Farmaci antipsicotici

Antipsicotici convenzionali (vedi tabella Antipsicotici convenzionali) agiscono primariamente bloccando i recettori D2 della dopamina (dopamina-2 bloccanti).

Gli antipsicotici convenzionali possono essere classificati in alta, intermedia o bassa potenza. Gli antipsicotici ad alta potenza possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici e minore affinità per i recettori alfa-adrenergici e muscarinici. Gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati, possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici.

I diversi farmaci sono disponibili in compresse, soluzione orale e formulazioni IM a breve e lunga durata d'azione. Un farmaco specifico viene selezionato sulla base principalmente dei seguenti punti:

• Profilo degli eventi avversi

• Via di somministrazione richiesta

• Risposta precedente del paziente al farmaco

Gli antipsicotici convenzionali possono causare significativi effetti collaterali in particolare alcuni correlati all'ideazione e a disturbi extrapiramidali (p. es., distonia, tremore, discinesia tardiva).

Circa il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non risponde agli antipsicotici convenzionali. Alcuni possono rispondere alla clozapina, un antipsicotico di 2a generazione.

Circa il 95% di tutti i farmaci antipsicotici prescritti negli Stati Uniti sono farmaci antipsicotici atipici.

Gli antipsicotici di 2a generazione bloccano i recettori della dopamina in maniera più selettiva rispetto agli antipsicotici convenzionali, diminuendo il rischio di effetti avversi extrapiramidali (motori). Un maggiore legame con i recettori serotoninergici può contribuire agli effetti antipsicotici sui sintomi positivi e sul profilo degli effetti avversi degli antipsicotici di seconda generazione.

Gli antipsicotici di 2a generazione hanno anche i seguenti effetti:

• Tendono a ridurre i sintomi positivi

• Possono diminuire i sintomi negativi in maniera più marcata rispetto agli antipsicotici convenzionali (sebbene tale differenza sia stata messa in discussione)

• Possono determinare una minore compromissione cognitiva

• Presentano minori probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (compreso un rischio molto più basso di discinesia tardiva)

• Aumentano la prolattina leggermente o per nulla (tranne il risperidone, che aumenta la prolattina quanto gli antipsicotici convenzionali)

• Può generare una sindrome metabolica, con insulino-resistenza, aumento di peso e ipertensione.

Sembra che i farmaci antipsicotici atipici riducano i sintomi negativi perché hanno meno probabilità di indurre effetti parkinsoniani rispetto agli antipsicotici convenzionali.

La clozapina, il primo antipsicotico di 2a generazione è il solo antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato di essere efficace in fino il 50% dei pazienti resistenti agli antipsicotici convenzionali. La clozapina riduce i sintomi negativi, riduce la suicidalità, ha scarsi o nulli effetti avversi di tipo motorio e possiede un rischio minimo di causare discinesia tardiva, ma causa altri effetti avversi, tra cui sedazione, ipotensione, tachicardia, aumento di peso, diabete di tipo 2 e aumento della salivazione. Può causare anche convulsioni, con un meccanismo dose-dipendente. L'effetto avverso più grave è l'agranulocitosi, che può manifestarsi in circa l'1% dei pazienti. Di conseguenza, è necessario negli Stati Uniti un monitoraggio frequente dei globuli bianchi (eseguito settimanalmente per i primi 6 mesi e ogni 2 settimane in seguito, successivamente una volta al mese dopo un anno), e la clozapina generalmente si riserva ai pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente agli altri farmaci.

Gli antipsicotici (vedi tabella Antipsicoticidi di 2a generazione) più recenti offrono molti dei benefici della clozapina senza il rischio di agranulocitosi e sono generalmente preferibili agli antipsicotici convenzionali per il trattamento di un episodio acuto e per la prevenzione delle recidive. Tuttavia, in uno studio clinico controllato a lungo termine, condotto su vasta scala, il miglioramento sintomatologico con l'utilizzo di uno qualsiasi dei 4 antipsicotici di 2a generazione (olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone) non è il risultato migliore del trattamento con perfenazina, un antipsicotico convenzionale con effetti anticolinergici. In uno studio di follow up, i pazienti che hanno abbandonato lo studio prematuramente sono stati trattati in maniera casuale con uno degli altri 3 antipsicotici di 2a generazione in esame o con la clozapina; questo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio della clozapina sulle altre molecole di antipsicotici di 2a generazione in esame. Quindi, la clozapina sembra essere l'unico trattamento efficace per i pazienti che hanno fallito il trattamento con un antipsicotico convenzionale o un antipsicotico di 2a generazione. Tuttavia, la clozapina è sottoutilizzata, probabilmente a causa della bassa tollerabilità e della necessità di un continuo monitoraggio dei valori ematici.

Il lumateperone è il più recente antipsicotico di 2a generazione per il trattamento della schizofrenia negli adulti. Sembra migliorare la funzione psicosociale con minori effetti collaterali metabolici e motori. Non deve essere usato nei pazienti più anziani con psicosi correlata alla demenza, nei quali porta all'aumento di rischio di morte. Altri effetti indesiderati comprendono sedazione e xerostomia (bocca secca).

I nuovi antipsicotici di 2a generazione sono molto simili tra loro in quanto a efficacia ma differiscono per gli effetti avversi, così la scelta del farmaco si basa sulla risposta individuale e sulle altre caratteristiche farmacologiche. Per esempio, l'olanzapina, che presenta un tasso relativamente alto di sedazione, può essere prescritta per pazienti con notevole agitazione o insonnia; i farmaci meno sedativi possono essere preferibili per i pazienti letargici. Per valutare l'efficacia totale e il profilo di effetti avversi è di solito necessario un periodo di prova di 4-8 settimane. Dopo che i sintomi acuti si sono stabilizzati, il trattamento di mantenimento ha inizio; per questo, la più bassa dose utilizzata è quella che evita le ricadute sintomatologiche. L'aripiprazolo, l'olanzapina e il risperidone sono disponibili in formulazione iniettabile a lunga durata d'azione.

L'aumento di peso, l'iperlipidemia e un elevato rischio di diabete di tipo 2 costituiscono gli effetti avversi più importanti degli antipsicotici di 2a generazione. Così, prima che inizi il trattamento con gli antipsicotici di 2a generazione, tutti i pazienti devono essere selezionati secondo i fattori di rischio, considerando anamnesi personale o familiare di patologia diabetica, peso, circonferenza della vita, pressione arteriosa, glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e profilo lipidico. Quelli a rischio significativo di sindrome metabolica possono essere meglio trattati con ziprasidone e aripiprazolo rispetto agli altri antipsicotici di 2a generazione. Deve essere fornita al paziente e alla famiglia un'educazione riguardo a sintomi e segni di diabete (in particolare poliuria, polidipsia e perdita di peso) e alla chetoacidosi diabetica (nausea, vomito, disidratazione, respirazione rapida, perdita di coscienza). Inoltre, a tutti i pazienti che iniziano ad assumere un antipsicotico di 2a generazione deve essere offerto un counseling sull'alimentazione e l'attività fisica. Tutti i pazienti che assumono un antipsicotico di 2a generazione richiedono un monitoraggio periodico di peso, indice di massa corporea, glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e consulenza specialistica in caso di sviluppo di iperlipidemia o diabete di tipo 2.

A volte è utile la combinazione di un antipsicotico con un altro farmaco (1). Questi farmaci comprendono

• Antidepressivi/inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina

• Un altro antipsicotico

• Litio

• Benzodiazepine

Nuovi farmaci sperimentali che antagonizzano il recettore della dopamina sono in fase di sviluppo tra cui ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 e altri (2).

Alcuni antipsicotici convenzionali e di seconda generazione sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato (vedi tabella Farmaci antipsicotici depot). Tali formulazioni risultano utili per eliminare la non aderenza farmacologica. Possono anche risultare utili per i pazienti che, a causa di disorganizzazione, indifferenza o negazione della malattia, non possono assumere la dose giornaliera orale in maniera affidabile.

Gli antipsicotici convenzionali provocano diversi effetti collaterali, come sedazione, appiattimento cognitivo, distonia e rigidità muscolare, tremori, elevati livelli di prolattina (causando galattorrea), aumento di peso, abbassamento della soglia convulsiva nei pazienti con convulsioni o a rischio convulsioni (per il trattamento di effetti avversi, vedi tabella Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici). L'acatisia (agitazione psicomotoria) è particolarmente spiacevole e può portare alla non aderenza al trattamento; essa può essere trattata con propranololo.

Gli antipsicotici di seconda generazione hanno meno probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (motori) inclusa la discinesia tardiva, ma questi possono verificarsi. La sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è un significativo effetto avverso con molti antipsicotici di 2a generazione.

La discinesia tardiva è un disturbo del movimento involontario caratterizzato per lo più da contrazione delle labbra e della lingua, da movimenti delle dita, da spasmi delle braccia o delle gambe, o da altro. Per i pazienti che assumono antipsicotici convenzionali, l'incidenza di discinesia tardiva è di circa il 5% ogni anno di esposizione al farmaco e l'incidenza è notevolmente inferiore con gli antipsicotici di seconda generazione. In circa il 2% dei pazienti, la discinesia tardiva è gravemente deturpante. In alcuni pazienti, la discinesia tardiva persiste a tempo indefinito, persino dopo l'interruzione del farmaco. In ragione di tale rischio, i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento a lungo termine vanno valutati almeno ogni 6 mesi. Devono essere utilizzati strumenti di valutazione come la scala per i movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), per registrare più precisamente i cambiamenti nel corso del tempo. I pazienti affetti da schizofrenia e che continuano a richiedere un antipsicotico possono essere trattati con clozapina o quetiapina, che sono farmaci antipsicotici atipici. La valbenazina, un inibitore vescicolare delle monoamine trasportatore-2, è stato recentemente approvato per il trattamento della discinesia tardiva. La dose iniziale è di 40 mg 1 volta/die e, in assenza di disfunzione epatica, dopo 1 settimana viene aumentata a 80 mg 1 volta/die. Gli effetti avversi più significativi sono l'ipersensibilità, la sonnolenza, il prolungamento dell'intervallo QT e il parkinsonismo.

La sindrome neurolettica maligna, una condizione avversa rara ma potenzialmente fatale, è caratterizzata da rigidità, febbre, instabilità del sistema nervoso autonomo ed elevazione dei livelli di creatinchinasi (CK).

1. 1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

2. 2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870