Überblick über die antibakterielle Substanzen

Bei schweren Infektionen sind Kulturen und Antibiotika-Empfindlichkeitsprüfungen für die Auswahl einer Substanz erforderlich. Trotzdem muss die Therapie oft einsetzen, bevor die Ergebnisse der Erregerkultur vorliegen, was eine Auswahl aufgrund des mutmaßlich vorliegenden Pathogens erfordert (empirische Antibiotikaauswahl).

Unabhängig davon, ob das Antibiotikum aufgrund der Kulturergebnisse oder empirisch ausgewählt wurde, sollte die ausgewählte Substanz das engste Wirkungsspektrum besitzen, das für die Beherrschung der Infektion geeignet ist. Für die empirische Behandlung schwerer Infektionen, bei denen jeder einzelne einer breiten Palette von Erregern beteiligt sein kann (z. B. Fieber bei neutropenischen Patienten) oder die auf einer Mischung verschiedener Erreger beruhen können (z. B. polymikrobielle Anaerobierinfektionen), ist ein breites Wirkungsspektrum wünschenswert. Die wahrscheinlichsten Pathogene und deren Empfindlichkeit auf Antibiotika variieren in Abhängigkeit von der geographischen Lage (innerhalb von Städten oder sogar innerhalb eines Krankenhauses) und können sich von Monat zu Monat ändern. Die Anfälligkeitsdaten sollten in Antibiogrammen zusammengefasst und nach Möglichkeit zur empirischen Behandlung verwendet werden. Antibiogramme fassen die regionalen einrichtungsspezifischen (oder ortspezifischen) Antibiotika-Empfindlichkeitsmuster der häufigsten Erreger für häufig verwendete Antibiotika zusammen.

Bei schweren Infektionen sind oft Kombinationen von Antibiotika notwendig, da mehrere Arten von Bakterien vorhanden sein können oder weil Kombinationen synergistisch gegen eine einzelne Spezies von Bakterien wirken. Synergismus wird üblicherweise als eine schnellere oder umfassendere antibakterielle Wirkung definiert, die durch eine Kombination von Antibiotika erzielt wird. Ein typisches Beispiel ist ein zellwandaktives Antibiotikum (z. B. ein Beta-Lactam, Vancomycin) zusammen mit einem Aminoglykosid.

Die antibakterielle In-vivo-Aktivität ist von verschiedenen Faktoren betroffen, wie z. B.

• Pharmakokinetik: Der zeitliche Verlauf der Antibiotika-Spiegel, die von Faktoren wie Absorption, Verteilung (Konzentration in Flüssigkeiten und Geweben, Proteinbindung), Stoffwechselrate und Ausscheidung beeinflusst werden.

• Pharmakodynamik: Die antimikrobielle Aktivität lokaler Antibiotika-Konzentrationen auf den Zielerreger und die Reaktion dieses Erregers einschließlich Resistenz

• Auftreten von Fremdmaterialien

• Kontrolle der Infektionsquelle

• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder das Vorhandensein inhibierender Substanzen

• Abwehrmechanismen des Wirts

Bakterizide Substanzen töten Bakterien ab. Bakteriostatische Medikamente verlangsamen oder stoppen das Wachstum in vitro. Diese Definitionen gelten aber nicht uneingeschränkt; auch bakteriostatische Medikamente können einige anfällige Bakterienspezies töten, während bakterizide Substanzen nur das Wachstum einiger anfälliger Bakterienspezies einschränken können. Päzisere quantitative Methoden identifizieren die minimale In-vitro-Konzentration, ab der ein Antibiotikum das Wachstum hemmen (minimale Hemmkonzentration [MHK]) bzw. das Absterben verursachen kann (minimale bakterizide Konzentration [MBK]). Ein Antibiotikum mit bakterizider Aktivität kann die bakterielle Abtötung verbessern, wenn die Abwehrkräfte des Wirtes lokal an der Infektionsstelle (z. B. bei Meningitis oder Endokarditis) oder systemisch (z. B. bei Patienten, die neutropen oder anderweitig immunsupprimiert sind) beeinträchtigt sind, aber keine klinischen Daten deuten darauf hin, dass die Ergebnisse mit bakteriziden Antibiotika besser sind als die mit bakteriostatischen Medikamenten. Es gibt jedoch nur wenige klinische Daten, die darauf hinweisen, dass ein bakterizides Medikament einem bakteriostatischen Medikament allein aufgrund dieser Klassifizierung vorgezogen werden sollte. Die Wirkstoffauswahl für eine optimale Wirksamkeit sollte darauf basieren, wie sich die Wirkstoffkonzentration im Verhältnis zur MIC über die Zeit ändert und nicht darauf, ob der Wirkstoff bakterizide oder bakteriostatische Aktivität aufweist.

Antibiotika können in 3 allgemeine Kategorien eingeteilt werden (1) basierend auf der Pharmakokinetik, die die antimikrobielle Aktivität (Pharmakodynamik) optimiert:

• Konzentrationsabhängig: Die Größe, um welche die Peakkonzentration die MHK (typischerweise als Peak-to-MIC-Verhältnis ausgedrückt) übersteigt, korreliert am besten mit der antimikrobiellen Aktivität

• Zeitabhängig: Die Dauer des Dosierungsintervalls, in dem die Antibiotikakonzentration die MHK überschreitet (in der Regel als Prozentsatz der Zeit über MHZ ausgedrückt), korreliert am besten mit der antimikrobiellen Aktivität

• Belichtungsabhängig: Die Menge des Arzneimittels relativ zur MHK angegeben (die Menge des Arzneimittels ist der 24-Stunden-Bereich unter der Konzentrationszeitkurve (AUC24); das AUC24MIC-Verhältnis korreliert am besten mit antimikrobieller Aktivität)

Aminoglykoside, Fluorochinolone und Daptomycin weisen eine konzentrationsabhängige bakterielle Aktivität auf. Die Erhöhung ihrer Konzentrationen von Werten leicht über dem MIC auf Werte weit über dem MIC erhöht die Rate und das Ausmaß ihrer bakteriziden Aktivität. Darüber hinaus haben Aminoglykoside und Fluorchinolone bei kurzzeitiger Überschreitung des MIC eine post-antibiotische Wirkung (PAE) auf Restbakterien; die Dauer von PAE ist ebenfalls konzentrationsabhängig. Wenn der PAE lang anhält, können die Medikamentenspiegel über längere Zeit unterhalb der MHK liegen, ohne dass es zu einem Verlust der Effektivität kommt, was eine seltenere Applikation ermöglicht. Daher sind Aminoglykoside und Fluorchinolone in der Regel am wirksamsten als intermittierende Boli, die freie Serumspitzenwerte (d. h. den Anteil des Antibiotikums, der nicht an Serumproteine gebunden ist) ≥ das 10-Fache der MHK der Bakterien erreichen; Talspiegel sind in der Regel nicht wichtig.

Beta-Lactam, Clarithromycin und Erythromycin weisen eine zeitabhängige bakterizide Wirksamkeit auf. Eine Erhöhung ihrer freien Serumkonzentration über die MHK steigert nicht ihre bakterizide Aktivität, und ihr In-vivo-Abtötungsvermögen ist im Allgemeinen langsam. Zusätzlich sind Beta-Lactame meist nur dann effektiv, wenn die Serumspiegel frei vorliegender Wirkstoffe (d. h. nicht an Serumeiweiß gebundener Substanzen) die MHK über ≥ 50% der Zeit überschreiten, da sie das bakterielle Wachstum nur gering oder gar nicht hemmen, wenn die Konzentration unter die MHK fällt (d. h. minimale post-antibiotische Wirkung). Die lange Serumhalbwertzeit (~8-h) von Ceftriaxon führt dazu, führt das dazu, dass der freie Serumspiegel die MHK sehr empfindlicher Erreger über das gesamte 24-h-Dosierungsintervall überschreitet. Für Beta-Lactame, die Serum-Halbwertszeiten ≤ 2 h haben, sind häufigere Dosierungen oder eine kontinuierliche Infusion erforderlich, um die Zeit über dem MIC zu optimieren.

Die meisten antimikrobiellen Mittel weisen eine expositionsabhängige antibakterielle Aktivität auf, die am besten durch das Verhältnis zwischen AUC und MIC charakterisiert wird. Vancomycin, Tetracycline und Clindamycin sind Beispiele.

Zeit vs. Konzentration einer Einzeldosis eines theoretischen Antibiotikums

Es gibt 3 pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter im Zusammenhang mit der antimikrobiellen Wirksamkeit: Verhältnis der Spitzenserumkonzentration zu MIC Zeit in Prozent über MIC Verhältnis von 24 h AUC zu MIC

1. 1. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Aufgerufen am 04.05.22.

Bei vielen Antibiotika führt die orale Verabreichung fast genauso schnell zu therapeutischen Blutspiegeln wie die IV-Applikation. Die IV-Verabreichung oral verfügbarer Medikamente wird jedoch unter den folgenden Umständen bevorzugt:

• Orale Antibiotika werden nicht toleriert (z. B. wegen Erbrechen).

• Orale Antibiotika werden schlecht aufgenommen (z. B. wegen Malabsorption nach einer Darmoperation, gestörter Darmmotilität [z. B. durch Opioidkonsum]).

• Die Patienten sind schwer krank und die Durchblutung des Gastrointestinaltrakts ist möglicherweise beeinträchtigt oder die kurzzeitige Verzögerung des Wirkungseintritts bei oraler Applikation könnte schädlich sein.

Die Dosis und Häufigkeit von Antibiotika müssen bei den folgenden Personen ggf. angepasst werden:

• Kinder

• Ältere Menschen

• Patienten mit Nierenversagen (siehe Tabelle Üblichen Dosen der häufig verschriebenen Antibiotika)

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (gilt am häufigsten für Cefoperazon, Chloramphenicol, Metronidazol, Rifabutin und Rifampicin)

• Übergewichtige Patienten

• Patienten mit Mukoviszidose

Schwangerschaft und Stillzeit beeinflussen die Wahl des Antibiotikums. Penicilline, Cephalosporine und Erythromycin sind mit die sichersten Antibiotika während einer Schwangerschaft; Tetrazykline sind kontraindiziert. Die meisten Antibiotika erreichen in der Muttermilch eine ausreichende Konzentration, um ein brustgestilltes Baby zu beeinflussen, was manchmal eine Kontraindikation für ihre Anwendung bei stillenden Müttern darstellt.

Eine Antibiotikatherapie sollte fortgeführt werden, bis objektive Hinweise für eine systemische Infektion über mehrere Tage hinweg nicht mehr vorhanden sind (z. B. Fieber, Symptome, auffällige Laborbefunde). Bei einigen Infektionen (z. B. Endokarditis, Tuberkulose, Osteomyelitis, Lepra), werden Antibiotika für Wochen oder Monate eingesetzt, um einen Rückfall zu verhindern.

Komplikationen bei einer Antibiotikatherapie beinhalten Superinfektionen durch nichtempfindliche Erreger oder Pilze und kutane, renale, hämatologische, neurologische und gastrointestinale unerwünschte Wirkungen.

Das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen macht oft einen Abbruch der Therapie mit dem ursächlichen Medikament sowie den Einsatz eines anderen Antibiotikums erforderlich, auf das die Bakterien empfindlich reagieren; manchmal gibt es jedoch keine Alternative.