proteina nucleare menina; sono state identificate > 500 mutazioni di questo gene. L'esatta funzione della menina non è nota, ma sembra avere effetti di soppressione del tumore. Si ritiene che alcune mutazioni siano associate a un più alto tasso di sviluppo di tumori insulari del pancreas, a un più alto tasso di metastasi a distanza e a una malattia più aggressiva (1, 2).
Circa il 40% dei casi di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 presenta tumori di tutte e 3 le ghiandole interessate:
Paratiroidi
Pancreas
Ipofisi
È praticamente possibile ognuna delle associazioni dei tumori e dei sintomi descritti più avanti. Un paziente con una mutazione del gene MEN 1 e uno dei tumori della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 è a rischio di sviluppare in seguito uno qualsiasi degli altri tumori. L'età di esordio varia da 4 a 81 anni, ma il picco di incidenza è tra i 20-40 anni. Uomini e donne sono colpiti in egual misura.
Riferimenti generali
1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
2. Marx SJ: Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.
Sintomatologia della neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1)
Le caratteristiche cliniche dipendono dalle ghiandole interessate (vedi tabella Condizioni associate con sindromi da neoplasia endocrina multipla).
Paratiroide
L'iperparatiroidismo è presente in ≥ 95% dei pazienti. Il sintomo più frequente è l'ipercalcemia asintomatica, ma circa il 25% dei pazienti mostra evidenza di nefrolitiasi o nefrocalcinosi (1). In contrasto con i casi sporadici di iperparatiroidismo, l'iperplasia diffusa, che è spesso asimmetrica, è tipica.
Pancreas
I tumori delle cellule insulari pancreatiche (noti anche come tumori neuroendocrini del pancreas) si verificano nel 30-90% dei pazienti (1). Sono un tipo di tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico, che può anche svilupparsi in alcune parti del tratto gastrointestinale, di solito nello stomaco e nel duodeno. I tumori sono di solito multicentrici e qualche volta producono diversi ormoni. Gli adenomi multipli o l'iperplasia diffusa delle cellule insulari sono evenienze molto comuni; tali tumori possono derivare dal duodeno piuttosto che dal pancreas. Circa il 30% dei tumori è metastatico al momento della diagnosi. I tumori insulari dovuti alla sindrome neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1) hanno spesso un decorso meno aggressivo rispetto ai tumori insulari maligni sporadici.
Il tumore enteropancreatico funzionale più comune nella neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1) è il gastrinoma, che può derivare dal pancreas e dal duodeno. Fino all'80% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1) ha diverse ulcere gastroduodenali a causa dell'aumento della secrezione acida gastrica stimolata dalla gastrina o dagli elevati livelli di gastrina senza sintomi.
L'insulinoma è il secondo tumore pancreatico funzionale più comune e può causare ipoglicemia a digiuno. I tumori sono spesso piccoli e multipli. L'età di esordio è spesso < 40 anni.
I tumori enteropancreatici non secernenti si riscontrano in circa 1/3 dei pazienti neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1). La maggior parte dei tumori delle cellule insulari, compresi i tumori non funzionanti, secerne polipeptide pancreatico. Anche se il significato clinico non è noto, il polipeptide pancreatico può essere utile per lo screening. La dimensione del tumore non funzionante è correlato al rischio di metastasi e di morte.
Meno comunemente, altri tumori enteropancreatici funzionali possono verificarsi nelle neoplasie multiendocrine di tipo 1 (MEN o NEM 1). Nei tumori cellulari insulari non beta si può sviluppare una grave diarrea secretoria, con conseguente deplezione di liquidi ed elettroliti. Questa sindrome caratterizzata da diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria (sindrome WDHA, [watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria syndrome], o colera pancreatico) è stata attribuita al polipeptide intestinale vasoattivo, sebbene altri ormoni intestinali o secretagoghi (comprese le prostaglandine) possano contribuire a determinarla. Un'ipersecrezione di glucagone, somatostatina, cromogranina o calcitonina, una secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH) o ormone a rilascio di corticotropina (che causa la sindrome di Cushing) e un'ipersecrezione di ormone stimolante il rilascio dell'ormone somatotropo (che causa acromegalia) a volte possono presentarsi nei tumori insulari non beta-cellulari.
Ipofisi
I tumori ipofisari si manifestano nel 15-42% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN o NEM 1) (1). Dal 25 al 90% sono prolattinomi (1). Circa il 25% dei tumori ipofisari secerne ormone della crescita o ormone della crescita e prolattina. L'eccesso di prolattina può causare galattorrea nelle donne affette, l'ormone della crescita in eccesso provoca acromegalia clinicamente indistinguibile dall'acromegalia sporadica. Circa il 3% dei tumori secernenti ormone adrenocorticotropo (ACTH), causando il morbo di Cushing. La maggior parte dei rimanenti è non funzionante.
L'espansione locale del tumore può causare disturbi del visus, cefalea e ipopituitarismo.
I tumori ipofisari nei pazienti con neoplasia endocrina multipla 1 (MEN o NEM 1) possono essere più grandi e comportarsi in modo più aggressivo e possono verificarsi in età più precoce rispetto ai tumori pituitari sporadici; tuttavia, uno studio di coorte a lungo termine ha rilevato che i tumori pituitari associati a neoplasia endocrina multipla di tipo 1 erano più indolenti, simili ai tumori pituitari sporadici (2).
Altre manifestazioni
I tumori carcinoidi, in particolare quelli derivanti dall'intestino primitivo embrionario (timo, polmoni, stomaco) si manifestano nel 5-15% dei pazienti con neoplasia endocrina multipla 1 (MEN o NEM 1) (1). I carcinoidi timici sono più frequenti nei maschi affetti e un loro sottoinsieme può comportarsi in modo abbastanza aggressivo. Una sindrome da carcinoide può svilupparsi.
Gli adenomi surrenalici si verificano fino nel 33% dei pazienti e possono essere bilaterali. Vi è il rischio che un adenoma di aspetto benigno possa degenerare in un carcinoma adrenocorticale aggressivo.
L'iperplasia adenomatosa della tiroide si manifesta occasionalmente nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1). La secrezione ormonale è raramente alterata, di conseguenza il significato di questa anomalia è piuttosto dubbio.
Possono anche svilupparsi lipomi multipli sottocutanei e viscerali, angiofibromi, meningiomi, ependimomi e collagenomi (3).
In uno studio condotto nei Paesi Bassi, negli Stati Uniti, in Tasmania e in Francia, il rischio relativo di cancro al seno nei pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 era di 2,3-2,8 volte superiore e l'età alla diagnosi era un po' più giovane rispetto ai partecipanti senza neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN 1) (4).
Riferimenti relativi ai sintomi
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
3. Waguespack SG: Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041
4. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.
Diagnosi della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1)
Ca sierico, paratormone, gastrina, e livelli di prolattina
Localizzazione del tumore con la RM, TC, ecografia o 18F-FDG PET/CT
Test genetici
La sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) deve essere sospettata nel caso di pazienti affetti da tumore delle paratiroidi, del pancreas o dell'ipofisi, in particolare quelli con un'anamnesi familiare positiva per endocrinopatie. La sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) deve essere presa in considerazione anche in individui con diagnosi di iperparatiroidismo prima dei 30 anni (1).
Gli individui a rischio devono essere sottoposti a test genetici con sequenziamento diretto del DNA per un pannello di geni che possono causare neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) o sindromi correlate, tra cui la neoplasia multiendocrina di tipo 4 e altre forme di iperparatiroidismo familiare (p. es., disturbi correlati al CDC73, che possono comprendere la rara sindrome di iperparatiroidismo e tumori della mandibola).
Tutti questi soggetti devono anche essere sottoposti a screening clinico per altri tumori della neoplasia endocrina multipla 1 (MEN o NEM 1), che comprende la valutazione per quanto segue:
Sintomi indicativi per l'ulcera gastroduodenale, la diarrea, la nefrolitiasi, l'ipoglicemia e l'ipopituitarismo
Difetti del campo visivo, galattorrea, segni di acromegalia e lipomi sottocutanei
Livelli sierici di calcio anomali, paratormone intatto, gastrina, e prolattina
Se questo primo screening indica la presenza di alterazioni endocrine correlate a una neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1), devono essere eseguiti ulteriori esami di laboratorio o radiologici.
Un tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico gastrino-secernente (gastrin-secreting gastroenteropancreatic neuroendocrine [GEP-NET]) duodenale o pancreatico viene diagnosticato dimostrando elevati livelli basali di gastrina nel plasma, un'esagerata risposta della gastrina all'infusione di calcio, nonché un aumento paradosso della gastrina dopo infusione di secretina. Un tumore pancreatico delle cellule beta, secernenti insulina, viene diagnosticato dimostrando la presenza di ipoglicemia a digiuno accompagnata da elevati livelli plasmatici di insulina. Un elevato livello basale di polipeptide pancreatico o di gastrina o un'eccessiva risposta di questi ormoni a un pasto standard possono essere i segni più precoci di coinvolgimento pancreatico.
L'acromegalia viene diagnosticata nel caso di riscontro di elevati livelli di ormone somatotropo che non vengono soppressi dalla somministrazione di glucosio e di alti livelli sierici di insulin-like growth factor 1 = fattore di crescita insulino-simile 1 (somatomedina C).
L'ecografia o la TC possono aiutare a localizzare le neoplasie. Poiché questi tumori sono spesso di piccole dimensioni e difficili da localizzare, possono essere necessarie altre indagini (p. es., TC elica a spirale, angiografia, RM, ecografia endoscopica, ecografia intraoperatoria). L'imaging toracico con PET (positron emission tomography) con fluoro-18 [18F]-deossiglucosio (18F-FDG) o gallio Ga 68 dotatato/TC può essere utile per distinguere i tumori neuroendocrini broncopolmonari dai noduli polmonari benigni e per identificare un carcinoide timico (2). Per i tumori neuroendocrini del pancreas e del duodeno, la tomografia a emissione di positroni con gallio-68-marcato/TC era tre volte più sensibile della scansione con octreotide o della TC in uno studio di modalità multiple di imaging in 26 casi di neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1); quando disponibile questo test deve sostituire la scansione con octreotide per l'imaging periodico (3).
Screening genetico
Quando viene identificato un caso indice, per i parenti di 1o grado devono essere considerate le opzioni di uno screening genetico. I familiari possono anche essere sottoposti a screening biochimico mediante la misurazione del calcio e del paratormone, che è spesso utile a causa dell'alta penetranza dell'iperparatiroidismo nella neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1).
Sebbene lo screening precoce presintomatico dei familiari di pazienti con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) non abbia mostrato di ridurre la morbilità o la mortalità, un ampio studio di coorte ha riportato un ritardo importante tra la diagnosi del caso indice e la diagnosi nel resto della famiglia. Questo ritardo è stato trovato clinicamente rilevante, perché ai pazienti diagnosticati dopo un ritardo prevenibile è stata riscontrata una maggiore incidenza di tumori pancreatici, comprese lesioni metastatiche (4, 5).
È anche disponibile la diagnosi genetica preimpianto sugli embrioni concepiti attraverso tecniche di riproduzione assistita.
Alcuni medici monitorano i portatori del gene eseguendo imaging di pancreas e ipofisi ogni 3-5 anni, anche se tale screening non ha dimostrato di migliorare i risultati.
Lo screening per il cancro al seno è raccomandato a partire dall'età di 40 anni nelle donne con neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) (6).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.
4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al. Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
5. de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD: The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis. Front Endocrinol 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533
6. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.
Trattamento della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1)
Escissione chirurgica quando possibile
Trattamento farmacologico delle endrocrinopatie
Il trattamento dell'iperparatiroidismo è principalmente chirurgico, con paratiroidectomia subtotale; tuttavia, l'iperparatiroidismo recidiva frequentemente. L'octreotide e il cinacalcete possono aiutare per il controllo delle recidive e per la persistente ipercalcemia postoperatoria.
Il prolattinoma è di solito controllato con agonisti della dopamina; altri tumori ipofisari sono trattati chirurgicamente.
I tumori insulari sono più difficili da gestire dal momento che le lesioni sono spesso piccole e difficili da individuare, le lesioni multiple sono frequenti, e la chirurgia spesso non è risolutiva. I tumori piccoli (< 2 cm) non funzionanti delle cellule insulari pancreatiche possono essere gestiti con una sorveglianza attiva; il rischio di metastasi epatiche è significativamente più alto per i tumori > 3 cm (1).
Il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici secernenti la gastrina è complesso. Quando possibile, il tumore viene localizzato e rimosso. I tumori più grandi hanno una maggiore incidenza di metastasi, quindi i gastrinomi devono essere rimossi quando sono più piccoli di una soglia, tipicamente di 2 a 3 cm. Se la localizzazione e/o l'asportazione è impossibile, il trattamento con un inibitore di pompa protonica può frequentemente fornire un controllo a lungo termine dei sintomi dell'ulcera gastroduodenale.
Se un singolo tumore non può essere diagnosticato in pazienti con insulinoma, si raccomanda una pancreatectomia subtotale con enucleazione di eventuali tumori palpabili localizzati nella testa del pancreas. Il diazossido o un analogo della somatostatina (octreotide, lanreotide) possono contribuire a trattare l'ipoglicemia. La streptozocina o altri farmaci citotossici possono alleviare i sintomi riducendo la massa tumorale.
Gli analoghi della somatostatina possono anche bloccare la secrezione di ormone da altri tumori pancreatici-non gastrina secernenti, compresi i tumori carcinoidi, e sono ben tollerati. La terapia palliativa dei tumori pancreatici metastatici comprende chirurgia citoriduttiva epatica e chemioembolizzazione dell'arteria epatica. La streptozocina, la duxorubicina e altri farmaci citotossici possono alleviare i sintomi riducendo la massa tumorale.
Poiché i tumori della neoplasia endocrina multipla (MEN o NEM) di tipo 1 (MEN 1) non si verificano contemporaneamente, i pazienti tendono ad avere una grande paura di un'insorgenza della malattia con tumori aggiuntivi in loro stessi o dell'inizio della malattia nei loro parenti. Gli studi indicano che ciò comporta una più bassa qualità della vita (misurata dal benessere emotivo e fisico), suggerendo che l'assistenza medica deve anche affrontare e trattare il carico psicologico di questa condizione (2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
Punti chiave
Bisogna considerare la diagnosi della neoplasia endocrina multipla 1 di tipo 1 (MEN o NEM 1) nei pazienti con tumori di tutte e 3 le ghiandole interessate: paratiroidi, pancreas e/o ipofisi, in particolare in pazienti con un'anamnesi familiare positiva per uno o più di questi tumori.
Le principali manifestazioni cliniche sono quelle legate all'eccesso dell'ormone, in particolare all'ipercalcemia causata dall'iperparatiroidismo.
I pazienti devono eseguire test genetici del gene MEN 1 o NEM 1 e la valutazione clinica per altri tumori della sindrome.
I tumori sono asportati quando possibile, ma le lesioni sono spesso multiple e/o difficili da diagnosticare.
Talvolta l'eccesso di ormoni può essere controllato con i farmaci.
