Ziele der Therapie eines akuten koronaren Syndroms (ACS) sind die Beseitigung der Schmerzen, Unterbrechung der Thrombose, Beendigung der Ischämie, Begrenzung der Infarktgröße, Senkung der Herzarbeit, Vorbeugung und Behandlung von Komplikationen. Das ACS ist ein medizinischer Notfall und das Resultat wird wesentlich von einer sofortigen Diagnostik und Behandlung beeinflusst. Die Behandlung erfolgt parallel zur Diagnostik. Die Behandlung umfasst Revaskularisierung mit perkutaner koronarer Intervention, koronare Bypass-Operation, oder Fibrinolyse) und medikamentöse Therapie zur Behandlung von ACS und der zugrunde liegenden koronaren Herzkrankheit.
Medikamente werden abhängig von der Art der ACS verwendet und umfassen
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Aspirin, Clopidogrel oder beides (Prasugrel oder Ticagrelor sind Alternativen zu Clopidogrel, wenn keine Fibrinolysetherapie gegeben wurde)
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Betablocker
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Glykoprotein IIb/IIIa-Hemmer für bestimmte Patienten, die sich einer PCI unterziehen, und für einige andere mit hohem Risiko (z. B. mit deutlich erhöhten kardialen Markern, Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI) Risiko-Score ≥4, anhaltende Symptome)
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Ein Heparin (unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin) oder Bivalirudin (insbesondere bei ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI)-Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko)
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I.v. Nitroglycerin (außer bei unkompliziertem Myokardinfarkt mit geringem Risiko)
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Fibrinolytika für ausgewählte Patienten mit STEMI, wenn PCI nicht rechtzeitig verfügbar
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ACE-Hemmer (so früh wie möglich)
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Statin
Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern, werden routinemäßig verabreicht. Medikamente mit antiischämischer Wirkung (z. B. Betablocker oder i.v. Nitroglycerin) werden oft zusätzlich gegeben, v. a. bei Brustschmerzen oder Hypertonie (siehe Tabelle: Medikamente gegen koronare Herzkrankheiten*).
Fibrinolytika sollten verwendet werden, wenn sie nicht kontraindiziert sind, bei STEMI, sofern primäre PCI nicht sofort verfügbar ist, aber sie verschlechtern das Ergebnis bei instabiler Angina pectoris und Nicht-ST Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI).
Patienten mit Brustschmerzen können mit Morphin oder Nitroglycerin behandelt werden. Morphin 2–4 mg i.v., bei Bedarf alle 15 Minuten wiederholt, ist sehr effektiv, kann jedoch eine Atemdepression bewirken und die myokardiale Kontraktionskraft beeinträchtigen. Zudem ist Morphin ein potenter venöser Vasodilatator. Eine morphininduzierte Hypotonie und Bradykardie kann in der Regel durch sofortiges Anheben der Beine behoben werden. Nitroglycerin wird initial sublingual, dann je nach Bedarf in einer kontinuierlichen Infusion verabreicht.
Die meisten Patienten haben bei Ankunft in der Notaufnahme einen normalen oder leicht erhöhten Blutdruck, der dann während der nächsten Stunden allmählich abfällt. Eine anhaltende Hypertonie erfordert eine antihypertensive Behandlung, vorzugsweise mit Nitroglycerin i.v., um den Blutdruck abzusenken und die Herzarbeit zu vermindern. Eine ausgeprägte Hypotonie oder andere Zeichen eines Schocks sind alarmierend und müssen aggressiv mit i.v. Infusionen und manchmal mit Vasopressoren behandelt werden.
Medikamente gegen koronare Herzkrankheiten*
Thrombozytenfunktionshemmende Medikamente
Hierzu gehören Aspirin, Ticagrelor, Ticlopidin und Glykoprotein GP-IIb/IIIa-Hemmer. (Anmerkung der Redaktion: sowie Prasugrel) Falls nicht kontraindiziert, erhalten alle Patienten bei Aufnahme Aspirin 160–325 mg (nicht dünndarmlöslich) und danach 81 mg/Tag auf unbestimmte Zeit. Die erste Dosis wird rascher resorbiert, wenn die Tablette zerkaut wird. (Anmerkung der Redaktion: Gabe auch i.v. möglich.) Aspirin reduziert kurz- und langfristig das Mortalitätsrisiko.
Wenn eine Therapie mit Aspirin nicht möglich ist, kann Clopidogrel 75 mg p.o. 1-mal täglich oder Ticlopidin 250 mg p.o. 2-mal täglich verabreicht werden. Die routinemäßige Therapie mit Ticlopidin ist größtenteils durch Clopidogrel ersetzt worden, da bei Ticlopidin die Gefahr einer Neutropenie besteht und die Leukozytenzahl regelmäßig kontrolliert werden muss.
Patienten, die sich keiner Revaskularsierung unterziehen
Bei Patienten mit einer instabilen Angina pectoris oder einem NSTEMI, bei denen eine Therapie nicht möglich oder empfehlenswert ist, wird Aspirin in Kombination mit Clopidogrel für mindestens 1 Monat gegeben. Die optimale Dauer der doppelten thrombozytenhemmenden Therapie für diese Patienten ist Gegenstand laufender Untersuchungen, allerdings häufen sich Hinweise darauf, dass eine längere Dauer (z. B. 9–12 Monate) von Vorteil sein kann. Im Allgemeinen ist es das Hauptaugenmerk von Dosierung und Dauer der Thrombozytenaggregationshemmer, das verminderte Risiko einer koronaren Thrombose mit dem erhöhten Risiko von Blutungen zu balancieren.
Wenn keine PCI durchgeführt wird, geben manche Ärzte einen GP IIb/IIIa-Inhibitor für alle Patienten mit hohem Risiko (z. B. für solche mit deutlich erhöhtem kardialen Marker, einem TIMI-Risiko-Score ≥ 4 oder bei anhaltenden Beschwerden trotz adäquater medikamentöser Therapie). Die Gabe erfolgt für 24–36 h, und vor Absetzen der Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer-Infusion wird eine Angiographie durchgeführt. GP-IIb/IIIa-Hemmer werden nicht für Patienten empfohlen, die Fibrinolytika erhalten. Abciximab, Tirofiban und Eptifibatid scheinen eine äquivalente Wirksamkeit zu haben, und die Wahl des Medikaments sollte von anderen Faktoren abhängen (z. B. Kosten, Verfügbarkeit, Vertrautheit).
Patienten, die sich einer Revaskularisierung unterziehen
Bei Patienten, die PCI unterzogen werden, verbessert eine Initialdosis von Clopidogrel (300–600 mg p.o. 1-mal), Prasugrel (60 mg p.o. 1-mal) oder Ticagrelor (180 mg p.o. 1-mal) die Ergebnisse, vor allem bei einer Verabreichung 24 h im Voraus. (Anmerkung der Redaktion: Für Prasugrel und Ticagrelor gibt es keine wechselnden Dosierungen, es gibt lediglich jeweils eine zugelassene Loading-Dosis. Prasugrel 60 mg p.o., Ticagrelor 180 mg p.o. Es gibt keine Daten, die die Vorabgabe gegenüber der Gabe im HK-Labor vorteilhaft erscheinen lassen, v. a. für Prasugrel weiß man beim NSTEMI das Gegenteil. Beim STEMI erledigt sich die Fragestellung, da man nicht einen Tag vorher behandeln kann.) Für dringende PCI sind Prasugrel und Ticagrelor schneller im erreichen der Wirkung und sollten gegenüber Clopidogrel bevorzugt werden. Allerdings ist es nicht zulässig, die PCI für viele Patienten zu verzögern für ~ 24 h. Ferner erhöht eine solche Loading-Dosis das Risiko perioperativer Blutungen bei Patienten, die eine Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) benötigen, weil ihre Koronaranatomie sich als ungünstig für eine PCI erweist. Somit verabreichen viele Ärzte die Initialdosis eines dieser Medikamente nur im Katheterlabor, nachdem die Koronaranatomie und die Läsionen bestimmt wurden und als zugänglich für eine PCI eingeschätzt werden.
Für Patienten, die einen Stent zur Revaskularisation bekommen, wird Aspirin weiterhin auf unbestimmte Zeit verschrieben. Clopidogrel 75 mg p.o. einmal/Tag, 10 mg Prasugrel einmal p.o./Tag oder 90 mg p.o. Ticagrelor 2-mal/Tag sollte für mindestens 1 Monat bei Patienten mit einer Bare-Metal-Stent verwendet werden. (Anmerkung der Redaktion:- Prasugrel und Ticagrelor sind nur für ACS zugelassen, hier ist die Dauer der dualen Thrombozytenhemmung unabhängig von der Wahl des Stents 12 Monate.- Selbst bei Clopidogrel gilt bei ACS bei einem Bare-Metal-Stent 12 Monate- 1 Monat Clopidogrel zusätzlich zu ASS gilt nur für den Metallstent bei elektiver Intervention.) Patienten mit einem Medikamenten-freisetzenden Stent haben ein verlängertes Risiko der Thrombenbildung und profitieren von 12 monatiger Therapie mit Clopidogrel (oder Prasugrel oder Ticagrelor).
Gerinnungshemmende Medikamente
Solange keine Kontraindikation besteht (z. B. aktive Blutung oder geplanter Einsatz von Streptokinase oder Anistreplase), wird routinemäßig entweder ein niedermolekulares Heparin (NMH) oder ein unfraktioniertes Heparin (UFH) oder Bivalirudin verabreicht. Die Wahl des Wirkstoffes ist etwas kompliziert.
Patienten mit einem hohen Risiko systemischer Embolien benötigen zudem eine Langzeittherapie mit oralem Warfarin. (Anmerkung der Redaktion: Langzeittherapie mit oralem Vitamin-K-Antagonisten. Warfarin ist in Deutschland eher unüblich, hier wird Marcumar verwendet.) Die Umstellung auf Warfarin sollte 48 h nach Abklingen der klinischen Symptome oder PCI beginnen. (Anmerkung der Redaktion: Marcumar statt Warfarin!)
Unfraktioniertes Heparin
Unfraktioniertes Heparin ist in seiner Anwendung komplizierter, weil es häufige (alle 6 h) Dosierungsanpassungen erfordert, um ein aktiviertes PTT (aPTT) von 1,5- bis 2-mal dem Kontrollwert zu erreichen. Bei Patienten, die einer Angiographie unterzogen werden, wird eine weitere Dosierungsanpassung vorgenomen, um eine aktivierte Gerinnungszeit (ACT) von 200–250 Sekunden zu erreichen, wenn der Patient mit einem GP IIb/IIIa-Hemmer behandelt wird, und 250–300 Sekunden, wenn kein GP IIb/IIIa-Hemmer gegeben wird. Wenn sich jedoch nach der Katheterisierung eine Blutung entwickelt, sind die Effekte unfraktionierten Heparins kürzer und können umgekehrt werden (indem die Heparininfusion prompt gestoppt wird und Protaminsulfat gegeben wird).
Niedermolekulares Heparin
Die LMWHs haben eine bessere Bioverfügbarkeit, werden als eine einfache Gewichts-basierte Dosis ohne Überwachung von aPTT und Dosistitrierung gegeben und haben ein geringeres Risiko von Heparin-induzierter Thrombozytopenie. Sie können bei ACS-Patienten ähnlich wie unfraktioniertes Heparin eingesetzt werden und scheinen sogar z. T. einen besseren Nutzen zu haben. Unter den LMWHs scheint Enoxaparin Dalteparin oder Nadroparin überlegen zu sein. Allerdings kann Enoxaparin ein höheres Blutungsrisiko bei Patienten mit STEMI, die > 75 sind, darstellen und seine Auswirkungen sind mit Protamin nicht vollständig reversibel.
Wahl von Heparin
Wird all dies berücksichtigt, empfehlen viele veröffentlichte Richtlinien LMWH (z. B. Enoxaparin) gegenüber unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NSTEMI und bei Patienten < 75 mit STEMI, die keiner PCI unterzogen werden.
Im Gegensatz dazu wird unfraktioniertes Heparin empfohlen, wenn eine Notfall-PCI durchgeführt wird (z. B. Patienten mit akutem STEMI, die ins Katheterlabor weitergeleitet werden), wenn CABG innerhalb der nächsten 24 h indiziert ist und wenn die Patienten ein hohes Risiko für Blutungskomplikationen (z. B. Vorgeschichte von GI-Blutung innerhalb der letzten 6 Monate) oder eine Kreatinin-Clearance < 30 ml/min haben. Andauernde Studien sollten bei der Klarstellung der Wahl zwischen LMWH und unfraktioniertem Heparin helfen.
Bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, wird Heparin nach dem Eingriff nicht länger empfohlen, es sei denn die Patienten haben ein hohes Risiko thromboembolischer Ereignisse (z. B. Patienten großem anteriorem MI, bekanntem LV-Thrombus, Vorhofflimmern), da ischämische Ereignisse nach dem Eingriff durch den Einsatz von Stents und Thrombozytenaggregationshemmern reduziert worden sind. Bei Patienten, die keiner PCI unterzogen werden, wird Heparin für 48 h fortgesetzt (oder länger, wenn die Symptome andauern).
Die Schwierigkeiten mit den Heparinen (einschließlich Blutungskomplikationen, das Risiko Heparin-induzierter Thrombozytopenie und, mit unfraktioniertem Heparin, die Notwendigkeit von Dosierungsanpassungen) haben zur Suche nach besseren Antikoagulanzien geführt. Die direkten Thrombin-Hemmer, Bivalirudin und Argatroban, könnten eine geringere Inzidenz schwerer Blutungen und bessere Ausgänge, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, aufweisen (Hirudin, ein weiterer direkter Thrombin-Hemmer, scheint mehr Blutungen zu verursachen als die anderen Substanzen). Der Faktor-Xa-Hemmer Fondaparinux senkt die Mortalität und den Reinfarkt bei Patienten mit NSTEMI, die sich PCI unterziehen, ohne Blutungen zu erhöhen, kann aber bei Patienten mit STEMI zu schlechteren Ausgängen führen als unfraktioniertes Heparin. Obwohl ein routinemäßiger Einsatz dieser alternativen Antikoagulanzien somit derzeit nicht empfohlen wird, sollten sie anstelle von unfraktioniertem Heparin oder LMWH bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Vorgeschichte Heparin-induzierter Thrombozytopenie verwendet werden.
Heparin-Alternativen
Bivalirudin ist ein akzeptables Antikoagulanz für Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen und ein hohes Blutungsrisiko haben, und wird für diejenigen mit einer bekannten oder vermuteten Vorgeschichte Heparin-induzierter Thrombozytopenie empfohlen. Für Patienten mit instabiler Angina pectoris oder NSTEMI ist die Initialdosis ein Bolus von 0,1 mg/kg i.v., gefolgt von einen Tropf von 0,25 mg/kg/h. Für Patienten mit STEMI ist die Initialdosis 0,75 mg/kg i.v., gefolgt von 1,75 mg/kg/h.
Betablocker
Diese Medikamentengruppe wird empfohlen, wenn keine Kontraindikationen (z. B. Bradykardie, Leitungsblock, Hypotonie oder Asthma bronchiale) vorliegen, v. a. bei Hochrisikopatienten. Betablocker senken die Herzfrequenz, den arteriellen Druck und die Kontraktilität und reduzieren dadurch die Herzarbeit und den Sauerstoffbedarf. Die Größe des Infarktes bestimmt in erheblichem Maß die Herzleistung nach der Genesung des Patienten. Die orale Gabe von Betablockern innerhalb der ersten Stunden verbessert die Prognose, indem die Infarktgröße, die Rezidivrate, die Häufigkeit von Kammerflimmern und das Mortalitätsrisiko gesenkt werden (1).
Während der Behandlung mit Betablockern müssen Herzfrequenz und Blutdruck sorgfältig überwacht werden. Bei der Entwicklung einer Bradykardie oder Hypotonie muss die Dosis reduziert werden. Massive unerwünschte Effekte können durch Infusion des beta-adrenergen Agonisten Isoproterenol 1–5 μg/min aufgehoben werden. (Anmerkung der Redaktion: diesen gibt es in Deutschland nicht zur klinischen Anwendung!)
Hinweis zu Betablockern
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Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al.Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo controlled trial. Lancet 366:1622–1632, 2005.
Nitrate
Ein kurzwirksames Nitrat, Nitroglycerin, wird bei ausgewählten Patienten eingesetzt, um die Herzarbeit zu reduzieren. Nitroglycerin dilatiert Venen, Arterien und Arteriolen und vermindert so die linksventrikuläre Vor- und Nachlast. Dadurch wird der myokardiale Sauerstoffbedarf reduziert und die Ischämie verringert.
Die Gabe von Nitroglycerin i.v. empfiehlt sich innerhalb der ersten 24–48 h bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz, einem großen Vorderwandinfarkt, persistierendem Brustschmerz oder einer Hypertonie. Der systolische Blutdruck kann um 10–20 mmHg gesenkt werden, darf jedoch nicht auf < 80–90 mmHg abfallen.
Eine längere Therapie kann für Patienten mit rezidivierenden Brustschmerzen oder persistierender Lungenstauung günstig sein. Nitroglycerin in den ersten Stunden reduziert bei Hochrisikopatienten die Infarktgröße und verringert kurzfristig und möglicherweise auch langfristig das Mortalitätsrisiko. Nitroglycerin wird nicht routinemäßig bei Patienten mit einem unkomplizierten Myokardinfarkt und einem niedrigen Risiko eingesetzt.
Fibrinolytika
Tenecteplase (TNK), Alteplase (rTPA), Reteplase (rPA), Streptokinase und Anistreplase (APSAC, "anisoylated plasminogen activator complex") sind Plasminogen-Aktivatoren, die alle i.v. verabreicht werden. Sie konvertieren einkettiges Plasminogen in zweikettiges Plasminogen, das fibrinolytische Aktivität besitzt. Sie haben verschiedene Eigenschaften und Dosierungsschema (siehe Tabelle: I.v. fibrinolytische Medikamente, die in den USA erhältlich sind) und eignen sich nur für ausgewählte Patienten mit STEMI).
Tenecteplase und Reteplase werden aufgrund der Einfachheit ihrer Verabreichung am häufigsten empfohlen; Tenecteplase wird als Einzelbolus über 5 Sekunden und Reteplase als Doppelbolus über 30 Minuten gegeben. Die Verabreichungsdauer ist kürzer und Fehler bei der Verabreichung sind hier seltener im Vergleich zu anderen fibrinolytischen Medikamenten. Bei Tenecteplase besteht, wie bei Alteplase, ein intermediäres Risiko für eine intrakranielle Blutung. Die Rekanalisierungsrate ist größer als bei anderen fibrinolytischen Medikamenten und sie ist teuer. (Anmerkung der Redaktion: Dieses intracranielle Blutungsrisiko besteht für alle Lytika!) Bei Reteplase ist das Risiko einer intrakraniellen Blutung am höchsten. Die Rekanalisierungsrate entspricht der von Tenecteplase. Das Medikament ist teuer.
Streptokinase kann allergische Reaktionen auslösen, v. a. dann, wenn sie früher schon einmal eingesetzt wurde, und muss als Infusion über 30–60 Minuten gegeben werden. Bei Streptokinase ist die Häufigkeit intrakranieller Blutungen jedoch geringer und das Mittel ist relativ billig. Anistreplase kann wie Streptokinase ebenfalls allergische Reaktionen auslösen, sie ist etwas teurer, kann aber als Einzelbolus gegeben werden. Bei beiden Fibrinolytika ist keine begleitende Therapie mit Heparin erforderlich. Bei beiden ist die Rekanalisierungsrate niedriger als bei den anderen Plasminogenaktivatoren. Wegen der Möglichkeit allergischer Reaktionen erhalten Patienten, die zu einem früheren Zeitpunkt schon einmal mit Streptokinase oder Anistreplase lysiert wurden, diese Medikamente nicht.
Die Gabe von Alteplase erfolgt in einer akzelerierten (frontloaded) Dosierung über 90 Minuten. Die gemeinsame Gabe von Alteplase mit Heparin i.v. verbessert die Durchgängigkeit der betroffenen Arterie, verursacht keine Allergien, hat eine höhere Kanalisationsrate als andere Fibrinolytika und ist teuer.
I.v. fibrinolytische Medikamente, die in den USA erhältlich sind
Weitere Medikamente
ACE-Hemmer scheinen das Sterblichkeitsrisiko bei einem Myokardinfarkt, v. a. bei einem Vorderwandinfarkt, Herzinsuffizienz oder Tachykardie, zu reduzieren. Den größten Nutzen haben Hochrisikopatienten in der frühen Rekonvaleszenzphase. ACE-Hemmer werden für einen Zeitraum von > 24 h nach der Thrombolysestabilisierung gegeben und können aufgrund ihres anhaltend günstigen Effekts langfristig verordnet werden.
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT-II-Rezeptorantagonisten) können bei Patienten mit einer Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern (z. B. Reizhusten) eine wirksame Alternative sein. Derzeit gehören sie nicht zur Therapie der ersten Wahl (First-line-Therapie) nach einem Myokardinfarkt. Zu den Kontraindikationen zählen eine Hypotonie, eine Niereninsuffizienz, eine bilaterale Nierenarterienstenose und eine bekannte Allergie.
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) sind lange zur Prävention der koronaren Herzkrankheit und ACS verwendet worden, jedoch liegen nun immer mehr Anzeichen dafür vor, dass sie auch kurzfristige Vorteile haben, wie die Stabilisierung von Plaque, die Umkehrung endothelialer Dysfunktion, die Senkung der Thrombogenität und die Verringerung von Entzündungen. Daher sollten alle Patienten ohne Kontraindikationen gegen die Behandlung Statin so früh wie möglich nach der ACS erhalten.
