La maladie de Huntington est une maladie autosomique dominante caractérisée par une chorée, des symptômes neuropsychiatriques et une détérioration cognitive progressive, débutant habituellement à l'âge adulte. Le diagnostic repose sur les tests génétiques. On doit proposer aux parents au premier degré un conseil génétique avant que les tests génétiques ne soient effectués. Le traitement est un traitement de support.
(Voir aussi Revue générale des troubles du mouvement et des troubles cérébelleux.)
La maladie de Huntington touche les deux sexes dans les mêmes proportions.
Physiopathologie de la maladie de Huntington
Dans la maladie de Huntington, on observe une atrophie du noyau caudé, les neurones inhibiteurs épineux moyens dans le striatum dégénèrent et les taux de neurotransmetteurs l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et de substance P diminuent.
La maladie de Huntington résulte d'une mutation du gène de l'huntingtine (HTT) (sur le chromosome 4), avec une expansion anormale de triplets CAG de l'ADN qui code pour l'acide aminé glutamine. Le produit du gène, une protéine de grande taille appelée huntingtine, comporte une expansion de résidus polyglutamine qui s'accumulent dans les neurones et provoquent la maladie par des mécanismes inconnus. Plus il y a de répétitions de triplets CAG, plus la maladie commence tôt et plus elle est aiguë (phénotype). Le nombre de répétitions CAG peut augmenter avec les générations successives lorsque le père transmet la mutation et, au fil du temps, peut conduire à des phénotypes de plus en plus graves au sein d'une famille (appelé anticipation).
Symptomatologie de la maladie de Huntington
La symptomatologie de la maladie de Huntington se développe insidieusement et commence entre 35 et 40 ans, en fonction de la gravité du phénotype.
La démence ou les troubles psychiatriques (p. ex., dépression, apathie, irritabilité, anhédonie, comportement antisocial, troubles bipolaires généralisés ou troubles schizophréniformes) se développent avant les troubles du mouvement ou simultanément. Ces symptômes prédisposent les patients aux idées suicidaires et au suicide, qui sont beaucoup plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Huntington que dans la population générale.
Des mouvements anormaux apparaissent; ils comprennent une chorée, une athétose, des secousses myocloniques et des pseudo-tics (une des manifestations du tourettisme). Le tourettisme correspond aux syndromes qui ressemblent à ceux de la maladie de Gilles de La Tourette, qui sont la conséquence d'un autre trouble neurologique ou de l'utilisation d'un médicament; le tourettisme comprend également les mouvements gestuels répétitifs et/ou les bruits phonatoires que font les patients qui ont une chorée. Contrairement aux vrais tics, les pseudo-tics de la maladie de Huntington ne peuvent pas être supprimés.
Les caractéristiques typiques comprennent une démarche bizarre, de marionnette, un visage grimaçant, une incapacité volontaire à bouger les yeux rapidement sans cligner des paupières ou avancer la tête (apraxie oculomotrice), et une incapacité à maintenir un acte moteur (impersistance motrice), comme une protrusion de la langue ou un grasping.
La maladie de Huntington évolue, rendant la marche impossible et la déglutition difficile; il provoque une démence sévère. La plupart des patients doivent finalement être institutionnalisés. La mort survient généralement 13 à 15 ans après le début des symptômes.
Les patients atteints de la maladie de Huntington peuvent devenir déprimés ou anxieux et/ou développer des troubles obsessionnels-compulsifs.
Diagnostic de la maladie de Huntington
Bilan clinique, confirmé par des tests génétiques
Neuro-imagerie
Le diagnostic de la maladie de Huntington repose sur la symptomatologie typique associée à des antécédents familiaux positifs. Il est confirmé par le nombre de répétition CAG (pour l'interprétation des résultats, voir tableau Test génétique de la maladie de Huntington).
La neuroimagerie permet d'identifier l'atrophie caudée et souvent une atrophie corticale frontalement prédominante.
Traitement de la maladie de Huntington
Mesures de support
Conseil génétique pour les membres de la famille
Dans la mesure où la maladie de Huntington est progressive, les soins de fin de vie doivent être discutés précocement.
Le traitement de la maladie de Huntington est un traitement de support et symptomatique. Cependant, les chercheurs continuent à chercher des moyens de ralentir et d'arrêter la progression de la maladie.
Les antipsychotiques peuvent supprimer partiellement la chorée et l'agitation. Les antipsychotiques comprennent
Chlorpromazine 25 à 300 mg par voie orale 3 fois/jour
Halopéridol 5 à 45 mg par voie orale 2 fois/jour
Rispéridone 0,5 à 3 mg par voie orale 2 fois/jour
Olanzapine 5 à 10 mg par voie orale 1 fois/jour
Clozapine 12,5 à 100 mg par voie orale 1 ou 2 fois/jour
Des numérations de globules blancs fréquentes sont nécessaires chez les patients qui prennent de la clozapine, du fait du risque d'agranulocytose. La dose antipsychotique est augmentée jusqu'à ce que les effets indésirables intolérables (p. ex., léthargie, parkinsonisme) se développent ou que les symptômes soient contrôlés.
Comme alternative, un inhibiteur vésiculaire du transporteur de la monoamine de type 2 (VMAT-2) (tétrabénazine, deutétrabénazine) peut être utilisé. Ces médicaments épuisent la dopamine et visent à diminuer la chorée et les dyskinésies.
La tétrabénazine est démarrée à 12,5 mg par voie orale 1 fois/jour et augmentée à 12,5 mg 2 fois/jour pendant la 2e semaine et à 12,5 mg 3 fois/jour pendant la 3e semaine. La dose peut être augmentée de 12,5 mg supplémentaires au cours de la 4e semaine. Des doses > 12,5 mg sont administrées par voie orale 3 fois/jour (pour une dose totale de 37,5 mg/jour); la dose totale est augmentée de 12,5 mg/jour chaque semaine. La dose maximale est de 33,3 mg 3 fois/jour par voie orale (dose totale de 100 mg/jour). Les doses sont augmentées de manière séquentielle selon les besoins pour contrôler les symptômes ou jusqu'à ce que des effets indésirables intolérables surviennent. Les effets indésirables peuvent comprendre une sédation excessive, une akathisie, un syndrome parkinsonien et une dépression. La dépression est traitée par les antidépresseurs.
La deutétrabénazine est à présent disponible pour le traitement de la chorée de la maladie de Huntington. La dose recommandée est de 6 à 48 mg/jour, administrée par voie orale en 2 doses. La dose initiale est de 6 mg 1 fois/jour, puis augmentée de 6 mg/jour chaque semaine (p. ex., à 6 mg 2 fois/jour) jusqu'à un maximum de 24 mg 2 fois/jour (48 mg/jour). (Les doses ≥ 12 mg sont administrées en 2 doses fractionnées.) Les effets indésirables sont similaires à ceux de la tétrabénazine mais sont mieux tolérés. Cependant, les inhibiteurs de la VMAT-2 sont coûteux.
Les thérapeutiques actuellement à l'étude ont pour objectif de réduire la neurotransmission glutamatergique via le récepteur du N-méthyl-d-aspartate et d'augmenter la production d'énergie par les mitochondries. Les traitements destinés à améliorer les fonctions GABAergiques dans le cerveau se sont avérés inefficaces.
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent aider les patients souffrant de dépression, d'anxiété ou de troubles obsessionnels-compulsifs associés à la maladie de Huntington et réduire les symptômes en cas de troubles impulsifs du comportement.
Il convient de proposer aux sujets qui ont des parents au 1er degré atteints par la maladie de Huntington, en particulier aux femmes en âge de procréer et aux hommes qui envisagent d'avoir des enfants, un conseil et un dépistage génétique. Le conseil génétique doit être proposé avant les tests génétiques car les ramifications de la maladie de Huntington sont très profondes.
Points clés
La maladie de Huntington, un trouble autosomique dominant qui affecte l'homme comme la femme, provoque généralement une démence et une chorée à l'âge adulte; la plupart des patients nécessitent finalement une institutionnalisation.
Si les symptômes et les antécédents familiaux suggèrent le diagnostic, il convient d'obtenir un conseil génétique avant d'effectuer des tests génétiques et d'envisager une neuro-imagerie.
Traiter les symptômes et discuter des soins de fin de vie dès que possible.
Donner des conseils avant les tests génétiques aux parents au 1er degré, en particulier les parents potentiels pour les préparer à d'éventuels résultats positifs et pour réduire le risque de suicide.
