Amenorrea

Amenorrea debida a disfunción ovulatoria

La amenorrea debida a una disfunción ovulatoria suele ser secundaria, pero puede ser primaria si la ovulación nunca comienza, p. ej. debido a disgenesia gonadal o a un trastorno endocrinológico. Las pacientes con amenorrea primaria debido a disfunción ovulatoria suelen presentar pubertad tardía.

Las causas de disfunción ovulatoria más frecuentes implican una alteración del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico (véase tabla Algunas etiologías de disfunción ovulatoria). Las causas incluyen:

• Perimenarca o perimenopausia

• Insuficiencia ovárica primaria

• Exceso de andrógenos (particularmente debido al síndrome del ovario poliquístico)

• Disfunción hipofisaria (p. ej., hiperprolactinemia causada por adenoma hipofisario, irradiación hipofisaria),

• Hipotiroidismo

• Idiopática (a veces ocurre cuando los niveles de gonadotropinas son normales)

La disfunción hipotalámica puede disminuir la producción de GnRH, lo que a su vez puede reducir la producción de gonadotropinas. Una causa frecuente es la ingesta energética insuficiente debido a restricción dietética, desnutrición, ejercicio extenuante o estrés emocional. Las mujeres con amenorrea por disfunción hipotalámica tienen niveles más bajos de leptina sérica (una hormona anoréxica producida por las células grasas); niveles más bajos pueden contribuir a la disminución de la producción de gonadotropinas (3).

El eje sistema nervioso central -hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana

Las hormonas ováricas tienen efectos directos e indirectos sobre los tejidos (p. ej., huesos, piel, músculo). FSH = hormona foliculoestimulante; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante.

Amenorrea debida a anomalías estructurales del tracto reproductivo

En pacientes con anormalías anatómicas u otras estructurales del tracto reproductor, la menstruación está ausente porque:

• No se produce sangrado menstrual: el útero está ausente (debido a agenesia congénita del útero) o el endometrio no está funcionando (p. ej., debido a adherencias intrauterinas)

• El flujo menstrual está bloqueado: el útero, el cuello uterino o la vagina están bloqueados (debido a anomalías congénitas o bloqueo adquirido [ej., estenosis cervical])

La agenesia mulleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) es un síndrome que involucra anomalías congénitas del tracto reproductor femenino, a veces con anormalidades asociadas del tracto urinario (4). Es la causa más común de amenorrea primaria, ocurriendo en aproximadamente 1 de cada 5000 mujeres (5). La amenorrea primaria causada por anomalías obstructivas suele ir acompañada de una función hormonal normal, por lo que los órganos genitales externos y otras características sexuales secundarias se desarrollan normalmente.

Del mismo modo, las pacientes con amenorrea secundaria debido a anormalidades estructurales suelen tener una función endocrina reproductiva normal.

La obstrucción ocasiona una acumulación de sangre dentro del tracto genital, lo cual puede causar las siguientes complicaciones:

• Hematometra (acumulación de sangre en el útero), que puede causar dolor pélvico y distensión uterina que puede observarse como una masa pélvica o un abombamiento del cuello uterino

• Hematocolpos (acumulación de sangre menstrual en la vagina), que puede causar dolor vaginal o pelviano y protrusión del tejido obstructor (p. ej. himen imperforado)

Algunos trastornos congénitos (p. ej., aquellos que acompañan la aplasia vaginal o un tabique vaginal) también provocan anomalías esqueléticas o del tracto urinario. (Véase tabla Algunas causas de amenorrea secundaria a anomalías estructurales del aparato reproductor.)

Referencias de la etiología

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Saadedine M, Kapoor E, Shufelt C. Functional Hypothalamic Amenorrhea: Recognition and Management of a Challenging Diagnosis. Mayo Clin Proc. 2023;98(9):1376-1385. doi:10.1016/j.mayocp.2023.05.027

3. 3. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS. Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

4. 4. Committee on Adolescent Health Care. ACOG Committee Opinion No. 728: Müllerian Agenesis: Diagnosis, Management, And Treatment. Obstet Gynecol. 2018;131(1):e35-e42. doi:10.1097/AOG.0000000000002458

5. 5. Herlin M, Bjørn AM, Rasmussen M, Trolle B, Petersen MB. Prevalence and patient characteristics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: a nationwide registry-based study. Hum Reprod. 2016;31(10):2384-2390. doi:10.1093/humrep/dew220

Anamnesis

Los antecedentes de la enfermedad actual incluyen preguntas sobre la función menstrual (véase tabla Parámetros menstruales normales [2]):

• Fecha del primer día del último período menstrual

• Frecuencia del ciclo

• Regularidad del ciclo en los últimos 3 a 12 meses y si los períodos alguna vez han sido regulares

• Duración del sangrado

• Volumen de sangrado

Las preguntas sobre síntomas o factores asociados incluyen:

• ¿Tiene la paciente dolor mamario y cambios en el estado de ánimo cíclicos (síntomas moliminales) que, si están presentes, pueden indicar que están ocurriendo los cambios hormonales de los ciclos menstruales (incluso si no hay menstruaciones)?

• ¿Cuáles son los hábitos dietéticos y de ejercicio de la paciente?

• ¿Hay sofocos u otros síntomas menopáusicos?

• ¿Hay secreción por el pezón?

• ¿Existen antecedentes de infección pélvica, en particular en el contexto de un procedimiento intrauterino (p. ej., dilatación y legrado)?

En las adolescentes y algunas pacientes jóvenes, se deben incluir preguntas acerca del desarrollo puberal:

• ¿A qué edades se alcanzaron las pautas de crecimiento y desarrollo?

• ¿Se ha producido la menarca (para distinguir la amenorrea primaria de la secundaria) y, de ser así, a qué edad?

• ¿Han aparecido los cambios de la pubertad (p. ej., desarrollo mamario, brote de crecimiento, presencia de vello axilar y púbico)?

• ¿Hay alguna anomalía congénita del tracto urinario?

La revisión por aparatos y sistemas debería abarcar los síntomas que sugieran una causa posible, entre los cuales se encuentran:

• Aumento de peso, acné, exceso de vello facial o corporal: síndrome de ovario poliquístico

• Galactorrea, cefaleas, hipoacusia y defectos del campo visual: Trastornos hipofisarios

• Fatiga, aumento de peso, intolerancia al frío: hipotiroidismo

• Palpitaciones, ansiedad, temblores e intolerancia al calor: Hipertiroidismo

• Palpitaciones con anormalidades electrolíticas (ej., hipokalemia, hipomagnesemia): anorexia nerviosa

• Acné, hirsutismo y agravamiento de la voz: exceso de andrógenos

• Sofocos, sequedad vaginal, alteración del sueño y cambios de humor: insuficiencia ovárica primaria

Los antecedentes médicos deben señalar factores de riesgo para los siguientes:

• Amenorrea hipotalámica funcional: estrés; enfermedad crónica; nuevos medicamentos; cambio reciente del peso, la dieta o la intensidad del ejercicio; antecedentes o síntomas actuales de trastornos alimentarios

• Cicatrización endometrial (síndrome de Asherman): procedimiento de dilatación y curetaje previo (en particular si también hubo infección uterina); ablación endometrial; endometritis; lesión obstétrica; cirugía uterina

Los antecedentes medicamentosos deben incluir preguntas específicas sobre el uso de fármacos, como los siguientes:

• Anticonceptivos hormonales

• Hormonas que pueden causar virilización (p. ej., andrógenos, progestágenos androgénicos en altas dosis, esteroides anabólicos de venta libre)

• Hierbas o suplementos, si afectan la función endocrina o contienen hormonas bovinas

• Fármacos que afectan la dopamina (p. ej., los antihipertensivos, los antipsicóticos, los opioides, los antidepresivos tricíclicos, antiepilépticos)

• Corticosteroides sistémicos

• Abuso de sustancias, incluido abuso de opioides, que puede afectar la secreción de hormonas hipofisarias y provocar oligomenorrea o amenorrea

• Quimioterapia contra el cáncer (p. ej., agentes alquilantes, como bendamustina, ciclofosfamida e ifosfamida; busulfán; clorambucilo)

Los antecedentes familiares deben incluir cualquier caso de retraso de la pubertad o trastornos genéticos, incluso el síndrome del X frágil, insuficiencia ovárica primaria o trastornos autoinmunes.

Examen físico

Los médicos deben registrar los signos vitales y calcular el índice de masa corporal (IMC).

En adolescentes, se evalúa el desarrollo puberal de los caracteres sexuales secundarios; el desarrollo mamario y del vello pubiano se establece usando el método de Tanner (véase Maduración sexual). Si hay vello axilar y pubiano, ha ocurrido la adrenarca.

Se debe realizar un examen mamario para verificar la presencia de galactorrea (secreción de leche materna no asociada temporalmente con el parto); se puede distinguir de otros tipos de secreción del pezón por el hallazgo de glóbulos de grasa en el fluido bajo examen microscópico.

El examen pélvico se realiza para buscar hallazgos asociados con deficiencia de estrógeno (p. ej., palidez vaginal, pérdida de pliegues) o exceso de andrógenos (clitoromegalia). En las mujeres en edad reproductiva, la presencia de moco cervical elástico (semejante a una cuerda que puede estirarse) suele indicar una concentración adecuada de estrógenos; una mucosa vaginal delgada y pálida, sin pliegues y pH > 6,0 indica deficiencia de estrógenos. Se palpa el útero, el agrandamiento puede indicar embarazo, hematometra o tumor.

En las niñas o algunas mujeres jóvenes, el examen puede detectar anomalías genitales anatómicas (p. ej., himen imperforado, tabique vaginal, agenesia vaginal, cervical o uterina). Un himen protruyente puede ser causado por un hematocolpos, que sugiere la obstrucción de flujo genital.

El examen físico general se enfoca en la búsqueda de signos de virilización, incluidos hirsutismo, calvicie temporal, acné, profundización de la voz, aumento de la masa muscular, y desfeminización (una disminución de los caracteres sexuales secundarios previamente normales, como una reducción del tamaño de las mamas). La virilización es el resultado del aumento de la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o los ovarios. La hipertricosis (crecimiento excesivo de vello en las extremidades, la cabeza y la espalda), que es común en algunas familias, se diferencia del hirsutismo verdadero, que se caracteriza por el exceso de pelo en el labio superior o el mentón y entre las mamas.

El hallazgo de parches negros en la piel consistentes con acantosis nigricans es un posible signo de síndrome de ovario poliquístico (SOP) o diabetes.

Si se sospecha un tumor hipofisario (en pacientes con cefalea o galactorrea), se realiza un examen del campo visual.

Los médicos deben controlar la presencia de hipotermia, bradicardia, hipotensión y reducción de la grasa subcutánea, que sugieren anorexia nerviosa, y de erosión dental, lesiones palatinas, reducción del reflejo nauseoso, hemorragia subconjuntival y cambios sutiles en las manos con callos en los dorsos de las manos (debido a vómitos frecuentes), que sugieren bulimia.

Signos de alarma

Los siguientes hallazgos se consideran signos de alerta en pacientes con amenorrea:

• Retraso de la pubertad

• Virilización

• Defectos en el campo visual

• Deterioro del sentido del olfato (anosmia)

• Secreción lactescente espontánea del pezón

• Aumento o disminución significativa del peso

Interpretación de los hallazgos

La anamnesis y los hallazgos de la exploración física pueden sugerir la etiología de la amenorrea, aun antes de las pruebas de laboratorio (véase tabla Antecedentes o hallazgos que sugieren causas de amenorrea).

En la amenorrea primaria, la presencia de caracteres sexuales secundarios normales en general refleja una función ovulatoria normal y típicamente se debe a una obstrucción anatómica congénita del tracto genital. La amenorrea primaria acompañada de caracteres sexuales secundarios anormales suele ser causada por disfunción ovulatoria (p. ej., debida a disgenesia gonadal).

En la amenorrea secundaria, los signos y síntomas a veces sugieren un mecanismo:

• La galactorrea sugiere hiperprolactinemia (p. ej., disfunción hipofisaria, uso de ciertos medicamentos); si también hay defectos en el campo visual y cefaleas, debe considerarse un tumor hipofisario.

• Los signos y síntomas de deficiencia de estrógenos (p. ej., sofocos, sudores nocturnos, sequedad y atrofia vaginal) sugieren una insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica prematura) o una amenorrea funcional hipotalámica (p. ej., debida a una práctica excesiva de ejercicio, un peso corporal bajo o un contenido de grasa corporal bajo)

• La virilización y la clitoromegalia sugieren un exceso de andrógenos (p. ej., tumores secretores de estrógenos, síndrome de Cushing, uso de ciertos fármacos). Si las pacientes presentan hirsutismo con sobrepeso u obesidad y/o acantosis nigricans, el síndrome de ovario poliquístico es probable.

Estudios complementarios

El abordaje diagnóstico de la amenorrea primaria (véase algoritmo Evaluación de la amenorrea primaria) difiere del de la amenorrea secundaria (véase algoritmo Evaluación de la amenorrea secundaria), aunque no hay abordajes y algoritmos específicos generales universalmente aceptados.

Si las pacientes tienen amenorrea primaria y caracteres sexuales secundarios normales, la evaluación debe comenzar con una ecografía pelviana para buscar una obstrucción congénita del tracto genital. La RM puede ser necesaria si se identifican anomalías.

Se requiere una prueba de embarazo, incluso antes de la menarca si es posible que haya comenzado la ovulación. No debe descartarse el embarazo sobre la base de los antecedentes sexuales o menstruales. La subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana debe medirse con pruebas urinarias de alta sensibilidad o pruebas en suero. Usualmente, los resultados de las pruebas de orina son precisos varios días antes de la ausencia del período menstrual y a menudo unos pocos días después de la concepción. Algunas pruebas de venta libre son menos sensibles y precisas.

Evaluación de la amenorrea primaria [a]

[a] Los valores normales (pueden depender del laboratorio utilizado) son DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) FSH: 5-20 UI/L LH: 5-40 UI/L Cariotipo (hembra): 46 XX Prolactina: 50 ng/mL (véase más abajo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Aunque estos valores son representativos, los intervalos normales pueden variar entre los laboratorios. La prolactina 50-100 ng/mL se considera levemente elevada y esto generalmente se debe al uso de un medicamento. La prolactina > 100 ng/mL se considera elevada y es más probable que se deba a un tumor.

[b] Algunos médicos miden los niveles de LH cuando miden FSH o cuando los niveles de FSH son ambiguos.

[c] Si las pacientes tienen amenorrea primaria y caracteres sexuales secundarios normales, la evaluación debe comenzar con un examen y una ecografía de la pelvis para investigar una obstrucción anatómica congénita del tracto genital.

[d] Es posible un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad.

[e] Los diagnósticos posibles incluyen la anovulación funcional hipotalámica crónica y los trastornos genéticos (p. ej., deficiencia congénita de la hormona liberadora de gonadotropinas, síndrome de Prader-Willi).

[f] Los diagnósticos posibles incluyen el síndrome de Cushing, los andrógenos exógenos, el hiperandrogenismo suprarrenal congénito y el síndrome de ovario poliquístico.

[g] Los diagnósticos posibles incluyen el síndrome de Turner y los trastornos caracterizados por la presencia de material del cromosoma Y.

[h] El vello púbico puede ser escaso.

DHEAS = sulfato de dehidroepiandrosterona; FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante.

Referencia: Yatsenko SA, Witchel SF, Gordon CM. Primary Amenorrhea and Premature Ovarian Insufficiency. Endocrinol Metab Clin North Am. 2024;53(2):293-305. doi:10.1016/j.ecl.2024.01.009

Evaluación de la amenorrea secundaria*

* Los valores normales son DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) FSH: 5-20 UI/L Cariotipo (hembra): 46 XX Prolactina: 50 ng/mL (véase más abajo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Aunque estos valores son representativos, los intervalos normales pueden variar entre los laboratorios. Un nivel de prolactina de 50-100 ng/mL se considera levemente elevado y generalmente se debe a un efecto adverso del fármaco. La prolactina > 100 ng/mL se considera elevada y es más probable que se deba a un tumor.

† Algunos médicos miden simultáneamente los niveles de FSH y LH.

‡ Los médicos deben comprobar la presencia del cromosoma Y y el síndrome de X frágil (premutación para el gen FMR1).

DHEAS = sulfato de dehidroepiandrosterona; FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; SOP = síndrome de ovario poliquístico; TSH = tirotrofina.

Los análisis de sangre adicionales que suelen realizarse (para descartar etiologías específicas) incluyen:

• Hormona foliculoestimulante (insuficiencia ovárica); si la concentración es alta, debe volver a medirse al menos dos veces en el mes

• Hormona tiroideoestimulante (enfermedad tiroidea)

• Prolactina (si la concentración es alta [hiperprolactinemia], se debe repetir la determinación)

• Concentración sérica de testosterona total o sulfato de dehidroepiandrosterona (SOP u otras causas de hirsutismo o virilización)

La amenorrea con altas concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) (hipogonadismo hipergonadotrópico) hace pensar en una disfunción ovárica. La amenorrea con bajas concentraciones de FSH y LH y concentraciones normales de TSH (hipogonadismo hipogonadotrópico) hace pensar en una disfunción hipotalámica o hipofisaria.

Los niveles levemente elevados de testosterona o DHEAS sugieren la presencia de un síndrome del ovario poliquístico, pero estos niveles pueden estar elevados en mujeres con una disfunción hipotalámica o hipofisaria, y a veces son normales en aquellas con hirsutismo y un síndrome del ovario poliquístico. La causa de los niveles elevados a veces puede determinarse midiendo la hormona luteinizante (LH) sérica. En el síndrome del ovario poliquístico, los niveles de LH circulantes a menudo están elevados, lo que incrementa la relación LH/FSH.

Si los signos o los síntomas sugieren un trastorno subyacente, pueden estar indicadas pruebas específicas. Por ejemplo, en las pacientes con estrías abdominales, cara de luna llena, giba dorsal, obesidad troncal y miembros delgados debe buscarse un síndrome de Cushing. Las pacientes con cefaleas y defectos del campo visual o evidencia de disfunción hipofisaria requieren una RM de cerebro. Si la evaluación clíncia sugiere una enfermedad crónica, deben realizarse estudios de función hepática y renal, y determinarse la eritrosedimentación.

Referencias de la evaluación

1. 1. Rebar R. Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279144/

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions [published correction appears in Int J Gynaecol Obstet. 2019 Feb;144(2):237. doi: 10.1002/ijgo.12709.]. Int J Gynaecol Obstet. 2018;143(3):393-408. doi:10.1002/ijgo.12666