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Gigantismus und Akromegalie

Von

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Inhalt zuletzt geändert Nov 2017
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Quellen zum Thema

Gigantismus und Akromegalie sind Syndrome, die durch exzessive Sekretion von GH entstehen (Hypersomatotropismus). Diese sind fast immer durch ein Adenom der Hypophyse verursacht. Vor dem Epiphysenschluss entsteht Gigantismus. Später resultiert eine Akromegalie, welche typische Veränderungen im Gesicht und anderswo hervorruft. Die Diagnose wird klinisch und durch Röntgenaufnahmen der Hand und des Schädels gestellt. Die Behandlung besteht in der Zerstörung bzw. in der Entfernung des auslösenden Adenoms.

Viele Wachstumshormon(GH)-sezernierende Adenome enthalten eine mutierte Form des Gs-Proteins, welches ein stimulierendes Protein für die Adenylatcyclase ist. Zellen mit der mutierten Form des Gs-Proteins sezernieren GH auch unter Abwesenheit von Growth-hormone-releasing-Hormon (GHRH). Einige wenige Fälle von ektopischen GHRH-produzierenden Tumoren, speziell in Pankreas und Lunge, sind ebenfalls beschrieben worden.

Symptome und Beschwerden

Hypophysärer Gigantismus

Diese seltene Krankheit tritt auf, wenn die GH-Hypersekretion in der Kindheit vor Epiphysenschluss beginnt. Die Wachstumsgeschwindigkeit des Skeletts und die Gesamtgröße sind erhöht, aber kleine Knochendeformitäten kommen vor. Allerdings tritt eine Weichteilschwellung auf, und die peripheren Nerven sind vergrößert. Ein verzögertes Einsetzen der Pubertät oder ein hypogonadotroper Hypogonadismus sind häufig vorhanden und resultieren in einem eunuchenhaften Habitus.

Akromegalie

Bei der Akromegalie beginnt die GH-Hypersekretion in der Regel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Wenn die GH-Sekretion nach dem Epiphysenschluss auftritt, sind die ersten Symptome eine Vergröberung der Gesichtszüge und eine Weichteilschwellung an Händen und Füßen. Die Gesamterscheinung verändert sich, und größere Ringe, Handschuhe und Schuhe werden benötigt. Fotografien des Patienten sind wichtig, um den Verlauf der Erkrankung zu dokumentieren.

Manifestationen der Akromegalie

Bei Erwachsenen mit Akromegalie nimmt die Körperbehaarung zu, die Haut verdickt sich und dunkelt gelegentlich auch nach. Die Größe und die Funktion von Fett- und Schweißdrüsen verändert sich, sodass die Patienten häufig über exzessives Schwitzen und unangenehmen Körpergeruch klagen. Ein verstärktes Wachstum der Mandibula führt zu einer Protrusion des Kiefers (Prognathismus) und zu einer gestörten Okklusion der Zähne. Eine Proliferation von Knorpel im Kehlkopf verursacht eine tiefe, raue Stimme. Die Zunge ist häufig vergrößert und stark gefurcht. Bei lang bestehender Akromegalie führt das Wachstum des Rippenknorpels zur Entstehung eines Fassthorax. Die Proliferation von Gelenkknorpel tritt häufig sehr früh nach exzessiver GH-Sekretion auf und zeigt auch Anzeichen von Nekrose und Erosion. Gelenkbeschwerden sind häufig, und eine verstümmelnde degenerative Arthropathie kann auftreten.

Periphere Neuropathien sind häufig zu beobachten, da Nerven durch umgebendes Bindegewebe oder durch eine fibröse Proliferation des Endoneuriums komprimiert werden. Durch den Hypophysentumor kommt es oft auch zu Kopfschmerzen. Auch kann eine bitemporale Hemianopsie auftreten, wenn die supraselläre Ausdehnung des Tumors das Chiasma opticum einengt. Das Herz, die Leber, Nieren, Milz, Schilddrüse und Nebenschilddrüsen sowie die Bauchspeicheldrüse sind vergrößert. Bei einem Drittel der Patienten tritt eine Herzkrankheit (z. B. Erkrankung der Herzarterie, Karidiomegalie, manchmal Kardiomyopathie) auf. Diese verdoppelt das Risiko, an einer Herzkrankheit zu versterben. Bei bis zu einem Drittel der Patienten kommt es zu einer Hypertonie. Das Risiko einer Krebserkrankung, besonders im Gastrointestinaltrakt, steigt um das 2- bis 3-Fache an. GH erhöht die tubuläre Reabsorption von Phosphat und führt zu einer leichten Hyperphosphatämie. Eine verminderte Glukosetoleranz tritt bei fast der Hälfte der Patienten mit Akromegalie und Gigantismus auf. Allerdings kommt es nur bei 10% der Patienten zu einem klinisch relevanten Diabetes mellitus.

Einige Frauen mit Akromegalie leiden unter Galaktorrhö, die häufig im Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie zu sehen ist. Allerdings kann eine Galaktorrhö auch durch exzessive GH-Spiegel ausgelöst werden, da auch GH alleine die Laktation stimulieren kann. Eine verminderte Gonadotropin-Ausschüttung findet man im Zusammenhang mit GH-sezernierenden Tumoren. Ungefähr ein Drittel aller Männer mit Akromegalie entwickeln eine erektile Dysfunktion, und so gut wie alle Frauen leiden unter einer unregelmäßigen Menstruation oder einer Amenorrhö.

Diagnose

  • CT oder MRT

  • Spiegel von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

  • In der Regel GH-Spiegel

Eine Diagnose kann aufgrund der charakteristischen klinischen Zeichen gestellt werden. CT, MRT oder konventionelle Röntgen-Aufnahmen des Schädels zeigen eine Verdickung der Kortikalis, eine Vergrößerung der frontalen Sinus und eine Vergrößerung oder Erosion der Sella turcica. Röntgenaufnahmen der Hände offenbaren Auftreibungen an den Endgliedern und eine Verdickung der Weichteile.

Bei Patienten mit Verdacht auf Akromegalie sollteIGF-1 im Serum gemessen werden. Die IGF-1-Spiegel sind in der Regel deutlich erhöht (um das 3- bis 10-Fache), und da die IGF-1-Spiegel nicht wie die GH-Spiegel schwanken, sind sie der einfachste Weg, um eine GH- Hypersekretion zu beurteilen. IGF-1-Spiegel können auch für die Therapieüberwachung verwendet werden.

Plasma-GH-Spiegel, gemessen durch Radioimmunoassay, sind in der Regel erhöht. Die Blutabnahme zur Bestimmung der Basalspiegel sollte beim nüchternen Patienten erfolgen. Normale Basalspiegel für GH sind < 5 ng/ml. Vorübergehend erhöhte GH-Werte sind normal und müssen von einer pathologischen Hypersekretion unterschieden werden. Die Bestimmung des Grads der GH-Suppression nach Glukosebelastung ist hierfür die Standarduntersuchung und sollte bei Patienten mit erhöhten Plasma-GH-Spiegeln durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind vom verwendeten Assay abhängig, und der Grenzwert für eine normale Suppression ist uneinheitlich. Bei gesunden Menschen ist 90 min nach oraler Applikation von 75 g Glukose die Sekretion um Werte < 2 ng/ml (ein Grenzwert von < 1 ng/ml wird oft verwendet. [Anmerkung der Redaktion: < 0,3 ng/ml bei hochsensitiven Assays]) supprimiert. Die meisten Patienten mit einer Akromegalie haben bedeutend höhere Werte. Die basalen Plasma-GH-Werte sind auch für die Therapieüberwachung von Bedeutung.

Ein CT oder besser MRT des Kopfes sollte zum Nachweis eines Tumors durchgeführt werden. Falls kein Tumor gefunden wird, kann die exzessive Sekretion von hypophysärem GH auch durch einen außerhalb des ZNS lokalisierten Tumor, der große Mengen ektopes GHRH produziert, verursacht werden. Stark erhöhte Plasmaspiegel für GHRH bestätigen die Diagnose. Um den Ort der ektopen GHRH-Produktion ausfindig zu machen, sollten zuerst Lunge und Pankreas untersucht werden.

Eine Überprüfung auf Komplikationen, einschließlich Diabetes, Herzerkrankung und Magen-Darm-Krebs sollte zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt werden. Die Testung des nüchternen Plasmaglukosewerts, des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) oder auf die orale Glukosetoleranz kann zur Prüfung auf Diabetes angewandt werden. EKG und vorzugsweise Echokardiographie werden durchgeführt, um Herzerkrankungen zu erfassen. Eine Darmspiegelung wird durchgeführt, um Darmkrebs zu erkennen. Ein Follow-up-Screening hängt von den Ergebnissen der Ersttestung und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ab.

Therapie

  • Operation oder Strahlentherapie

  • Manchmal pharmakologische Unterdrückung der GH-Sekretion oder -Aktivität

Ablative Therapie

Eine ablative Therapie, sei es operativ oder durch Bestrahlung, ist fast immer indiziert. Der transsphenoidalen Resektion wird im Allgemeinen der Vorzug gegeben, jedoch kann dies je nach Institution variieren. Eine stereotaktische Bestrahlung der Hypophyse mit ultraharten Röntgenstrahlen in einem Dosisbereich von 5000 cGy kann durchgeführt werden. Dennoch kommt es vor, dass sich die GH-Spiegel auch mehrere Jahre danach nicht normalisieren. Eine solche Therapie birgt ein erhöhtes Risiko für Schäden an Hirnnerven und dem Hypothalamus und wird nur in wenigen Zentren angeboten. Die Bestrahlung mit beschleunigten Protonen ermöglicht die Applikation von höheren Energiedosen (dem Äquivalent von 10.000 cGy) an der Hypophyse. Das Auftreten eines Hypopituitarismus einige Jahre nach der Bestrahlung ist häufig. Da die Gewebeschädigung durch Strahlung kumulativ ist, sollte eine Protonenstrahltherapie nicht im Anschluss an eine Therapie mit konventionellen Gammastrahlen erfolgen. Eine Kombination aus operativer Therapie und Bestrahlung ist bei Patienten mit voranschreitender extrasellärer Tumorausbreitung und bei den sehr häufigen Tumoren, die nicht komplett entfernt werden können, indiziert.

Wenn die GH-Spiegel, die nach einer Glukoseladung gemessen werden, und die IGF-1-Spiegel normale Werte ereichen, ist es wahrscheinlich, dass die operative Sanierung erfolgreich war. Wenn einer oder beide Werte pathologisch bleiben, wird normalerweise eine weitere Therapie benötigt. Falls sich die exzessive GH-Ausschüttung nur schlecht kontrollieren lässt, kommt es zu Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und einer Verdopplung der Mortalität. Wenn die GH-Spiegel < 5 ng/ml (Anmerkung der Redaktion: assayspezifische Grenzwerte beachten!) bleiben, erhöht sich die Mortalität nicht.

Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie wird dann angewendet, wenn Kontraindikationen gegen eine Operation oder Bestrahlung bestehen, diese nicht gewirkt haben, oder während der Zeit, die eine Bestrahlung bis zum Einsetzen ihrer Wirkung braucht. In solchen Fällen wird das Somatostatinanalogon Octreotid in einer Dosierung von 0,05–0,15 mg s.c. alle 8–12 h verabreicht. Es unterdrückt erfolgreich die GH-Sekretion. Längerwirksame Somatostatinanaloga wie z. B. Mannitol-modified-release-Octreotid (Octreotid LAR) in einer Dosis von 10–30 (Anmerkung für Deutschland: –40) mg i.m. alle 4–6 Wochen und Lanreotid in einer Dosis von 30 mg i.m. alle 10–14 Tage (Anmerkung für Deutschland: 60–120 mg tief s.c. alle 4 Wochen) sind komfortabler in der Anwendung. Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten kann Bromocriptinmesylat (1,25–5 mg p.o. 2-mal täglich) die GH-Spiegel effektiv senken, ist aber weniger effektiv als Somatostatinanaloga.

Von Pegvisomant, einem GH-Rezeptor-Blocker, konnte gezeigt werden, dass er die Effekte von GH vermindert und die IGF-1-Spiegel bei Patienten mit Akromegalie senkt, ohne offensichtlich die Größe des Hypophysentumors zu beeinflussen. Dieses Medikament könnte bei der Behandlung von Patienten, die nur teilweise oder gar nicht auf Somatostatinanaloga reagieren, eine Rolle spielen. (Anmerkung der Redaktion: Pegvisomant wird erfolgreich vor allem bei Patienten, die nicht ausreichend auf Somatostatinanaloga angesprochen haben oder die diese nicht vertragen haben, eingesetzt).

Wichtige Punkte

  • Gigantismus und Akromegalie werden in der Regel durch ein Hypophysenadenom verursacht, das große Mengen an GH ausscheidet; in seltenen Fällen werden sie durch Non-Hypophysentumoren, die GHRH ausscheiden, verursacht.

  • Gigantismus tritt auf, wenn die GH-Hypersekretion in der Kindheit vor Epiphysenschluss beginnt.

  • Akromegalie beinhaltet eine GH-Hypersekretion, die im Erwachsenenalter beginnt; eine Vielzahl von Knochen- und Weichgewebeanomalien entwickelt sich.

  • Die Diagnose erfolgt durch die Messung der IGF-1- und GH-Spiegel; ZNS-Bildgebung wird durchgeführt, um einen Hypophysentumor zu erkennen.

  • Hypophysentumoren werden chirurgisch oder mit einer Strahlentherapie entfernt.

  • Wenn die Tumoren nicht entfernt werden können, wird Octreotid oder Lanreotid verabreicht, um die GH-Sekretion zu unterdrücken.

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