Prolaktinome sind nichtkrebsartige Tumoren, die sich aus Laktotrophen in der Hypophyse bilden. Das häufigste Symptom eines Prolaktinoms ist Galaktorrhö. Die Diagnose wird durch die Bestimmung der Prolactinspiegel und durch bildgebende Verfahren gestellt. Die Behandlung umfasst die Hemmung des Tumors mit Dopamin-Agonisten und gelegentlich die Entfernung oder Zerstörung des Adenoms.
Galaktorrhoe beinhaltet die Sekretion von Muttermilch. Eine Diskussion über Brustwarzenausscheidungen im Allgemeinen, [ist an anderer Stelle vorgesehen
Ätiologie des Prolaktinoms
Prolaktinome sind nicht krebsartige Hypophysentumoren, die aus Laktotrophen bestehen, welche Prolaktin-sezernierende Adenome sind. Prolaktin wird in Zellen, den sogenannten Laktotrophen, produziert, die etwa 30 % der Zellen der Hypophysenvorderlappen ausmachen. Beim Menschen ist die Hauptfunktion von Prolactin die Anregung der Milchproduktion. Prolaktin ist das Hormon, das von Hypophysentumoren am häufigsten im Überschuss produziert wird. Im Gegensatz zu anderen Hormonen des Hypophysenvorderlappens wird Prolaktin primär durch Suppression von Dopamin und nicht durch negative Rückkopplung von peripheren Hormonen reguliert.
Eine Galaktorrhö ist in der Regel auf ein Prolaktin-sezernierendes Hypophysenadenom (Prolaktinom) zurückzuführen, kann aber auch durch jede andere Ursache einer Hyperprolaktinämie verursacht werden (siehe Tabelle ). Die meisten Tumoren bei Frauen sind Mikroadenome (< 10 mm im Durchmesser), aber ein kleiner Prozentsatz sind Makroadenome (> 10 mm), wenn sie diagnostiziert werden. Die Häufigkeit von Mikroadenomen ist bei Männern viel geringer, vielleicht weil sie erst später erkannt werden; aus unklaren Gründen haben Prolaktin sezernierende Adenome jedoch ein aggressiveres Wachstum und verursachen schwerwiegendere Symptome der Massenwirkung (z. B. Kopfschmerzen oder Sehstörungen) und weniger Symptome im Zusammenhang mit Hormonmangel bei Männern. Nicht funktionierende Läsionen der Hypophysenmasse können auch den Prolaktinspiegel erhöhen, indem sie den Hypophysenstiel zusammendrücken und so die Wirkung von Dopamin unterbrechen, das normalerweise die Prolaktinsekretion unterdrückt.
Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö können auch durch die Einnahme bestimmter Medikamente verursacht sein, z. B. durch Phenothiazine und einige andere Antipsychotika, bestimmte Antihypertensiva (besonders Methyldopa und Verapamil) und Opioide. Eine primäre Hypothyreose kann eine Hyperprolaktinämie und Galaktorrhö verursachen, da erhöhte Spiegel von Thyreotropin-releasing-Hormon genau wie Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) die Prolactinsekretion steigern können. Der Prolaktinspiegel kann im Blutkreislauf infolge einer Niereninsuffizienz ansteigen, da die renale Clearance von Prolaktin beeinträchtigt ist. Die Stimulation der Brustwarzen und eine Schwangerschaft sind physiologische Ursachen für eine erhöhte Prolaktinsekretion. Hyperprolaktinämie kann mit Hypogonadotropismus und Hypogonadismus assoziiert sein, wahrscheinlich durch Hemmung der Freisetzung von Gonadotrophin-Releasing-Hormons (GnRH) oder durch Einwirkung auf die hypophysären Gonadotropine (siehe Tabelle ).
Ursachen einer Hyperprolaktinämie
Grund | Beispiel |
|---|---|
Physiologisch | Säuglingsalter (bis zu 3 Monaten) Nahrungsaufnahme Stimulation der Brustwarzen bei Frauen Schwangerschaft Postpartalzeit Geschlechtsverkehr bei Frauen Schlaf Stress |
Hypothalamische Störungen | Schädeltrauma Hypothalamische Tumoren Idiopathische Galaktorrhö (vermutlich pathologische Dopaminsekretion) Nichttumoröse hypothalamische Infiltrationen: Sarkoidose, Tuberkulose, Langerhans-Zell-Histiozytose (Hand-Schüller-Christian-Krankheit) Postenzephalitis |
Erkrankungen der Hypophyse | Prolaktinsezernierende Hypophysentumoren Chirurgische Durchtrennung des Hypophysenstiels und andere Läsionen des Hypophysenstiels Tumoren, die zu einer Kompression des Hypophysenstiels führen |
Andere endokrine Störungen | Primäre Hypothyreose |
Störungen anderer Systeme | Ektopische Prolaktinproduktion: Bronchialkarzinome (nicht Plattenepithelkarzinome; meist undifferenzierte kleinzellige Karzinome) Lebererkrankheiten |
Läsionen der Brustwand | Chirurgische Narben Trauma Tumoren |
Pharmakologisch | Antihypertensiva: Alpha-Methyldopa, Atenolol, Clonidin, Labetalol, Verapamil H2-Antagonisten Orale Kontrazeptiva und Östrogene Opioide Psychopharmaka, z. B. Benzamide (Metoclopramid), Butyrphenone (Haloperidol), Phenothiazine, trizyklische und einige andere Antidepressiva, Antipsychotika Thyrotropin-releasing-Hormon |
Data from Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. In Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, edited by SSC Yen and RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Symptome und Anzeichen des Prolaktinoms
Ein pathologischer Milchfluss ist nicht quantitativ definiert; es ist ein Milchfluss, der unpassend, persistierend oder beunruhigend für den Patienten ist. Ein spontaner Milchfluss ist im Gegensatz zu einem Milchfluss nach Manipulation eher selten. Die Milch ist weiß, und Fettkügelchen sind sichtbar, wenn eine Probe mit einem Mikroskop untersucht wird. Bei Frauen mit Galaktorrhö findet sich häufig auch eine Amenorrhö oder Oligomenorrhö. Erwachsene Frauen mit Galaktorrhö und Amenorrhö können auch Symptome eines Östrogen-Mangels einschließlich Dyspareunie und verminderter Libido aufweisen, was an der Hemmung der pulsatilen Freisetzung von luteinisierendem Hormon und Follikel-stimulierendem Hormon durch die hohen Prolaktinspiegel liegt. Dennoch können die Östrogen-Spiegel normal sein, und klinische Zeichen eines Androgenüberschusses, einschließlich Hirsutismus, können bei manchen Frauen mit Hyperprolaktinämie vorkommen. Hyperprolaktinämie kann mit Störungen des Menstruationszyklus über die Amenorrhö hinaus, einschließlich seltener Ovulation und Gelbkörperdysfunktion, einhergehen.
Männer mit prolactinsezernierenden Hypophysentumoren haben typischerweise Kopfschmerzen oder Sehstörungen. Etwa zwei Drittel der Betroffenen klagen über Libidoverlust und Erektionsstörungen.
Diagnose des Prolaktinoms
Prolaktinspiegel
Bestimmung der Werte von Thyroxin (T4) und Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)
CT oder MRT
Die Diagnose von Galaktorrhö aufgrund eines Prolaktin-sezernierenden Hypophysenadenoms basiert auf erhöhten Prolaktinspiegeln (typischerweise > 5-mal normal, manchmal viel höher). Eine Verringerung der Läsionsgröße als Reaktion auf eine medikamentöse Behandlung kann die Diagnose bestätigen, wenn die Prolaktinwerte in einem grenzwertigen Bereich erhöht sind. Im Allgemeinen korrelieren die Prolactinspiegel mit der Größe der Hypophysentumoren und eignen sich gut als Verlaufsparameter zur Erkennung eines Rezidivs. Bei einer nicht funktionierenden Hypophysenmasse sind die Prolactinspiegel in der Regel nicht > 3-mal bis 4-mal höher als normal.
Ein Testlauf einer Dopamin-Agonisten-Therapie kann dabei helfen, zwischen Prolaktin-ausscheidenden und nicht funktionierenden Läsionen zu unterscheiden; bei beiden Läsionsarten nehmen die Prolaktinspiegel nach der Behandlung ab, aber Prolaktin-ausscheidende Läsionen verlieren an Größe, während dies auf nicht funktionierende Läsionen nicht zutrifft.
Serumgonadotropin- und Estradiolspiegel sind bei hyperprolaktinämischen Frauen entweder erniedrigt oder im Normbereich, und die Testosteronspiegel können bei Männern niedrig sein. Eine primäre Hypothyreose kann leicht durch das Fehlen eines erhöhten TSH ausgeschlossen werden. Bei einem bekannten Hypophysentumor sollten die TSH-Werte und die Werte des freien Thyroxins gemessen werden, um eine mögliche zentrale Hypothyreose zu ermitteln.
Die MRT mit Kontrastmittel ist die Methode der Wahl zur Identifizierung von Mikroadenomen. Eine hochauflösende CT kann verwendet werden, wenn die MRT kontraindiziert oder nicht verfügbar ist.
Eine Gesichtsfelduntersuchung ist bei allen Patienten mit Makroadenomen und bei allen Patienten, die sich nur für eine Überwachung entscheiden, indiziert.
Behandlung des Prolaktinoms
Abhängig von Geschlecht, Ursache, Symptomen und anderen Faktoren
Wenn indiziert, erfolgt die initiale Behandlung in der Regel mit a Dopamin Agonist
Mikroadenome
Mikroprolaktinome kann auf verschiedene Weise behandelt werden. Bei Patienten ohne Symptome, deren Prolaktinspiegel < 100 mcg/l (< 100 ng/ml) beträgt und die normale CT- oder MRT-Ergebnisse aufweisen oder die nur Mikroadenome haben, kann wahrscheinlich beobachtet werden; der Serumprolaktinspiegel normalisiert sich oft innerhalb von Jahren.
Patienten mit Hyperprolaktinämie sollten vierteljährlich mittels Bestimmung der Prolactinspiegel und durch jährliches Sella-CT oder -MRT über mindestens 2 Jahre nachbeobachtet werden. Die Häufigkeit der Sellabildgebung kann reduziert werden, wenn die Prolactinspiegel nicht ansteigen.
Bei erwachsenen Frauen umfassen die Indikationen für eine Behandlung:
Schwangerschaftswunsch
Amenorrhoe oder signifikante Oligomenorrhoe (wegen des Risikos für Osteoporose)
Hirsutismus
Geringe Libido
Störende Galaktorrhoe
Bei erwachsenen Männern ist die Galaktorrhö selbst selten und verursacht nur selten Beschwerden, die eine Behandlung erfordern; Indikationen für eine Therapie umfassen:
Hypogonadismus (wegen des Risikos für Osteoporose)
Erektile Dysfunktion
Geringe Libido
Störende Unfruchtbarkeit
Die Erstbehandlung bei beiden Geschlechtern besteht üblicherweise in einem Dopamin-Agonisten wie Bromocriptin oder dem länger wirksamen Cabergolin, die den Prolaktinspiegel senken. Cabergolin ist die Behandlung der Wahl, weil es leichter verträglich ist (eine geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen hat) und wirksamer ist als Bromocriptin. Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, sollten die Einnahme von Cabergolin oder Bromocriptin zum Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftstestergebnisses beenden.
Während die medikamentöse Therapie seit Jahrzehnten als erste Wahl bei der Behandlung von Mikroadenomen gilt, gibt es Hinweise darauf, dass bei ausgewählten Patienten mit Mikroadenomen oder nicht-invasiven, gekapselten Makroadenomen eine chirurgische Behandlung als Erstlinientherapie zu bevorzugen ist. Dieser Ansatz, der von einem erfahrenen Neurochirurgen durchgeführt wird, bietet den Vorteil einer kostengünstigen, einmaligen Behandlung mit hoher Remissionswahrscheinlichkeit, wodurch eine langfristige medikamentöse Therapie vermieden werden kann.
Quinagolid, ein nichtergolin abgeleiteter Dopamin-Agonist, ist bei Hyperprolaktinämie ebenfalls eine Möglichkeit. Es wird mit einer Dosis von 25 mcg oral 1-mal täglich begonnen und über 7 Tage auf die übliche Erhaltungsdosis von 75 mcg 1-mal täglich titriert (kann wöchentlich in Schritten von 75–150 mcg auf eine maximale Dosis von 600 mcg 1-mal täglich ansteigen). Quinagolid sollte nicht von Frauen eingenommen werden, die eine Schwangerschaft planen.
Patienten mit begleitendem Hypogonadismus, die sich gegen eine Therapie mit Dopamin-Agonisten entscheiden, können mit Östrogen (mit oder ohne Progestin, je nach Indikation) oder Testosteron behandelt werden. Frauen mit einem Mikroadenom, die klinisch hypoöstrogen sind oder einen niedrigen Estradiolspiegel haben, kann exogenes Östrogen verabreicht werden. Östrogensubstitution führt wahrscheinlich nicht zu Tumorwachstum.
Makroadenome
Patienten mit Makroadenome sollten in der Regel zunächst mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, selbst bei großen Tumoren, die in das Chiasma opticum eindringen und es komprimieren. Dopamin Agonisten schrumpfen in der Regel einen Prolaktin-sezernierenden Tumor. Dopamin-Agonisten werden einen nicht funktionierenden Tumor, der eine Kompression des Hypophysenstiels verursacht, nicht schrumpfen lassen, obwohl die Prolaktinspiegel abnehmen. Falls die Prolactinspiegel fallen und die Symptome einer Tumorkompression nachlassen, kann es sein, dass keine weitere Therapie nötig ist. Sobald sich der Prolaktinspiegel normalisiert hat, kann die bildgebende Überwachung nach klinischem Ermessen durchgeführt werden, da ein Tumorwachstum während der Behandlung ohne wiederkehrende Hyperprolaktinämie selten ist.
Typischerweise bedürfen größere nicht funktionierende Läsionen einer zusätzlichen Behandlung, für gewöhnlich einer Chirurgie. Obwohl die Behandlung mit Dopaminagonisten in der Regel langfristig fortgeführt werden muss, bilden sich Prolaktin-sezernierende Tumoren manchmal zurück, entweder spontan oder vielleicht durch die medikamentöse Therapie unterstützt. Gelegentlich können daher Dopaminagonisten abgesetzt werden, ohne dass es zu einem Tumorrezidiv oder einem Anstieg der Prolactinspiegel kommt. Eine Remission ist bei Mikroadenomen wahrscheinlicher als bei Makroadenomen. Ebenso ist eine Remission wahrscheinlicher nach der Schwangerschaft.
Hohe Dosen von Dopamin-Agonisten, insbesondere Cabergolin, gelten als mögliche Ursache für Herzklappenerkrankungen bei einigen Patienten mit Parkinson-Krankheit. Studien, die die niedrigeren Dosen von Dopamin Agonisten, die bei Hyperprolaktinämie eingesetzt werden, haben kein erhöhtes Risiko für Herzklappenerkrankungen gezeigt, aber die Möglichkeit sollte mit den Patienten besprochen und eine echokardiographische Überwachung in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn Dosen > 3 mg pro Woche verwendet werden. Das Risiko ist bei Bromocriptin möglicherweise geringer. Dopamin-Agonisten verursachen in den für Hyperprolaktinämie verwendeten Dosen manchmal auch verhaltensbezogene und psychische Veränderungen, die durch eine erhöhte Impulsivität und gelegentlich Psychose charakterisiert sind, was ihre Verwendung bei einigen Patienten einschränkt.
Für Patienten mit Makroadenomen ist die Operation eine Zweitlinientherapie. Es wird typischerweise bei Patienten in Betracht gezogen, deren Tumor gegen Dopamin-Agonisten resistent ist, oder bei Patienten, die eine medikamentöse Therapie nicht vertragen. Nach einer zytoreduktiven Operation kann eine Reduzierung der Dosis von Dopamin-Agonisten von Vorteil sein.
Eine Strahlentherapie sollte nur bei Patienten mit Tumorprogression oder bei Therapieversagen durchgeführt werden. Nach einer Strahlentherapie entwickelt sich oft nach einigen Jahren ein Hypopituitarismus. Die Überprüfung der endokrinen Funktion und eine Selladarstellung sollten lebenslang einmal jährlich stattfinden.
Behandlung von schwangeren Patientinnen
Frauen sollten Dopamin-Agonisten (Cabergolin oder Bromocriptin) zum Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftstests absetzen, da eine Senkung des Prolaktinspiegels nicht mehr erforderlich ist und das Risiko eines klinisch bedeutsamen Hypophysentumorwachstums gering ist. Durch das Absetzen der Medikamente kann der Prolaktinspiegel während der Schwangerschaft auf natürliche Weise ansteigen. Ist der Tumor jedoch invasiv oder grenzt er an das Chiasma opticum, kann es ratsam sein, die Therapie mit Dopaminagonisten während der Schwangerschaft fortzusetzen. Während der Schwangerschaft vergrößern sich etwa 30% der Makroadenome, während sich das normale Hypophysengewebe ausdehnt. Wenn bei Patientinnen klinische Anzeichen einer Tumorausdehnung (Kopfschmerzen und/oder Gesichtsfeldausfall) vorliegen und die Vergrößerung im MRT bestätigt wird, sollte die Dopaminagonistentherapie wahrscheinlich wieder aufgenommen werden. Obwohl frühere Leitlinien die Verwendung von Bromocriptin empfahlen, befürworten neuere Konsensus-Leitlinien der Pituitary Society (1) die Verwendung von Cabergolin, insbesondere wenn es vor der Schwangerschaft verwendet wurde; es gibt keine Hinweise auf nachteilige Auswirkungen für Fetus oder Mutter.
Literatur zur Therapie
1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2024 Jan;20(1):62. doi: 10.1038/s41574-023-00916-2]. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
Wichtige Punkte
Galaktorrhö ist das häufigste Anzeichen für ein Prolaktinom.
Die häufigste Ursache der Galaktorrhö ist ein Hypophysenadenom, aber auch viele Medikamente, endokrine, hypothalamische oder andere Störungen können dafür verantwortlich sein.
Messen Sie die Prolaktinspiegel und führen Sie eine Bildgebung des zentralen Nervensystems durch, um einen ursächlichen Tumor zu erkennen.
Bei Mikroprolactinomen wird ein Dopaminagonist verabreicht, wenn bestimmte störende Symptome vorliegen.
Bei Makroadenomen verabreichen Sie einen Dopaminagonisten und ziehen Sie eine chirurgische Ablation oder manchmal eine Strahlentherapie in Betracht, wenn Medikamente die Behandlungsziele nicht erreichen.
