Amenorrea

La amenorrea debida a disfunción ovulatoria suele ser secundaria, pero puede ser primaria si la ovulación nunca comienza, por ejemplo debido a un trastorno genético. Si la ovulación nunca comienza, suele haber pubertad retrasada, y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios es anormal. Los trastornos genéticos que confieren un cromosoma Y aumentan el riesgo de cáncer de ovario de células germinales.

Las causas de disfunción ovulatoria más frecuentes implican una alteración del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. Las causas incluyen

• Disfunción hipotalámica (particularmente, amenorrea funcional hipotalámica)

• Disfunción hipofisaria

• Insuficiencia ovárica primaria (falla ovárica prematura)

• Trastornos endocrinos que causan exceso de andrógenos (particularmente, el síndrome del ovario poliquístico)

La disfunción hipotalámica puede disminuir la producción de GnRH, lo que a su vez puede reducir la producción de gonadotropinas. Una causa frecuente es la ingesta energética insuficiente debido a restricción dietética o a ejercicio extenuante. Las mujeres con amenorrea por disfunción hipotalámica tienen niveles más bajos de leptina sérica (una hormona anoréxica producida por las células grasas); niveles más bajos pueden contribuir a la disminución de la producción de gonadotropinas (2).

El eje sistema nervioso central -hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana

Las hormonas ováricas tienen efectos directos e indirectos sobre los tejidos (p. ej., huesos, piel, músculo). FSH = hormona foliculoestimulante; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante.

Asimismo, puede desarrollarse amenorrea si las pacientes presentan alteraciones que afectan la función menstrual u obstruyen el flujo menstrual. Muchas pacientes con estos cuadros tienen función endocrina reproductiva normal y pueden tener ciclos menstruales ovulatorios.

Las causas más frecuentes de amenorrea por anomalías del tracto reproductor son

• Anomalías anatómicas genitales congénitas que obstruyen el flujo menstrual

• Anomalías adquiridas del tracto reproductor femenino (p. ej., síndrome de Asherman, estenosis cervical)

Las anomalías obstructivas causan amenorrea primaria y suelen acompañarse de función hormonal normal. Esta obstrucción puede provocar

• Hematocolpos (acumulación de sangre menstrual en la vagina), que puede hacer que la vagina sea prominente

• Hematometra (acumulación de sangre en el útero), que puede causar una distensión del útero, que puede observarse como una masa pélvica o un abombamiento del cuello uterino

Como la función ovárica es normal, los órganos genitales externos y otros caracteres sexuales secundarios se desarrollan normalmente. Algunos trastornos congénitos (p. ej., aquellos que acompañan la aplasia vaginal o un tabique vaginal) también provocan anomalías esqueléticas o del tracto urinario.

Algunas anomalías anatómicas adquiridas, como la cicatrización endometrial después de la instrumentación uterina (síndrome de Asherman), causan amenorrea ovulatoria secundaria.

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

Los antecedentes de la enfermedad actual incluyen preguntas sobre la función menstrual (véase tabla Parámetros menstruales normales [2]):

• Fecha del primer día del último período menstrual

• Frecuencia del ciclo

• Regularidad del ciclo en los últimos 3 a 12 meses y si los períodos alguna vez han sido regulares

• Duración del sangrado

• Volumen de sangrado

Las preguntas sobre síntomas o factores asociados incluyen

• ¿Las menstruaciones se acompañan de molestias significativas? (Rara vez, el malestar indica anomalías estructurales).

• ¿La paciente tiene hipersensibilidad mamaria a la palpación y cambios del estado de ánimo cíclicos (síntomas moliminales) que, si están ausentes, pueden indicar sangrado uterino anormal, no menstruaciones cíclicas?

• ¿Cuáles son los hábitos dietéticos y de ejercicio del paciente?

En los adolescentes y algunos pacientes jóvenes, se deben incluir preguntas acerca del desarrollo puberal:

• ¿Se ha producido la menarca (para distinguir la amenorrea primaria de la secundaria) y, de ser así, a qué edad ocurrió la menarca?

• ¿A qué edades se alcanzaron las pautas de crecimiento y desarrollo?

• ¿Han aparecido los cambios de la pubertad (p. ej., desarrollo mamario, brote de crecimiento, presencia de vello axilar y púbico)?

La revisión por aparatos y sistemas debería abarcar los síntomas que sugieran una causa posible, entre los cuales se encuentran:

• Galactorrea, cefaleas, hipoacusia y defectos del campo visual: Trastornos hipofisarios

• Fatiga, aumento de peso, intolerancia al frío: hipotiroidismo

• Palpitaciones, nerviosismo, temblores e intolerancia al calor: hipertiroidismo

• Palpitaciones: anorexia nerviosa con anomalías electrolíticas (p. ej., hipocalemia, hipomagnesemia)

• Acné, hirsutismo y agravamiento de la voz: exceso de andrógenos

• Para los pacientes con amenorrea secundaria, sofocos, sequedad vaginal, alteraciones del sueño, fracturas por fragilidad, y disminución de la libido: Insuficiencia ovárica

Los antecedentes médicos deben señalar factores de riesgo para los siguientes:

• Amenorrea hipotalámica funcional, como estrés; enfermedad crónica; nuevos medicamentos; cambio reciente del peso, la dieta o la intensidad del ejercicio; y antecedentes o síntomas actuales de trastornos alimentarios

• Cicatrización endometrial (síndrome de Asherman), como puede ocurrir en pacientes con antecedentes de dilatación y legrado (en particular, si también tenían una infección uterina), ablación endometrial, endometritis, lesión obstétrica, cirugía uterina

Los antecedentes medicamentosos deben incluir preguntas específicas sobre el uso de fármacos, como los siguientes:

• Fármacos que afectan la dopamina (p. ej., los antihipertensivos, los antipsicóticos, los opioides, los antidepresivos tricíclicos, antiepilépticos)

• Quimioterapia contra el cáncer (p. ej., agentes alquilantes, como bendamustina, ciclofosfamida e ifosfamida; busulfán; clorambucilo)

• Hormonas que pueden causar virilización (p. ej., andrógenos, progestágenos androgénicos en altas dosis, esteroides anabólicos de venta libre)

• Anticonceptivos hormonales

• Corticosteroides sistémicos

• Productos y suplementos de venta libre, algunos de los cuales contienen hormonas bovinas

• Abuso de sustancias, incluido abuso de opioides, que puede afectar la secreción de hormonas hipofisarias y provocar oligomenorrea o amenorrea

Los antecedentes familiares deben incluir cualquier caso de retraso de la pubertad o trastornos genéticosa, incluso el síndrome del X frágil.

Los médicos deben registrar los signos vitales y calcular el índice de masa corporal (IMC).

Si el desarrollo puberal puede ser anormal, los caracteres sexuales secundarios deben evaluarse; se establecen el desarrollo mamario y del vello pubiano usando el método de Tanner (véase Maduración sexual). Si hay vello axilar y pubiano, ha ocurrido la adrenarca.

Se debe hacer un examen mamario para detectar galactorrea (secreción mamaria no asociada temporariamente con la lactancia); puede distinguirse de otros tipos de secreción por el pezón por el hallazgo de glóbulos de grasa en el líquido mediante un microscopio de baja potencia.

El examen pelviano se realiza para identificar un aumento del tamaño del útero (posiblemente debido a un embarazo o un tumor), los ovarios y el clítoris (clitoromegalia). Los hallazgos del examen pelviano también ayudan a determinar si el nivel de estrógenos ha sido deficiente. En las mujeres en edad reproductiva, la presencia de moco cervical elástico (semejante a una cuerda que puede estirarse) suele indicar una concentración adecuada de estrógenos; una mucosa vaginal delgada y pálida, sin pliegues y pH > 6,0 indica deficiencia de estrógenos. En las niñas o algunas mujeres jóvenes, el examen puede detectar anomalías genitales anatómicas (p. ej., himen imperforado, tabique vaginal, aplasia vaginal, cervical o uterina). Un himen protruyente puede ser causado por un hematocolpos, que sugiere la obstrucción de flujo genital.

El examen general se enfoca en la búsqueda de signos de virilización, incluidos hirsutismo, calvicie temporal, acné, profundización de la voz, aumento de la masa muscular, y desfeminización (una disminución de los caracteres sexuales secundarios previamente normales, como una reducción del tamaño de las mamas y atrofia vaginal). La virilización es el resultado del aumento de la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o los ovarios. La hipertricosis (crecimiento excesivo de vello en las extremidades, la cabeza y la espalda), que es común en algunas familias, se diferencia del hirsutismo verdadero, que se caracteriza por el exceso de pelo en el labio superior o el mentón y entre las mamas.

El hallazgo de parches negros en la piel secundarios a acantosis nigricans es un posible signo de síndrome de ovario poliquístico (SOP) o diabetes.

Los médicos deben controlar la presencia de hipotermia, bradicardia, hipotensión y reducción de la grasa subcutánea, que sugieren anorexia nerviosa, y de erosión dental, lesiones palatinas, reducción del reflejo nauseoso, hemorragia subconjuntival y cambios sutiles en las manos con callos en los dorsos de las manos (debido a vómitos frecuentes), que sugieren bulimia.

Los siguientes hallazgos se consideran signos de alerta en pacientes con amenorrea:

• Retraso de la pubertad

• Virilización

• Defectos en el campo visual

• Deterioro del sentido del olfato (anosmia)

• Secreción lactescente espontánea del pezón

• Aumento o disminución significativa del peso

La anamnesis y los hallazgos de la exploración física pueden sugerir la etiología de la amenorrea, aun antes de las pruebas de laboratorio (véase tabla Hallazgos que sugieren posibles causas de amenorrea).

En la amenorrea primaria, la presencia de caracteres sexuales secundarios normales en general refleja una función ovulatoria normal y típicamente se debe a una obstrucción anatómica congénita del tracto genital. La amenorrea primaria acompañada de caracteres sexuales secundarios anormales suele ser causada por disfunción ovulatoria (p. ej., debida a un trastorno genético).

En la amenorrea secundaria, los signos y síntomas a veces sugieren un mecanismo:

• La galactorrea sugiere hiperprolactinemia (p. ej., disfunción hipofisaria, uso de ciertos medicamentos); si también hay defectos en el campo visual y cefaleas, debe considerarse un tumor hipofisario.

• Los signos y síntomas de deficiencia de estrógenos (p. ej., sofocos, sudores nocturnos, sequedad y atrofia vaginal) sugieren una insuficiencia ovárica primaria (insuficiencia ovárica prematura) o una amenorrea funcional hipotalámica (p. ej., debida a una práctica excesiva de ejercicio, un peso corporal bajo o un contenido de grasa corporal bajo)

• La virilización y la clitoromegalia sugieren un exceso de andrógenos (p. ej., síndrome de ovario poliquístico, tumores secretores de estrógenos, síndrome de Cushing, uso de ciertos fármacos). Si las pacientes tienen un IMC elevado o una acantosis nigricans, es probable un síndrome del ovario poliquístico.

La anamnesis y el examen físico ayudan a dirigir los estudios complementarios.

El abordaje de la amenorrea primaria (véase algoritmo Evaluación de la amenorrea primaria) difiere del de la amenorrea secundaria (véase algoritmo Evaluación de la amenorrea secundaria), aunque no hay abordajes y algoritmos específicos generales universalmente aceptados.

Si las pacientes tienen amenorrea primaria y caracteres sexuales secundarios normales, la evaluación debe comenzar con una ecografía pelviana para buscar una obstrucción anatómica congénita del tracto genital. La RM puede ser necesaria si se identifican anomalías.

Se requiere una prueba de embarazo, incluso antes de la menarca si es posible que haya comenzado la ovulación. No debe descartarse el embarazo sobre la base de los antecedentes sexuales o menstruales. La subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana debe medirse con pruebas urinarias de alta sensibilidad o pruebas en suero. Usualmente, los resultados de las pruebas de orina son precisos varios días antes de la ausencia del período menstrual y a menudo unos pocos días después de la concepción. Algunas pruebas de venta libre son menos sensibles y precisas.

Evaluación de la amenorrea primaria [a]

[a] Los valores normales son DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) FSH: 5-20 UI/L LH: 5-40 UI/L Cariotipo (hembra): 46 XX Prolactina: 50 ng/mL (véase más abajo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Aunque estos valores son representativos, los intervalos normales pueden variar entre los laboratorios. La prolactina 50-100 ng/mL se considera levemente elevada y esto generalmente se debe al uso de un medicamento. La prolactina > 100 ng/mL se considera elevada y es más probable que se deba a un tumor.

[b] Algunos médicos miden los niveles de LH cuando miden FSH o cuando los niveles de FSH son ambiguos.

[c] Si las pacientes tienen amenorrea primaria y caracteres sexuales secundarios normales, la evaluación debe comenzar con un examen y una ecografía de la pelvis para investigar una obstrucción anatómica congénita del tracto genital.

[d] Es posible un retraso constitucional del crecimiento y la pubertad.

[e] Los diagnósticos posibles incluyen la anovulación funcional hipotalámica crónica y los trastornos genéticos (p. ej., deficiencia congénita de la hormona liberadora de gonadotropinas, síndrome de Prader-Willi).

[f] Los diagnósticos posibles incluyen el síndrome de Cushing, los andrógenos exógenos, el virilismo suprarrenal congénito y el síndrome de ovario poliquístico.

[g] Los diagnósticos posibles incluyen el síndrome de Turner y los trastornos caracterizados por la presencia de material del cromosoma Y.

[h] El vello púbico puede ser escaso.

DHEAS = sulfato de dehidroepiandrosterona; FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante.

Evaluación de la amenorrea secundaria*

* Los valores normales son DHEAS: 250–300 ng/dL (0,7-0,8 mcmol/L) FSH: 5-20 UI/L Cariotipo (hembra): 46 XX Prolactina: 50 ng/mL (véase más abajo) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Aunque estos valores son representativos, los intervalos normales pueden variar entre los laboratorios. Un nivel de prolactina de 50-100 ng/mL se considera levemente elevado y generalmente se debe a un efecto adverso del fármaco. La prolactina > 100 ng/mL se considera elevada y es más probable que se deba a un tumor.

† Algunos médicos miden simultáneamente los niveles de FSH y LH.

‡ Los médicos deben comprobar la presencia del cromosoma Y y el síndrome de X frágil (premutación para el gen FMR1).

DHEAS = sulfato de dehidroepiandrosterona; FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; SOP = síndrome de ovario poliquístico; TSH = tirotrofina.

Los análisis de sangre adicionales que suelen realizarse (para descartar etiologías específicas) incluyen

• Hormona foliculoestimulante (insuficiencia ovárica); si la concentración es alta, debe volver a medirse al menos dos veces en el mes

• Hormona tiroideoestimulante (enfermedad tiroidea)

• Prolactina (si la concentración es alta [hiperprolactinemia], se debe repetir la determinación)

• Concentración sérica de testosterona total o sulfato de dehidroepiandrosterona (SOP u otras causas de hirsutismo o virilización)

La amenorrea con altas concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) (hipogonadismo hipergonadotrópico) hace pensar en una disfunción ovárica. La amenorrea con bajas concentraciones de FSH (hipogonadismo hipogonadotrópico) hace pensar en una disfunción hipotalámica o hipofisaria.

Los niveles levemente elevados de testosterona o DHEAS sugieren la presencia de un síndrome del ovario poliquístico, pero estos niveles pueden estar elevados en mujeres con una disfunción hipotalámica o hipofisaria, y a veces son normales en aquellas con hirsutismo y un síndrome del ovario poliquístico. La causa de los niveles elevados a veces puede determinarse midiendo la hormona luteinizante (LH) sérica. En el síndrome del ovario poliquístico, los niveles de LH circulantes a menudo están elevados, lo que incrementa la relación LH/FSH.

Si los signos o los síntomas sugieren un trastorno subyacente, pueden estar indicadas pruebas específicas. Por ejemplo, en las pacientes con estrías abdominales, cara de luna llena, giba dorsal, obesidad troncal y miembros delgados debe buscarse un síndrome de Cushing. Los pacientes con cefaleas y defectos del campo visual o evidencia de disfunción hipofisaria requieren una RM de cerebro. Si la evaluación clíncia sugiere una enfermedad crónica, deben realizarse estudios de función hepática y renal, y determinarse la eritrosedimentación.

1. 1. Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.