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Basi cellulari e molecolari dei tumori

Di

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Ultima modifica dei contenuti lug 2018
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Risorse sull’argomento

Molti fattori sono coinvolti nel causare e consentire la proliferazione non regolamentata delle cellule che si verifica nel cancro.

(Vedi anche Panoramica sui tumori.)

Cinetica cellulare

Il tempo di replicazione cellulare è il tempo richiesto a una cellula per completare un ciclo nella divisione cellulare (vedi figura Il ciclo cellulare) e dare origine a 2 cellule figlie. Le cellule maligne, in particolare quelle che derivano dal midollo osseo e dal sistema linfatico, possono avere un tempo di replicazione breve e, in genere, solo una piccola percentuale di esse è presente in G0 (fase di riposo). L'iniziale crescita esponenziale del tumore è seguita da una fase di "plateau" in cui la quota di cellule che va incontro a morte è più o meno simile alla quota di formazione delle cellule figlie. Il rallentamento della velocità di crescita può essere correlato all'esaurimento della fornitura di sostanze nutritive e di ossigeno per il tumore in rapida espansione. I tumori di piccole dimensioni hanno una maggiore percentuale di cellule in attiva replicazione rispetto ai tumori più grandi.

Nell'ambito di molti tumori una sottopopolazione cellulare, identificata da determinate proteine di superficie, può avere proprietà staminali tipiche delle cellule primitive "normali", analogamente a quanto si osserva nell'embrione precoce. Queste cellule sono in grado di entrare in uno stato proliferativo. Sono meno sensibili al danno farmacologico o all'irradiazione. Si ritiene che siano in grado di ripopolare il tumore dopo il trattamento chirurgico, chemioterapico o radioterapico.

La cinetica cellulare di determinate neoplasie è un'informazione di grande rilevanza per la messa a punto dei protocolli di trattamento antiblastico potendo influenzare il dosaggio dei singoli farmaci e la tempistica di somministrazione. Molti farmaci antineoplastici, come gli antimetaboliti, sono più efficaci se le cellule sono in fase di replicazione attiva, e alcuni di essi funzionano solo durante una fase specifica del ciclo cellulare, aspetto che rende necessaria una somministrazione prolungata per catturare le cellule in divisione durante la fase di massima sensibilità.

Ciclo cellulare

G0 = fase di riposo (assenza di proliferazione cellulare); G1 = fase di durata variabile che precede la sintesi del DNA (da 12 h a pochi giorni); S = Sintesi del DNA (in genere da 2 a 4 h); G2 = fase che segue la sintesi del DNA (da 2 a 4 h) nelle cellule è presente un corredo cromosomico tetraploide; M1= mitosi (da 1 a 2 h).

Ciclo cellulare

Crescita tumorale e metastasi

Durante la crescita del tumore, le sostanze nutritive giungono dal circolo ematico per diffusione diretta. L'accrescimento locale è favorito da enzimi (p. es., proteasi) che degradano i tessuti adiacenti. Con l'aumento della massa, i tumori producono fattori angiogenetici, come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (anti-VEGF), che promuovono la formazione di nuovi vasi, necessari per un ulteriore accrescimento del tumore.

Un tumore può rilasciare cellule in circolo praticamente fin dalle fasi iniziali. Da studi su modelli animali, si è calcolato che un tumore di 1 cm è in grado di liberare nella circolazione venosa > 1 milione di cellule/24 h. Le cellule tumorali circolanti sono presenti in molti pazienti con neoplasie avanzate ed anche in alcuni casi con malattia localizzata. Sebbene la maggior parte delle cellule tumorali circolanti muoia nel compartimento intravascolare, occasionalmente singole cellule possono aderire all'endotelio vascolare e penetrare nei tessuti circostanti generando masse tumorali indipendenti a distanza dal tumore primitivo (metastasi). Le metastasi crescono praticamente allo stesso modo del tumore primitivo e possono, successivamente, originare altre metastasi.

I dati sperimentali suggeriscono che le capacità di invadere, migrare, impiantarsi con successo e stimolare la crescita di nuovi vasi sanguigni sono tutte proprietà fondamentali delle cellule metastatiche, che probabilmente rappresentano un particolare sottogruppo cellulare del tumore primario.

Il sistema immunitario e il cancro

Le cellule maligne manifestano tipicamente antigeni che sono interpretabili come "non-self" dal sistema immunitario. Spesso, questo porta alla distruzione delle cellule maligne come con qualsiasi invasore esterno. Questa distruzione può essere completa, in quel caso il cancro non appare mai. Tuttavia, alcune cellule maligne hanno o acquisiscono la capacità di evitare il rilevamento e/o la distruzione da parte del sistema immunitario, riuscendo a proliferare.

Sebbene il sistema immunitario abbia ovviamente un ruolo protettivo, non è chiaro perché le persone con carenze immunitarie congenite o acquisite abbiano un aumentato rischio solo di alcuni tumori comuni (p. es., melanoma, carcinoma renale, linfoma) e non di altri (p. es., cancro del polmone, della mammella, della prostata, del colon). Una considerazione è che c'è stata poca pressione evolutiva selettiva per perfezionare la risposta immunitaria ai tumori che si verificano dopo l'età della riproduzione.

D'altra parte, le cellule maligne hanno una forte pressione evolutiva per sviluppare modi per sfuggire al sistema immunitario. Un meccanismo di difesa implica il mimare le cellule normali esprimendo le proteine di checkpoint. Le proteine di checkpoint sono molecole di superficie cellulare che segnalano alle cellule T circolanti che la cellula che li esprime è normale e non deve essere attaccata. Un esempio è la proteina PD-L1, che è riconosciuta dalla molecola PD-1 sulle cellule T; quando PD-L1 si lega a PD-1 su una cellula T, quella cellula non attacca. La terapia del cancro che utilizza anticorpi monoclonali che bloccano PD-L1 o PD-1 (chiamati inibitori del punto di controllo [checkpoint]) può quindi consentire al sistema immunitario di attaccare le cellule maligne precedentemente protette dalla presenza della proteina PD-L1. La proteina T-linfocita-associata citotossica 4 (CTLA- 4) è un'altra proteina di checkpoint che previene l'attacco del sistema immunitario e può essere bloccata allo stesso modo da un anticorpo. Poiché le proteine del punto di controllo possono essere presenti su cellule normali, la terapia con inibitori del checkpoint può anche indurre il sistema immunitario ad attaccare tali cellule.

Un altro importante progresso nella terapia immunitaria riguarda l'uso di cellule T geneticamente modificate (denominata terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico [CAR-T]). In questo processo, le cellule T vengono rimosse da un paziente e geneticamente modificate per esprimere i recettori contenenti un dominio di riconoscimento per uno specifico antigene tumorale accoppiato a domini di segnalazione intracellulare che attivano la cellula T. Quando le cellule T modificate vengono reinfuse, possono attaccare le cellule portatrici di quello specifico antigene tumorale.

Alterazioni molecolari

Le mutazioni genetiche sono responsabili della generazione delle cellule neoplastiche e sono quindi presenti in tutti i tumori. Queste mutazioni alterano la quantità o la funzione di proteine che controllano la crescita e la divisione cellulare e la riparazione del DNA. Le due principali categorie di geni mutati sono

  • Oncogèni

  • Geni oncosoppressori

Oncogèni

Gli oncogèni sono forme alterate di geni normali (proto-oncogèni) che regolano vari aspetti della crescita e della differenziazione cellulare. La mutazione di questi geni può portare a un'attivazione diretta e continuativa di vie di segnalazione (p. es., recettori di superficie cellulare per fattori di crescita, vie di trasduzione intracellulare del segnale, fattori di trascrizione, fattori di crescita secreti) che controllano la crescita e la divisione cellulare, il metabolismo cellulare, la riparazione del DNA, l'angiogenesi e altri processi fisiologici.

Nell'uomo si conoscono > 100 oncogèni potenzialmente in grado di contribuire al processo di trasformazione neoplastica. Per esempio, il gene RAS codifica per la proteina ras, che trasporta segnali da recettori ancorati alla membrana plasmatica lungo la via di RAS-MAP chinasi al nucleo della cellula, regolando di conseguenza la divisione cellulare. Determinate mutazioni possono comportare un'attivazione inappropriata della proteina Ras, con conseguente deregolazione della crescita. La proteina ras risulta alterata in circa il 25% delle neoplasie umane.

Altri oncogèni sono coinvolti in tumori specifici. Tra questi

  • HER2 (amplificato nel cancro al seno e gastrico e meno comunemente nel cancro del polmone)

  • BCRABL1 (una traslocazione di due geni coinvolta nella leucemia mieloide cronica ed in alcune leucemie linfocitiche acute a cellule B)

  • CMYC (linfoma di Burkitt)

  • NMYC (carcinoma polmonare a piccole cellule, neuroblastoma)

  • EGFR (adenocarcinoma polmonare)

  • EML4ALK (traslocazione che attiva la tirosin-chinasi ALK e causa una particolare forma di adenocarcinoma polmonare)

Oncogèni specifici possono avere importanti implicazioni diagnostiche, terapeutiche e prognostiche (vedi le singole trattazioni relative alle specifiche malattie neoplastiche).

Gli oncogeni derivano da

  • Mutazioni puntiformi acquisite di cellule somatiche (p. es., a causa di agenti cancerogeni chimici)

  • Amplificazione genica (p. es., aumento del numero di copie di un gene normale)

  • Traslocazioni (in cui parti di geni diversi si fondono per formare una sequenza unica)

Questi cambiamenti possono sia aumentare l'attività del prodotto del gene (proteina) sia modificarne la funzione. Occasionalmente, la mutazione dei geni nelle cellule germinali determina l'ereditarietà della predisposizione al cancro.

Geni oncosoppressori

Geni come TP53, BRCA1, e BRCA2 hanno un ruolo nel processo fisiologico di divisione cellulare e nella riparazione del DNA e sono fondamentali per identificare nelle cellule segnali di crescita anomala o di danno del DNA. Un malfunzionamento di questi geni conseguente a mutazioni ereditarie o acquisite, determina un'inefficienza del sistema di sorveglianza dell'integrità del genoma, la persistenza e la proliferazione di cellule con mutazioni spontanee e la formazione di tumori.

Come per la maggior parte dei geni, sono presenti 2 alleli, ognuno dei quali codifica per un gene oncosoppressore. Una copia difettosa di uno dei geni può essere ereditata lasciando, per quel determinato oncosoppressore, un solo allele funzionante. Se si sviluppa una mutazione nell'allele funzionale, si perdono i normali meccanismi protettivi garantiti del secondo gene oncosoppressore normale.

L'importante proteina regolatrice, p53, impedisce la replicazione del DNA danneggiato nelle cellule normali e promuove la morte cellulare programmata (apoptosi) nelle cellule con DNA alterato. Un'alterata o mancata attività di p53 permette alle cellule con DNA danneggiato di sopravvivere e dividersi. Le mutazioni TP53 sono trasmesse alle cellule figlie e conferiscono un'alta probabilità di errori nella replicazione del DNA e di conseguente trasformazione neoplastica. Il TP53 è alterato in molte neoplasie umane.

Le mutazioni BRCA1 e BRCA2 che riducono la funzione aumentano il rischio di cancro al seno e alle ovaie.

Un altro esempio, il gene del retinoblastoma (RB) codifica per la proteina Rb, che regola il ciclo cellulare bloccando la replicazione del DNA. Le mutazioni a carico della famiglia del gene RB si verificano in molte neoplasie umane e permettono alle cellule colpite di dividersi continuamente.

Come per gli oncogèni, la mutazione di geni oncosoppressori come TP53 o RB nelle linee cellulari germinali può determinare una trasmissione verticale e una più alta incidenza di cancro nella progenie.

Anomalie cromosomiche

Le alterazioni cromosomiche possono verificarsi per delezione, traslocazione o duplicazione. Il cancro può svilupparsi se queste alterazioni riescono ad attivare o disattivare geni che comportano un vantaggio proliferativo sulle cellule normali. Alterazioni cromosomiche possono manifestarsi nella maggior parte dei tumori umani. In alcune malattie congenite (sindrome di Bloom, anemia di Fanconi, sindrome di Down), i meccanismi di riparazione del DNA sono alterati e i cromosomi vanno spesso incontro a rottura, determinando nei bambini un alto rischio di sviluppare leucemia acuta e linfomi.

Altri fattori

La maggior parte dei tumori epiteliali deriva da una sequenza di mutazioni che portano alla trasformazione neoplastica. Per esempio, lo sviluppo del cancro del colon nella poliposi familiare si verifica attraverso una sequenza di eventi genetici: iperproliferazione epiteliale (perdita di un gene oncosoppressore sul cromosoma 5), adenoma precoce (alterazioni della metilazione del DNA), adenoma intermedio (aumento dell'attività dell'oncogene RAS), adenoma avanzato (perdita di un gene oncosoppressore sul cromosoma 18) e, infine, carcinoma (perdita di un gene sul cromosoma 17). Per lo sviluppo di metastasi possono essere necessarie ulteriori alterazioni genetiche.

I telomeri sono complessi nucleoproteici che avvolgono le estremità dei cromosomi e ne preservano l'integrità. Nei tessuti normali, l'accorciamento dei telomeri (che si verifica con l'invecchiamento) determina un limite finito nella divisione cellulare. L'enzima telomerasi, se attivato nelle cellule neoplasiche, provvede alla sintesi di nuovi telomeri permettendo la proliferazione continua del cancro.

Fattori ambientali

Infezioni

I virus contribuiscono alla patogenesi di alcuni tumori umani (vedi tabella Virus associati ai tumori). Un potenziale meccanismo patogenetico prevede l'integrazione di parti di genoma virale nel DNA ospite. Questi nuovi geni vengono espressi dall'ospite e possono interferire con la crescita o con la divisione cellulare, o alterare i geni normali dell'ospite deputati al controllo della crescita e della replicazione cellulare. In alternativa, l'infezione virale può indurre alterazioni a carico del sistema immunitario, determinando una ridotta sorveglianza immunitaria nei confronti dei tumori precoci. L'infezione da HIV aumenta il rischio di un certo numero di tumori (vedi Tumori comuni nei pazienti infetti da HIV).

Tabella
icon

Virus associati ai tumori

Virus

Neoplasia associata

Virus di Epstein-Barr

Virus dell'epatite B o C

Herpes virus umano-8

Papillomavirus umani

Virus T-linfotropico umano-1

I batteri possono anche causare il cancro. L'infezione da Helicobacter pylori aumenta il rischio di molti tipi di tumore (adenocarcinoma gastrico, linfoma gastrico, linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose).

Alcuni tipi di parassiti possono favorire il cancro. Lo Schistosoma haematobium causa un'infiammazione cronica e una fibrosi della vescica, che possono portare al cancro. L'Opisthorchis sinensis è stato posto in relazione con il carcinoma del pancreas e delle vie biliari.

Radiazioni

Le radiazioni ultraviolette possono indurre tumori cutanei (p. es., carcinoma squamocellulare e basocellulare, melanoma) danneggiando il DNA. Questo danno a carico del DNA consiste nella formazione di dimeri di timidina, che possono sfuggire all'escissione del filamento danneggiato e alla risintesi di un filamento normale. I pazienti con difetti intrinseci nella riparazione del DNA (p. es., xeroderma pigmentoso) o immunodepressi per farmaci o malattie sono particolarmente inclini a tumori della pelle dovuti all'esposizione ai raggi ultravioletti.

Le radiazioni ionizzanti sono anche cancerogene. Per esempio i sopravvissuti alle esplosioni atomiche di Hiroshima e Nagasaki mostrano un'incidenza di leucemie e di altri tumori maggiore di quella attesa. Allo stesso modo, l'esposizione alle radiazioni per fini terapeutici può causare leucemia, cancro della mammella, sarcomi e altri tumori solidi anche ad anni di distanza dall'esposizione. L'esposizione a RX a scopo diagnostico si ritiene possa aumentare il rischio di cancro (vedi Rischi delle radiazioni a scopo medico). L'esposizione professionale (p. es., all'uranio da parte dei minatori) è correlata allo sviluppo di cancro del polmone dopo una latenza di 15-20 anni. L'esposizione per lunghi periodi ad irradiazione professionale o a diossido di torio accumulato nell'organismo, predispone i soggetti all'angiosarcoma e alla leucemia acuta non-linfocitica.

Il radon, un gas radioattivo che è rilasciato dal suolo, aumenta il rischio di tumore polmonare, specialmente nei fumatori. Normalmente, il radon si disperde rapidamente nell'atmosfera senza provocare danni. Tuttavia, quando uno stabile viene edificato su terreno ad alto contenuto di radon, il gas può accumularsi, producendo a volte concentrazioni sufficientemente alte da causare danni. Negli esposti fumatori, il rischio di cancro polmonare è ulteriormente aumentato.

Farmaci e sostanze chimiche

L' estrogeno presente nei contraccettivi orali può determinare un lieve aumento del rischio di cancro della mammella, ma questo rischio si riduce nel tempo. Anche estrogeni e progestinici usati per la terapia ormonale sostitutiva aumentano il rischio di cancro della mammella.

Il dietilstilbestrolo aumenta il rischio di cancro della mammella nelle donne che hanno assunto il farmaco e aumenta il rischio di cancro vaginale nelle loro figlie esposte prima della nascita.

L'uso a lungo termine di steroidi anabolizzanti può aumentare il rischio di carcinoma epatico.

Trattamenti chemioterapici associati o meno a radioterapia aumentano il rischio di sviluppare un secondo tumore, come succede anche con i farmaci immunosoppressori somministrati nel trapianto d'organo.

Cancerogeni chimici possono indurre mutazioni genetiche che determinano crescita cellulare incontrollata e formazione di tumori (vedi tabella Carcinogeni chimici comuni). Altre sostanze, dette co-cancerogene, possiedono scarsa, o nessuna attività cancerogena intrinseca ma aumentano l'effetto cancerogeno di un altro agente nelle esposizioni simultanee.

Tabella
icon

Carcinogeni chimici comuni

Carcinogeni

Tipo di tumore

Ambientali e industriali

Ammine aromatiche

Arsenico

Asbesto

Cancro del polmone

Benzene

Cromati

Cancro del polmone

Prodotti di combustione del gasolio

Cancro del polmone

Formaldeide

Leucemia

Cancro del naso

Tinture per capelli

Cancro della vescica

Radiazioni ionizzanti

Leucemia

Manufatti di fibre minerali

Cancro del polmone

Nichel

Cancro del polmone

Cancro del seno nasale

Materiali per pittura

Cancro del polmone

Pesticidi non arsenicali

Cancro del polmone

Radon

Cancro del polmone

Radiazioni

Cancri vari

Radiazioni ultraviolette

Tumori cutanei

Cloruro di vinile

Angiosarcoma epatico

Stile di vita

Noci di betel

Tabacco

Cancro della vescica

Cancro del polmone

Farmaci*

Farmaci alchilanti (ciclofosfamide, analoghi del platino)

Leucemia

Dietilstilbestrolo

Adenocarcinoma vaginale nelle donne esposte in utero

Immunosoppressori

Linfoma

Tumori cutanei

Ossimetolone

Inibitori della topoisomerasi (antracicline, etoposide)

Leucemia

*Gli operatori sanitari esposti ai farmaci antineoplastici sono inoltre a rischio di effetti avversi sulla funzione riproduttiva.

Sostanze alimentari

Alcune sostanze alimentari possono aumentare il rischio di cancro. Per esempio, una dieta ricca di grassi è stata correlata a un aumentato rischio di cancro di colon, mammella e, probabilmente prostata. Le persone che assumono alcol in grandi quantità sono a più alto rischio di sviluppare vari tipi di cancro, tra cui la testa e il collo e il cancro esofageo. Una dieta ricca di cibi affumicati e marinati o di carne cotta ad alta temperatura aumenta il rischio di cancro dello stomaco. Le persone obese o in sovrappeso presentano un maggior rischio di sviluppare neoplasie a carico di mammella, endometrio, colon, rene ed esofago.

Fattori fisici

Stati flogistici cronici a carico di cute, polmone, sistema gastrointestinale o tiroide possono predisporre allo sviluppo di tumori. Per esempio, i pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica (colite ulcerosa) hanno un aumentato rischio di carcinoma colorettale. La radiazione solare e l'esposizione alle lampade abbronzanti aumenta il rischio di carcinomi cutanei e di melanoma.

Disturbi immunitari

Le disfunzioni del sistema immunitario conseguenti a mutazioni genetiche ereditarie, malattie acquisite, invecchiamento o all'azione di farmaci immunosoppressori interferiscono con la normale sorveglianza immunitaria nelle fasi precoci del tumore e determinano un maggior rischio di cancro. Le neoplasie note, associate ai disturbi del sistema immunitario comprendono

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