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Arzneimittelmetabolismus

Von

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

Inhalt zuletzt geändert Dez 2017
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Quellen zum Thema

Die Leber ist der Hauptort des Arzneimittelmetabolismus. Obwohl der Metabolismus in der Regel Arzneimittel inaktiviert, sind einige Arzneimittelmetaboliten pharmakologisch aktiv – manchmal sogar mehr als der Ausgangsstoff. Eine inaktive oder schwach wirksame Substanz, die einen aktiven Metaboliten hat, wird Arzneimittelvorstufe (prodrug) genannt, insbesondere wenn sie dafür entwickelt wurde, den aktiven Teil wirksamer zur Verfügung zu stellen.

Welcher Prozess auch immer stattfindet, das Ziel ist, die Ausscheidung des Arzneimittels zu erleichtern. Der Metabolismus von Arzneimitteln kann durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratation, Konjugation, Kondensation oder Isomerisierung erfolgen. Die am Metabolismus beteiligten Enzyme sind in zahlreichen Geweben vorhanden, aber im Allgemeinen in der Leber stärker konzentriert. Die Geschwindigkeit des Arzneimittelmetabolismus variiert stark zwischen den Patienten. Bei anderen kann der Metabolismus so langsam stattfinden, dass die üblichen Dosen toxische Wirkungen haben. Bei einigen Patienten erfolgt der Metabolismus des Arzneimittels so schnell, dass die therapeutisch wirksamen Blut- und Gewebekonzentrationen nicht erreicht werden. Die individuellen Raten des Arzneimittelmetabolismus werden durch genetische Faktoren, Begleiterkrankungen (insbesondere chronische Lebererkrankungen und fortgeschrittene Herzinsuffizienz) sowie durch Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst (insbesondere solche, die in Induktion oder Hemmung des Metabolismus involviert sind).

Bei zahlreichen Arzneimittel erfolgt der Metabolismus in zwei Phasen. Phase-I-Reaktionen umfassen die Bildung einer neuen oder modifizierten funktionellen Gruppe oder Spaltung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse). Diese Reaktionen sind nicht-synthetisch. Phase-II-Reaktionen umfassen eine Konjugation mit einer endogenen Substanz (z. B. Glukuronsäure, Sulfat, Glycin). Diese Reaktionen sind synthetisch. Die in synthetischen Reaktionen gebildeten Metaboliten sind stärker polar und werden daher einfacher über die Nieren (im Urin) und die Leber (in der Galle) ausgeschieden als diejenigen, die in nicht-synthetischen Reaktionen gebildet werden. Einige Arzneimittel unterliegen nur Phase-I- oder Phase-II-Reaktionen. Somit spiegeln die Nummern der Phasen eher eine funktionelle als eine sequenzielle Klassifikation wider.

Rate

Bei nahezu allen Arzneimitteln hat die Metabolismusrate für alle bestehenden Abbauwege eine Obergrenze (Kapazitätsbegrenzung). Bei therapeutischen Konzentrationen der meisten Arzneimittel wird allerdings nur eine kleine Fraktion der Bindungsstellen besetzt, und die Metabolismusrate steigt mit der Konzentration des Arzneimittels. In derartigen Fällen, die als Elimination (Kinetik) erster Ordnung bezeichnet werden, ist die Metabolismusrate des Arzneimittels ein konstanter Anteil des Arzneimittels, der im Körper verbleibt (d. h., ein Arzneimittel hat eine spezifische Halbwertszeit).

Wenn z. B. zum Zeitpunkt null 500 mg im Körper vorhanden sind, können nach Metabolismus 250 mg nach 1 h und 125 mg nach 2 h vorhanden sein (was die Halbwertszeit von 1 h veranschaulicht). Wenn allerdings die meisten Enzymbindungsstellen besetzt sind, erfolgt der Metabolismus mit maximaler Rate und verändert sich in Bezug auf die Arzneimittelkonzentration nicht mehr. Stattdessen wird eine feste Menge eines Arzneimittels pro Zeiteinheit metabolisiert (Kinetik nullter Ordnung). Wenn in diesem Fall 500 mg im Körper zum Zeitpunkt null vorhanden sind, können nach Metabolismus 450 mg nach 1 h und 400 mg nach 2 h vorhanden sein (was eine maximale Clearance von 50 mg/h und keine spezifische Halbwertszeit verdeutlicht). Wenn die Konzentration des Arzneimittels steigt, verschiebt sich der Metabolismus von einer Kinetik erster zu einer nullter Ordnung.

Cytochrom P-450

Das wichtigste Enzymsystem des Phase-I-Metabolismus ist Cytochrom P-450 (CYP450), eine mikrosomale Superfamilie von Isoenzymen, die die Oxidation zahlreicher Arzneimittel katalysiert. Die Elektronen werden von der NADPH-CYP450-Reduktase bereitgestellt, einem Flavoprotein, das Elektronen von NADPH (der reduzierten Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat) auf CYP450 überträgt.

CYP450-Enzyme können durch zahlreiche Arzneimittel und Substanzen induziert oder inhibiert werden, was zu Arzneimittelwechselwirkungen führt, bei denen ein Arzneimittel die Toxizität eines anderen Arzneimittels steigert oder dessen therapeutische Wirkung vermindert. Beispiele für Arzneimittel, die mit spezifischen Enzymen in Wechselwirkung treten, siehe Tabelle: Bekannte Substanzen, die mit dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem in Wechselwirkung treten und Einige Arzneimittel mit möglicherweise schwerwiegenden Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen*.

Tabelle
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Bekannte Substanzen, die mit dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem in Wechselwirkung treten

Enzym

Substrate

Hemmstoffe

Induzierende Stoffe

CYP1A2

Paracetamol

Koffein

Clarithromycin

Estradiol

Haloperidol

Lidocain

Methadon

Olanzapin

Propranolol

Ritonavir

Tacrin

Theophyllin

Trizyklische Antidepressiva

Verapamil

(R)-Warfarin

Amiodaron

Cimetidin

Ciprofloxacin

Erythromycin

Fluvoxamin

Ticlopidin

Über Holzkohle gegrilltes Rindfleisch

Zigarettenrauch

Omeprazol

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampicin

CYP2C9

Celecoxib

Diclofenac

Fluoxetin

Glipizid

Glibenclamid

Indomethacin

Nifedipin

Phenytoin

Piroxicam

Progesteron

Testosteron

Trizyklische Antidepressiva

Valproat

Voriconazol

(S)-Warfarin

Amiodaron

Cimetidin

Fluconazol

Lovastatin

Ritonavir

Sertralin

Sulfamethoxazol

Topiramat

Trimethoprim

Voriconazol

Zafirlukast

Dexamethason

Phenobarbital

Andere Barbiturate

Phenytoin

Rifampicin

CYP2C19

Diazepam

(S)-Mephenytoin

Omeprazol

Pentamidin

Propranolol

Voriconazol

(R)-Warfarin

Cimetidin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Ketoconazol

Lansoprazol

Omeprazol

Paroxetin

Ticlopidin

Carbamazepin

Phenobarbital

Prednison

Rifampicin

CYP2D6

Betablocker

Codein

Dextromethorphan

Flecainid

Haloperidol

Lidocain

Mexiletin

Morphin

Omeprazol

Phenothiazine

Chinidin

Risperidon

SSRI

Tamoxifen

Testosteron

Tramadol

Trazodone

Trizyklische Antidepressiva

Venlafaxin

Amiodaron

Bupropion

Celecoxib

Cimetidin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Metoclopramid

Methadon

Paroxetin

Chinidin

Ritonavir

Sertralin

Carbamazepin

Dexamethason

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampicin

CYP2E1

Paracetamol

Alkohol

Disulfiram

Alkohol

Isoniazid

Tabakkonsum

CYP3A4

Amiodaron

Aprepitant

Azol-Antimykotika

Benzodiazepinen

Kalziumkanalblocker

Koffein

Carbamazepin

Clarithromycin

Cyclosporin

Delavirdin

Enalapril

Estradiol

Östrogen

Erythromycin

Fentanyl

Finasterid

Indinavir

Lidocain

Lopinavir

Loratidin

Methadon

Nelfinavir

Omeprazol

Opioidanalgetika

Prednison

Progesteron

Ritonavir

Saquinavir

Sildenafil

Sirolimus

Statine

Tacrolimus

Tamoxifen

Trizyklische Antidepressiva

(R)-Warfarin

Amiodaron

Amprenavir

Atazanavir

Azol-Antimykotika

Cimetidin

Ciprofloxacin

Clarithromycin

Delavirdin

Diltiazem

Erythromycin

Fluoxetin

Fluvoxamin

Grapefruitsaft

Indinavir

Metronidazol

Nefazodon

Nelfinavir

Nifedipin

Omeprazol

Paroxetin

Posaconazol

Propoxyphen

Ritonavir

Saquinavir

Sertralin

Verapamil

Voriconazol

Carbamazepin

Dexamethason

Isoniazid

Phenobarbital

Phenytoin

Prednison

Rifampicin

Beim Älterwerden vermindert sich die Kapazität der Leber hinsichtlich des Metabolismus durch das CYP450-Enzymsystem um 30%, weil sich das haptische Volumen und der Blutdurchsatz verringern. Daher erreichen bei Älteren Arzneimittel, die durch dieses System metabolisiert werden, höhere Spiegel und haben verlängerte Halbwertszeiten ( Vergleich der pharmakokinetischen Ergebnisse für Diazepam bei einem jüngeren (A) und einem älteren Mann (B).). Da bei Neugeborenen die hepatischen mikrosomalen Enzymsysteme partiell entwickelt sind, haben sie auch Schwierigkeiten mit dem Metabolismus zahlreicher Arzneimittel.

Konjugation

Glucuronidierung, die häufigste Phase-II-Reaktion, ist die einzige, die im mikrosomalen Enzymsystem der Leber stattfindet. Glucuronide werden in die Galle sezerniert und im Urin ausgeschieden. Daher erhöht eine Konjugation die Löslichkeit der meisten Arzneimittel und erleichtert deren Ausscheidung über die Nieren. Eine Aminosäurekonjugation mit Glutamin oder Glycin führt zu Konjugaten, die leicht im Urin ausgeschieden, aber nur in geringem Ausmaß in die Galle abgegeben werden. Älterwerden beeinflusst die Glucuronidierung nicht. Allerdings ist bei Neugeborenen die Konversion zum Glucuronid langsamer, gegebenenfalls mit schwerwiegenden Folgen (z. B. bei Chloramphenicol).

Konjugationen können auch als Acetylierungen oder Sulfokonjugationen erfolgen. Sulfatester sind polar und werden leicht im Urin ausgeschieden. Das Älterwerden beeinflusst diese Effekte nicht.

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