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Panoramica sulle porfirie

Di

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti giu 2019
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Le porfirie sono malattie rare in cui l'emoglobina viene metabolizzata in modo anomalo e derivano da deficit genetici o acquisiti degli enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme. Questi deficit determinano l'accumulo di precursori dell'eme, causando effetti tossici. Le porfirie sono definite secondo i deficit enzimatici specifici. Le manifestazioni cliniche più importanti sono di due tipi: le alterazioni neuroviscerali (determinate dalle porfirie acute) e la fotosensibilità cutanea (causata dalle porfirie cutanee).

L'eme, un pigmento contenente ferro, è un cofattore essenziale di numerosi emoproteine. Virtualmente tutte le cellule del corpo umano richiedono e sintetizzano eme. Comunque, la maggior parte dell'eme viene sintetizzato nel midollo osseo (dagli eritroblasti e dai reticolociti) e viene incorporato nell'emoglobina. Il fegato è il secondo sito più attivo di sintesi dell'eme, la maggior parte del quale è incorporato negli enzimi del citocromo P-450. La sintesi dell'eme richiede 8 enzimi (vedi tabella Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme). Questi enzimi producono e trasformano delle molecole denominate porfirine (e i loro precursori); l'accumulo di queste sostanze causa le manifestazioni cliniche delle porfirie.

Eziologia

Con l'eccezione della forma sporadica di porfiria cutanea tarda, le porfirie sono malattie ereditarie. La trasmissione ereditaria più frequente è quella autosomica dominante.

Nelle porfirie autosomiche dominanti, lo stato omozigote o eterozigote composto (ossia, 2 mutazioni eterozigoti separate, uno per ogni allele dello stesso gene nello stesso paziente) può essere incompatibile con la vita, causando tipicamente morte fetale. La penetranza del disturbo è variabile; perciò, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica. Le 2 porfirie più comuni, la porfiria cutanea tarda e la porfiria acuta intermittente, sono autosomiche dominanti (il 20% dei casi di porfiria cutanea tarda è autosomico dominante). La prevalenza delle porfiria cutanea tarda è di circa 1/10 000. La prevalenza della mutazione genetica che causa la porfiria acuta intermittente è di circa 1/1500, ma dato che la penetranza è bassa, la prevalenza di malattia clinica è sino a circa 1/10 000. La prevalenza di entrambe porfiria cutanea tarda e porfiria acuta intermittente varia ampiamente tra regioni e gruppi etnici.

Nelle porfirie autosomiche recessive, solo gli stati di omozigoti o eterozigoti composte causano la malattia. La protoporfiria eritropoietica, la 3a porfiria più comune, è autosomica recessiva.

L'ereditarietà legata all'X si verifica in una delle porfirie, la protoporfiria legata all'X.

Tabella
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Substrati ed enzimi coinvolti nella via biosintetica dell'eme e malattie associate con la loro carenza

Substrato/Enzima*

Porfiria

Sintomi neuroviscerali

Sintomi cutanei

Ereditarietà

Glicina + succinil coenzima A

Acido delta-aminolevulinico sintasi 2 specifica eritroide

Protoporfiria legata ad X (causata da un aumento dell'attività enzimatica)†

No

Fenotipicamente simile alla protoporfiria eritropoietica

Legata all'X

Acido delta-aminolevulinico

Acido delta-aminolevulinico deidratasi

Porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi

No

Autosomica recessiva

Porfobilinogeno

Porfobilinogeno deaminasi

Porfiria acuta intermittente

No

Autosomica dominante

Idrossimetilbilano

Uroporfirinogeno III cosintetasi

Porfiria congenita eritropoietica

No

Malattia grave e mutilante della pelle

Autosomica recessiva

Uroporfirinogeno III

Uroporfirinogeno decarbossilasi

Porfiria cutanea tarda

No

Cute fragile, flitteni

Due varianti:

  • Autosomica dominante (20-25% dei casi)

  • Senza correlazione genetica nota (sporadica, 75-80%)

Porfiria epatoeritropoietica

No

Gravi vescicolazioni

Autosomica recessiva

Coproporfirinogeno III

Coproporfirinogeno ossidasi

Coproporfiria ereditaria

Cute fragile, flitteni

Autosomica dominante

Protoporfirinogeno IX

Protoporfirinogeno ossidasi

Porfiria variegata

Cute fragile, flitteni

Autosomica dominante

Protoporfirina IX †

Ferrochelatasi

Protoporfiria eritropoietica

No, tranne che in pazienti con grave patologia epatobiliare

Dolore cutaneo, lichenificazione e altre modifiche minori della pelle, ma non vesciche

Autosomica recessiva

Eme (prodotto finale incorporato nelle varie proteine eme)

*Sono elencati gli intermedi consecutivi nella via biosintetica dell'eme, iniziando dalla glicina e il succinil-CoA e terminando con l'eme. Il deficit di un enzima causa l'accumulo delle molecole precursori.

†La protoporfiria legata all'X deriva da mutazioni che causano un guadagno di funzione che aumentano l'attività di ALAS 2, causando l'accumulo di protoporfirina. La ridotta attività dell'acido delta-aminolevulinico sintasi 2 provoca anemia sideroblastica.

Fisiopatologia

Le porfirie sono dovute a una carenza di uno degli ultimi 7 enzimi della via biosintetica dell'eme o dall'incremento dell'attività del primo enzima della via, l'acido delta-aminolevulinico sintasi 2. (La carenza di acido delta-aminolevulinico sintasi 2 provoca anemia sideroblastica piuttosto che porfiria.) Singoli geni codificano per ogni enzima; ognuna delle varie possibili mutazioni può alterare i livelli e/o l'attività dell'enzima codificato da quel gene. Quando un enzima deputato alla sintesi dell'eme è deficitario o difettoso, il suo substrato specifico e tutti gli altri precursori, normalmente modificati da quell'enzima, possono accumularsi nel midollo osseo, nel fegato, nella cute o in altri tessuti, causando effetti tossici. Questi precursori si accumulano nel sangue e vengono eliminati nelle urine, nella bile o nelle feci.

Nonostante le porfirie siano più precisamente definite in accordo al deficit enzimatico, viene spesso utilizzata una classificazione secondo le principali manifestazioni cliniche (fenotipo). Così, le porfirie vengono solitamente suddivise in 2 classi:

  • Acuta

  • Cutanea

Leporfirie acutesi manifestano con attacchi intermittenti di sintomatologie addominali, mentali e neurologiche. Queste vengono tipicamente scatenate da farmaci, da attività del ciclo ormonale nelle donne giovani, e da altri fattori esogeni. Le porfirie cutanee tendono a causare sintomi continui o intermittenti che comprendono la fotosensibilità cutanea. Alcune porfirie acute (coproporfiria ereditaria, porfiria variegata) possono anche presentare manifestazioni cutanee. A causa della penetranza variabile delle porfirie in eterozigosi, la malattia clinicamente manifesta è meno frequente rispetto alla prevalenza genetica (vedi tabella Caratteristiche salienti delle due porfirie più comuni).

Un'anomalia di colorazione delle urine (rosso o rosso bruno) può essere presente nelle fasi sintomatiche di tutte le porfirie, eccetto nella protoporfiria eritropoietica e nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi. L'anomalia di colorazione è dovuta all'ossidazione dei porfirinogeni, del porfobilinogeno, precursore delle porfirine, o di entrambi. Talvolta il colore si sviluppa dopo l'esposizione delle urine all'aria o alla luce per minuti o ore, essendo questo il tempo necessario all'ossidazione non enzimatica. Nelle porfirie acute, tranne nella porfiria da deficit di acido delta-aminolevulinico deidratasi, circa 1 su 3 soggetti eterozigoti (più frequentemente nelle donne che negli uomini) presenta anche un'aumentata escrezione urinaria di porfobilinogeno (con anomalia di colorazione delle urine) durante la fase di latenza.

Tabella
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Caratteristiche salienti delle due porfirie più comuni

Porfiria

Sintomi d'esordio

Fattori esacerbanti

Principali test di screening*

Trattamento

Porfiria acuta intermittente

Neuroviscerale (intermittente, acuta)

Farmaci (per lo più induttori del citocromo P-450)

Digiuno

Ingestione di alcol

Solventi organici

Infezioni

Stress

Porfobilinogeno urinario

Glucosio

Eme

Porfiria cutanea tarda

Vescicole cutanee (croniche)

Ferro

Ingestione di alcol

Estrogeni

Virus dell'epatite C

Idrocarburi alogenati

Porfirine urinarie o plasmatiche

Flebotomia

Basse dosi di clorochina o idrossiclorochina

*In fase sintomatica.

PBG = porfobilinogeno.

Diagnosi

  • Esami del sangue o delle urine

I pazienti con sintomi suggestivi di porfiria vengono studiati mediante il dosaggio urinario o ematico delle porfirine o dei loro precursori, porfobilinogeno e I'acido delta-aminolevulinico (acido delta-aminolevulinico, vedi tabella Screening per la porfiria). I risultati alterati dello screening vengono poi confermati da indagini successive.

I pazienti asintomatici, compresi i soggetti in cui si sospetti lo stato di portatore e le persone che si trovano nelle fasi intercorrenti tra gli attacchi acuti, vengono valutati in maniera analoga. Tuttavia, i test sono meno sensibili in queste circostanze; il dosaggio dell'attività enzimatica dei globuli rossi o dei globuli bianchi è un test molto più sensibile. L'analisi genetica è molto accurata ed è utilizzata preferenzialmente nello studio di famiglie in cui il deficit enzimatico è noto. Il monitoraggio prenatale (che comprende l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali) è possibile, ma raramente indicato.

Tabella
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Screening per le porfirie

Esami

Nei pazienti con sintomi neuroviscerali acuti

Nei pazienti con fotosensibilità

Screening

Porfobilinogeno urinario (test semiquantitativo, campione di urine random)

Porfirine plasmatiche*

Conferma (quando i risultati dei test di screening sono significativamente alterati)

Acido delta-aminolevulinico e porfobilinogeno urinari †(quantitativo‡)

Porfirine fecali ed urinarie †

PBG deaminasi dei globuli rossi

Porfirine plasmatiche*

Porfirine dei globuli rossi

Acido delta-aminolevulinico, porfobilinogeno e porfirine‡ urinarie (quantitativo)

Porfirine fecali †

Porfirine plasmatiche*

*La metodica preferita è la spettrofotometria a fluorescenza diretta.

†Le porfirine urinarie e fecali vengono frazionate solo se il totale è aumentato.

‡I risultati sono corretti in base al livello di creatinina nelle urine.

ALA = acido delta-aminolevulinico; PBG = porfobilinogeno.

Porfirinuria secondaria

Molte malattie non correlate a porfirie possono comportare un aumento dell'escrezione urinaria di porfirine; questo fenomeno è descritto come porfirinuria secondario.

Disturbi ematologici, malattie epatobiliari e tossine (p. es., l'alcol, benzene, piombo) possono causare un'elevata escrezione urinaria di coproporfirina. Un'elevata escrezione di coproporfirina nelle urine può verificarsi in qualsiasi disturbo epatobiliare poiché la bile è una delle vie di escrezione della porfirina. L'uroporfirina può anche essere elevata nei pazienti con disturbi epatobiliari. La protoporfirina non viene escreta nelle urine, perché è insolubile in acqua.

Alcuni pazienti presentano dolore addominale e sintomi neurologici che mimano le porfirie acute. L'acido delta-aminolevulinico e il porfobilinogeno urinari non sono in genere elevati in queste malattie, e livelli normali aiutano a distinguere la porfirinuria secondaria dalle porfirie acute. Tuttavia, alcuni pazienti con avvelenamento da piombo possono avere elevati livelli di acido delta-aminolevulinico urinari. In questi pazienti devono essere titolati i livelli ematici di piombo. Se l'acido delta-aminolevulinico e il porfobilinogeno urinari sono normali o solo leggermente aumentati, la misurazione di porfirine totali urinarie e i profili di cromatografia liquida ad alte prestazioni di queste porfirine sono utili per la diagnosi differenziale delle sindromi da porfiria acuta.

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