I farmaci antipsicotici si suddividono in antipsicotici convenzionali e antipsicotici di 2a generazione in base alle loro affinità e attività recettoriale al neurotrasmettitore specifico. Gli antipsicotici di seconda generazione offrono alcuni vantaggi sia in termini di efficacia discretamente maggiore (sebbene recenti evidenze mostrino dubbi sul vantaggio degli antipsicotici di 2a generazione come classe) che di riduzione della probabilità di sviluppo di un disturbo del movimento involontario e degli effetti avversi correlati. Attualmente, gli antipsicotici di seconda generazione comprendono circa il 95% degli antipsicotici prescritti negli Stati Uniti. Tuttavia, il rischio di sviluppare una sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è maggiore con gli antipsicotici di 2a generazione rispetto a quelli convenzionali. Diversi antipsicotici di entrambe le classi possono causare la sindrome del QT lungo e, infine, aumentare il rischio di aritmie fatali; questi farmaci comprendono tioridazina, aloperidolo, olanzapina, risperidone e ziprasidone.
Antipsicotici convenzionali
Antipsicotici convenzionali (vedi tabella Antipsicotici convenzionali) agiscono primariamente bloccando i recettori D2 della dopamina (dopamina-2 bloccanti).
Gli antipsicotici convenzionali possono essere classificati in alta, intermedia o bassa potenza. Gli antipsicotici ad alta potenza possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici e minore affinità per i recettori alfa-adrenergici e muscarinici. Gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati, possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici.
I diversi farmaci sono disponibili in compresse, soluzione orale e formulazioni IM a breve e lunga durata d'azione. Un farmaco specifico viene selezionato sulla base principalmente dei seguenti punti:
Gli antipsicotici convenzionali possono causare significativi effetti collaterali in particolare alcuni correlati all'ideazione e a disturbi extrapiramidali (p. es., distonia, tremore, discinesia tardiva).
Circa il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non risponde agli antipsicotici convenzionali. Alcuni possono rispondere alla clozapina, un antipsicotico di 2a generazione.
Antipsicotici convenzionali
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Farmaco |
Dose giornaliera (range)* |
Dose abituale per adulti |
Commenti |
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Clorpromazina†,‡ |
30-800 mg |
400 mg per via orale prima di coricarsi |
Prototipo di farmaco a bassa potenza, il primo antipsicotico Disponibile anche in supposte |
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Tioridazina‡ |
150-800 mg |
400 mg per via orale prima di coricarsi |
Non superare il dosaggio massimo (800 mg/die), causa retinopatia pigmentosa alle dosi più elevate e mostra un significativo effetto anticolinergico Segnalato rischio di prolungamento del QTc |
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Trifluoperazina†,‡ |
2-40 mg |
10 mg per via orale prima di coricarsi |
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Flufenazina†,‡ |
0,5-40 mg |
7,5 mg per via orale prima di coricarsi |
Disponibile anche come flufenazina decanoato e flufenazina enantato, formulazioni IM a rilascio ritardato (depot) (dosi equivalenti non disponibili) |
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Perfenazina†,‡ |
12-64 mg |
16 mg per via orale prima di coricarsi |
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Loxapina |
20-250 mg |
60 mg per via orale prima di coricarsi |
Mostra affinità per i recettori dopamina-2 e 5-idrossitriptamina (serotonina)-2 |
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Molindone |
15-225 mg |
60 mg per via orale prima di coricarsi |
Probabile associazione con perdita di peso |
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Tiotixene†,‡ |
8-60 mg |
10 mg per via orale prima di coricarsi |
Presenta un'alta incidenza di acatisia |
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Aloperidolo†,‡ |
1-15 mg |
8 mg per via orale prima di coricarsi |
Prototipo di farmaco ad alta potenza Aloperidolo decanoato disponibile come formulazione IM a lento rilascio Acatisia comune |
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Pimozide |
1-10 mg |
3 mg per via orale prima di coricarsi |
Approvato solo per la sindrome di Tourette |
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*Nella scelta del dosaggio degli antipsicotici convenzionali si consiglia di iniziare dal minor dosaggio di dimostrata efficacia e aumentare gradualmente di una singola dose alla volta; è raccomandata l'assunzione prima di coricarsi. Non c'è nessuna evidenza di una maggiore efficacia con il rapido aumento della dose. |
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†Questi farmaci sono disponibili in forma IM per il trattamento acuto. |
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‡Questi farmaci sono disponibili in somministrazione orale concentrata. |
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QTc = Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca. |
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Antipsicotici di seconda generazione
Circa il 95% di tutti i farmaci antipsicotici prescritti negli Stati Uniti sono farmaci antipsicotici atipici.
Gli antipsicotici di 2a generazione bloccano i recettori della dopamina in maniera più selettiva rispetto agli antipsicotici convenzionali, diminuendo il rischio di effetti avversi extrapiramidali (motori). Un maggiore legame con i recettori serotoninergici può contribuire agli effetti antipsicotici sui sintomi positivi e sul profilo degli effetti avversi degli antipsicotici di seconda generazione.
Gli antipsicotici di 2a generazione hanno anche i seguenti effetti:
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Tendono a ridurre i sintomi positivi
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Possono diminuire i sintomi negativi in maniera più marcata rispetto agli antipsicotici convenzionali (sebbene tale differenza sia stata messa in discussione)
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Possono determinare una minore compromissione cognitiva
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Presentano minori probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali
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Possiedono un rischio minore di causare discinesia tardiva
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Aumentano la prolattina leggermente o per nulla (tranne il risperidone, che aumenta la prolattina quanto gli antipsicotici convenzionali)
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Può generare una sindrome metabolica, con insulino-resistenza, aumento di peso e ipertensione.
Sembra che i farmaci antipsicotici atipici riducano i sintomi negativi perché hanno meno probabilità di indurre effetti parkinsoniani rispetto agli antipsicotici convenzionali.
La clozapina, il primo antipsicotico di 2a generazione è il solo antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato di essere efficace in fino il 50% dei pazienti resistenti agli antipsicotici convenzionali. La clozapina riduce i sintomi negativi, riduce la suicidalità, ha scarsi o nulli effetti avversi di tipo motorio e possiede un rischio minimo di causare discinesia tardiva, ma causa altri effetti avversi, tra cui sedazione, ipotensione, tachicardia, aumento di peso, diabete di tipo 2 e aumento della salivazione. Può causare anche convulsioni, con un meccanismo dose-dipendente. L'effetto avverso più grave è l'agranulocitosi, che può manifestarsi in circa l'1% dei pazienti. Di conseguenza, è necessario un monitoraggio frequente dei globuli bianchi (eseguito settimanalmente per i primi 6 mesi e ogni 2 settimane in seguito, successivamente una volta al mese dopo un anno), e la clozapina generalmente si riserva ai pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente agli altri farmaci.
Gli antipsicotici (vedi tabella Antipsicoticidi di 2a generazione*) più recenti offrono molti dei benefici della clozapina senza il rischio di agranulocitosi e sono generalmente preferibili agli antipsicotici convenzionali per il trattamento di un episodio acuto e per la prevenzione delle recidive. Tuttavia, in uno studio clinico controllato a lungo termine, condotto su vasta scala, il miglioramento sintomatologico con l'utilizzo di uno qualsiasi dei 4 antipsicotici di 2a generazione (olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone) non è il risultato migliore del trattamento con perfenazina, un antipsicotico convenzionale con effetti anticolinergici. In uno studio di follow up, i pazienti che hanno abbandonato lo studio prematuramente sono stati trattati in maniera casuale con uno degli altri 3 antipsicotici di 2a generazione in esame o con la clozapina; questo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio della clozapina sulle altre molecole di antipsicotici di 2a generazione in esame. Quindi, la clozapina sembra essere l'unico trattamento efficace per i pazienti che hanno fallito il trattamento con un antipsicotico convenzionale o un antipsicotico di 2a generazione. Tuttavia, la clozapina è sottoutilizzata, probabilmente a causa della bassa tollerabilità e della necessità di un continuo monitoraggio dei valori ematici.
Antipsicotici di seconda generazione*
I nuovi antipsicotici di 2a generazione sono molto simili tra loro in quanto a efficacia ma differiscono per gli effetti avversi, così la scelta del farmaco si basa sulla risposta individuale e sulle altre caratteristiche farmacologiche. Per esempio, l'olanzapina, che presenta un tasso relativamente alto di sedazione, può essere prescritta per pazienti con notevole agitazione o insonnia; i farmaci meno sedativi possono essere preferibili per i pazienti letargici. Per valutare l'efficacia totale e il profilo di effetti avversi è di solito necessario un periodo di prova di 4-8 settimane. Dopo che i sintomi acuti si sono stabilizzati, il trattamento di mantenimento ha inizio; per questo, la più bassa dose utilizzata è quella che evita le ricadute sintomatologiche. L'aripiprazolo, l'olanzapina e il risperidone sono disponibili in formulazione iniettabile a lunga durata d'azione.
L'aumento di peso, l'iperlipidemia e un elevato rischio di diabete di tipo 2 costituiscono gli effetti avversi più importanti degli antipsicotici di 2a generazione. Così, prima che inizi il trattamento con gli antipsicotici di 2a generazione, tutti i pazienti devono essere selezionati secondo i fattori di rischio, considerando anamnesi personale o familiare di patologia diabetica, peso, circonferenza della vita, pressione arteriosa, livelli glicemici a digiuno e profilo lipidico. Quelli a rischio significativo di sindrome metabolica possono essere meglio trattati con ziprasidone e aripiprazolo rispetto agli altri antipsicotici di 2a generazione. Deve essere fornita al paziente e alla famiglia un'educazione riguardo a sintomi e segni di diabete (in particolare poliuria, polidipsia e perdita di peso) e alla chetoacidosi diabetica (nausea, vomito, disidratazione, respirazione rapida, perdita di coscienza). Inoltre, a tutti i pazienti che iniziano ad assumere un antipsicotico di 2a generazione deve essere offerto un counseling sull'alimentazione e l'attività fisica. Tutti i pazienti che assumono un antipsicotico di 2a generazione richiedono un monitoraggio periodico di peso, indice di massa corporea, glicemia a digiuno e consulenza specialistica in caso di sviluppo di iperlipidemia o diabete di tipo 2.
A volte, è utile la combinazione di un antipsicotico con un altro farmaco (1). Questi farmaci comprendono
Nuovi farmaci sperimentali che antagonizzano il recettore della dopamina sono in fase di sviluppo tra cui ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 e altri (2).
Farmaci antipsicotici ad azione prolungata
Alcuni antipsicotici convenzionali e di seconda generazione sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato (vedi tabella Farmaci antipsicotici depot). Tali formulazioni risultano utili per eliminare la non aderenza farmacologica. Possono anche risultare utili per i pazienti che, a causa di disorganizzazione, indifferenza o negazione della malattia, non possono assumere la dose giornaliera orale in maniera affidabile.
Farmaci antipsicotici depot
Effetti avversi dei farmaci antipsicotici
Gli antipsicotici convenzionali provocano diversi effetti collaterali, come sedazione, appiattimento cognitivo, distonia e rigidità muscolare, tremori, elevati livelli di prolattina (causando galattorrea), aumento di peso, abbassamento della soglia convulsiva nei pazienti con convulsioni o a rischio convulsioni (per il trattamento di effetti avversi, vedi tabella Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici). L'acatisia (agitazione psicomotoria) è particolarmente spiacevole e può portare alla non aderenza al trattamento; essa può essere trattata con propranololo.
Gli antipsicotici di seconda generazione hanno meno probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (motori) o discinesia tardiva, ma questi possono verificarsi. La sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è un significativo effetto avverso con molti antipsicotici di 2a generazione.
Trattamento degli effetti avversi acuti degli antipsicotici
La discinesia tardiva è un disturbo del movimento involontario caratterizzato per lo più da contrazione delle labbra e della lingua, da spasmi delle braccia o delle gambe, o da entrambi i sintomi. Per i pazienti che assumono antipsicotici convenzionali, l'incidenza di discinesia tardiva è di circa il 5% ogni anno di esposizione al farmaco. In circa il 2% dei pazienti, la discinesia tardiva è gravemente deturpante. La discinesia tardiva è meno comune con gli antipsicotici di seconda generazione. In alcuni pazienti, la discinesia tardiva persiste a tempo indefinito, persino dopo l'interruzione del farmaco. In ragione di tale rischio, i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento a lungo termine vanno valutati almeno ogni 6 mesi. Possono essere utilizzati strumenti di valutazione come la scala per i movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), per registrare più precisamente i cambiamenti nel corso del tempo. I pazienti affetti da schizofrenia e che continuano a richiedere un antipsicotico possono essere trattati con clozapina o quetiapina, che sono farmaci antipsicotici atipici.
La sindrome neurolettica maligna, un effetto avverso raro ma potenzialmente fatale, è caratterizzata da rigidità, febbre, instabilità del sistema nervoso autonomo ed elevazione dei livelli di creatinfosfochinasi.
Scala dei movimenti involontari anomali (abnormal involuntary movement scale, AIMS)
Riferimenti per farmaci antipsicotici
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Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia. JAMA Psychiatry 74 (7):675-684, 2017.
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Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017.
