Certaines situations représentent une hérédité aberrante, souvent parce que les gènes ou chromosomes sont altérés. Cependant, certaines de ces altérations, telles que le mosaïcisme, sont très fréquentes; d'autres telles que les polymorphismes sont si fréquentes qu'elles peuvent être considérées comme des variantes normales.
Mutations et polymorphismes
Des variations de l'ADN peuvent survenir spontanément ou en réponse à des lésions cellulaires (p. ex., rayonnement, médicaments mutagènes, virus). Certaines variations sont réparées par les mécanismes de correction d'erreur de l'ADN inhérents à la cellule. Cependant, certaines variations ne peuvent pas être corrigées à ce stade et peuvent être transmises aux cellules répliquées par la suite; dans de tels cas, la variation est appelée une mutation. Cependant, les descendants peuvent hériter de la mutation que si les cellules germinales sont touchées. Les mutations peuvent être propres à un individu ou à une famille. La plupart des mutations sont rares.
Les polymorphismes débutent par des mutations chez un ou plusieurs individus et sont ensuite hérités par la descendance. Ce sont des variations de l'ADN qui sont devenues fréquentes dans une population (prévalence ≥ 1%) grâce à une propagation suffisante ou par d'autres mécanismes. La plupart des polymorphismes sont stables et ne modifient pas sensiblement le phénotype. Un exemple est celui des groupes sanguins humains (A, B, AB et O).
Les mutations (dont les polymorphismes) impliquent des modifications aléatoires de l'ADN. De nombreuses mutations n'ont que peu d'effet sur la fonction cellulaire. Certaines mutations peuvent changer la fonction cellulaire, souvent d'une manière préjudiciable, et certaines sont mortelles pour la cellule. Des exemples de modifications préjudiciables à la fonction des cellules sont des mutations qui causent le cancer, en créant ou activant des oncogènes ou modifiant des gènes suppresseurs de tumeurs (voir Anormalies moléculaires). Rarement, un changement dans la fonction cellulaire confère un avantage de survie. Ces mutations sont plus susceptibles de se propager. La mutation causant la drépanocytose confère une résistance au paludisme. Cette résistance a conféré un avantage de survie dans les zones où le paludisme était endémique et souvent fatal. Cependant, en provoquant des symptômes et des complications de la drépanocytose, la mutation a également des effets délétères qui s'expriment généralement à l'état homozygote.
Certaines anomalies dans les modèles d'hérédité peuvent s'expliquer selon le moment ou le type cellulaire dans lequel se produisent ces mutations. Typiquement, une anomalie autosomique dominante est présente chez l'un ou les deux parents d'une personne affectée. Cependant, certains troubles de transmission autosomique dominante peuvent apparaître de novo (chez les personnes dont les parents ont un phénotype normal). Par exemple, près de 80% des sujets présentant un nanisme achondroplasique n'ont pas d'antécédents familiaux de nanisme et représentent donc de nouvelles mutations (de novo). Chez beaucoup de ces sujets, le mécanisme est une mutation spontanée survenant tôt dans leur vie embryonnaire. Ainsi, les autres descendants n'ont pas un risque accru pour ce trouble. Cependant, pour certains d'entre eux, le trouble se développe du fait d'une mutation des cellules germinales de leurs parents (p. ex., un gène autosomique dominant chez un parent phénotypiquement normal). Si c'est le cas, les autres enfants ont un risque accru d'hériter de la mutation.
Mosaïcisme
Le mosaïcisme se produit lorsqu'un sujet issu d'un seul œuf fécondé développe ≥ 2 lignées cellulaires différant sur le plan génotypique.
Le mosaïcisme est une conséquence normale de l'inactivation du X chez la femme; chez la plupart des femmes, certaines cellules ont un X maternel inactif et d'autres cellules ont un X paternel inactif. Le mosaïcisme peut également résulter de mutations. Des mutations sont susceptibles de survenir pendant la division cellulaire dans n'importe quel organisme multicellulaire de grande taille; chaque fois qu'une cellule se divise, 1 ou 2 modifications mutationnelles sont susceptibles de se produire dans l'ADN (1). Ces modifications pouvant être transmises aux cellules produites par la suite, les grands organismes multicellulaires ont des sous-clones de cellules de génotypes un peu différents.
Le mosaïcisme peut être la cause de troubles dans lesquels se produisent des modifications parcellaires. Par exemple, le syndrome de MacCune-Albright provoque des anomalies dysplasiques irrégulières dans l'os, des anomalies des glandes endocrines, des pigmentations irrégulières, avec parfois des anomalies cardiaques ou hépatiques. La survenue de la mutation de McCune-Albright dans toutes les cellules provoquerait une mort précoce; cependant, les personnes présentant un mosaïcisme pour ce gène survivent par une compensation apportée par les tissus normaux. Parfois, un parent ayant un trouble monogénique semble présenter une forme bénigne, mais représente en fait une mosaïque; dans sa descendance, un enfant peut être plus gravement atteint s'il est issu d'une cellule germinale portant l'allèle muté qui est alors présent dans toutes ses cellules.
Les anomalies chromosomiques sont le plus souvent mortelles pour le fœtus. Cependant, le mosaïcisme chromosomique survient dans certains embryons, produisant certaines cellules sans anomalies chromosomiques, et qui peut permettre aux enfants de naître vivants. Le mosaïcisme chromosomique peut être détecté avec un test génétique prénatal, en particulier sur un prélèvement de villosités choriales.
Chromosomes supplémentaires ou manquants
Des nombres anormaux d'autosomes (qui ne sont pas des chromosomes sexuels) entraînent habituellement des anomalies graves. Cette condition est également appelée aneuploïdie. Par exemple, des autosomes supplémentaires provoquent typiquement des anomalies telles que le syndrome de Down et d'autres syndromes graves; ils peuvent également être létaux pour le fœtus, causant des fausses couches spontanées récurrentes au premier trimestre. L'absence d'un autosome est généralement mortelle pour le fœtus. Les anomalies chromosomiques peuvent habituellement être diagnostiquées avant la naissance.
En raison de l'inactivation chromosomique du X, avoir un nombre anormal de chromosomes X est habituellement beaucoup moins sévère que d'avoir un nombre anormal de chromosomes autosomiques. Par exemple, les anomalies résultant de l'absence d'un chromosome X sont en général relativement mineures (p. ex., dans le syndrome de Turner). De plus, les femmes qui ont 3 chromosomes X (trisomie X) sont souvent physiquement et mentalement normales; un seul chromosome X est pleinement actif, même si une femme a > 2 chromosomes X (les chromosomes X supplémentaires sont habituellement partiellement inactivés).
Disomie uniparentale
La disomie uniparentale survient lorsque les deux chromosomes d'une même paire ont été hérités d'un seul parent.
Ceci fait qu'un individu ait 2 copies d'un chromosome particulier d'un parent et aucune de l'autre. Elle est très rare et est supposée être liée à la trisomie de sauvetage; c'est-à-dire que le zygote a débuté comme une trisomie (en ayant 3 copies d'un chromosome particulier au lieu de 2) et l'un des 3 a été perdu, un processus qui entraîne une disomie uniparentale lorsque les 2 chromosomes restants proviennent du même parent (dans environ un tiers des cas).
La disomie uniparentale peut causer des modes de transmission et des phénotypes anormaux. Par exemple, si des copies identiques d'un même chromosome (isodisomie) sont présentes et qu'elles portent un allèle anormal pour un trouble autosomique récessif, les sujets atteints peuvent exprimer des manifestations phénotypiques d'un trouble autosomique récessif bien qu'un seul parent soit porteur. Une disomie uniparentale peut entraîner un trouble de l'expression d'un gène soumis à empreinte (c'est-à-dire, un gène dont l'expression pour les deux copies de ce gène porté par un même individu) lorsque le chromosome disomique aboutit à la perte d'une expression appropriée d'une région soumise à empreinte de manière critique (p. ex., le syndrome de Prader-Willi qui peut résulter d'une isodisomie maternelle du chromosome 15).
Translocation chromosomique
La translocation chromosomique est l'échange de fragments chromosomiques entre chromosomes non appariés (non homologues).
Si les chromosomes échangent des parties égales de matériel génétique, la translocation est décrite comme équilibrée. Des translocations déséquilibrées résultent en une perte de matériel chromosomique, en général les bras courts de 2 chromosomes fusionnés, ne laissant que 45 chromosomes restants.
La plupart des sujets qui portent des translocations sont phénotypiquement normaux. Cependant, les translocations peuvent provoquer ou contribuer à la leucémie (leucémie myéloïde aiguë [LMA] ou à la leucémie myéloïde chronique [LMC]) ou au syndrome de Down. (Bien que le plus souvent causé par la trisomie du chromosome 21, le syndrome de Down peut aussi rarement être causé par des translocations de matériel génétique du chromosome 21 vers le chromosome 14). Les translocations peuvent augmenter le risque d'anomalies chromosomiques chez la descendance, en particulier dans le cas de translocations déséquilibrées. Puisque les anomalies chromosomiques sont souvent fatales à l'embryon ou au fœtus, une translocation parentale peut entraîner des fausses couches spontanées récurrentes inexpliquées ou une infertilité.
Maladies par expansion de triplets (troubles par répétition de trinucléotides)
Un trouble de répétition de triplets correspond à la répétition d'un triplet de nucléotides un nombre anormal de fois dans un gène (parfois jusqu'à plusieurs centaines de fois).
Lorsque le gène est transmis à la génération suivante ou parfois lors de la division cellulaire, au sein de l'organisme, il peut y avoir une augmentation du nombre de répétitions du triplet. Lorsque le nombre de triplets augmente suffisamment, les gènes cessent de fonctionner normalement ou produisent des produits protéiques anormaux. Les troubles par répétition de triplets sont rares, mais causent plusieurs troubles neurologiques (p. ex., la dystrophie myotonique, le syndrome de l'X fragile), en particulier ceux impliquant le système nerveux central (p. ex., maladie d'Huntington). Les troubles de répétition de triplets peuvent être détectés par des techniques qui analysent l'ADN, telles que des techniques spécialisées de réaction en chaîne par polymérase (PCR), l'hybridation fluorescente in situ (FISH), ou le Southern blot, ou le séquençage de l'exome entier et le séquençage de nouvelle génération.
Anticipation
L'anticipation se traduit par un âge de début de plus en plus précoce et une gravité accrue de l'expression d'une maladie lors du passage d'une génération à l'autre. Un phénomène d'anticipation peut survenir lorsqu'un parent est une mosaïque et qu'un enfant, dans sa descendance, porte la mutation complète dans toutes les cellules. Le phénomène d'anticipation est également observé dans les maladies par expansion de triplets lorsque le nombre de répétitions et donc la gravité du phénotype augmente à chaque génération.
Points clés
Une mutation apparemment dominante autosomique peut survenir spontanément et peut donc ne pas indiquer un risque accru dans la fratrie.
Des anomalies variables peuvent être dues à un mosaïcisme.
Les translocations chromosomiques peuvent ne pas avoir d'effets phénotypiques, ou peuvent entraîner des leucémies, un syndrome de Down, des avortements spontanés, ou des anomalies chromosomiques chez la progéniture.
Les troubles héréditaires peuvent devenir plus graves et commencer plus tôt dans la vie au cours des générations successives, parfois en raison de troubles de répétition de triplets.
Référence
1. Werner B, Case J, Williams MJ, et al. Measuring single cell divisions in human tissues from multi-region sequencing data. Nat Commun. 2020;11(1):1035. Published 2020 Feb 25. doi:10.1038/s41467-020-14844-6
