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M. Parkinson

Parkinson-Krankheit

Von

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

M. Parkinson ist eine langsam fortschreitende degenerative Erkrankung, charakterisiert durch Ruhetremor, Rigor (Steifigkeit), langsame und verminderte Bewegungen (Bradykinesie) und Gang- und/oder posturale Instabilität. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Behandlung zielt darauf ab, die dopaminerge Funktion im Gehirn mit Levodopa plus Carbidopa und/oder anderen Medikamenten (z. B. Dopaminagonisten, MAO-Typ-B[MAO-B]-Inhibitoren, Amantadin) wiederherzustellen. Bei refraktären, behindernden Symptomen bei Patienten ohne Demenz können stereotaktische Tiefenhirnstimulation oder läsionale Chirurgie sowie Levodopa- und Apomorphin-Pumpe helfen.

Morbus Parkinson (MP) betrifft etwa

  • 0,4% der Menschen> 40 Jahre

  • 1% der Menschen ≥ 65 Jahre

  • 10% der Menschen ≥ 80 Jahre

Das Durchschnittsalter bei Krankheitsbeginn liegt bei ca. 57 Jahren.

PD ist in der Regel idiopathisch.

Selten beginnt MP während der Kindheit oder Adoleszenz (juveniler Parkinsonismus). Das Auftreten im Alter zwischen 21 und 40 Jahren wird manchmal als jung oder früh beginnende Form von MP bezeichnet. Genetische Ursachen sind bei der juvenilen und der früh beginnenden Form wahrscheinlicher; diese Formen können sich vom später einsetzenden MP unterscheiden, weil sie langsamer fortschreiten und sehr sensitiv gegenüber dopaminerger Behandlung sind und weil die hauptsächliche Behinderung von nichtmotorischen Symptomen wie Depression, Angst und Schmerz kommt.

Sekundärer Parkinsonismus ist eine Dysfunktion des Gehirns, die durch dopaminerge Blockade der Basalganglien gekennzeichnet ist und MP ähnelt, jedoch hat er eine andere Ursache als MP (z. B. Medikamente, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Trauma, postenzephalitischen Veränderungen).

Atypischer Parkinsonismus bezieht sich auf eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die einige ähnliche Merkmale wie MP haben, aber noch einige andere klinische Merkmale, eine schlechtere Prognose, eine bescheidene oder keine Reaktion auf Levodopa und eine unterschiedliche Pathologie aufweisen (z. B. neurodegenerative Erkrankungen wie Multisystematrophie, progressive supranukleäre Blickparese, Lewy-Körper-Demenz, kortikobasale Degeneration).

Pathophysiologie

Synuklein ist ein Protein in Neuronen und Gliazellen, das zu unlöslichen Fibrillen aggregieren und Lewy-Körperchen bilden kann.

Das pathologische Kennzeichen der PD ist

  • Synuklein-haltige Lewy-Körperchen im nigrostriatalen System

Allerdings kann Synuklein in vielen anderen Teilen des Nervensystems akkumulieren, inkl. dorsaler Nucleus motorius des N. vagus, Nucleus basalis Meynert, Hypothalamus, Neokortex, Bulbus olfactorius, sympathische Ganglien und Plexus myentericus des Gastrointestinaltrakts. Lewy-Körperchen erscheinen in einer zeitlichen Abfolge, und viele Experten glauben, dass MP eine relativ späte Entwicklung in einer systemischen Synukleinopathie ist. Andere Synukleinopathien (Störungen durch Synukleinablagerung) sind Demenz mit Lewy-Körperchen und Multisystematrophie. MP kann gemeinsame Merkmale mit anderen Synukleinopathien haben wie autonome Dysfunktion und Demenz.

Selten kommt MD ohne Lewy-Körperchen vor (z. B. in einer Form aufgrund einer Mutation im PARK 2 -Gen).

Bei MP degenerieren pigmentierte Neuronen in der Substantia nigra, im Locus coeruleus und in anderen dopaminergen Neuronenpopulationen im Hirnstamm. Der Verlust von Neuronen der Substantia nigra resultiert in der Verarmung an Dopamin im dorsalen Putamen (Teil der Basalganglien) und verursacht viele der motorischen Manifestationen von MP.

Basalganglien.

Basalganglien.

Ätiologie

Eine genetische Prädisposition ist, zumindest in einigen Fällen von PD, wahrscheinlich. Etwa 10% der Patienten haben eine Familienanamnese mit MP. Mehrere anormale Gene wurden identifiziert. Für einige Gene ist die Vererbung autosomal-dominant, für andere autosomal-rezessiv.

Bei genetisch bedingten Formen ist das Alter bei Beginn eher jünger, aber der Verlauf ist in der Regel gutartiger als der später einsetzende, vermutlich nicht genetisch bedingte MP.

Symptome und Beschwerden

Bei den meisten Patienten beginnen die Symptome der Parkinson-Krankheit (PD) schleichend.

Ein Ruhetremor einer Hand ist oft das erste Symptom. Der Tremor wird wie folgt charakterisiert:

  • Langsam und grobschlägig

  • Maximal in Ruhe, bei Bewegung abnehmend und fehlend im Schlaf

  • Die Amplitude wird erhöht durch emotionale Anspannung oder Müdigkeit

  • Oft unter Einbezug von Handgelenk und Fingern, manchmal wird der Daumen gegen den Zeigefinger bewegt (Pillendrehen), so, als ob die Person eine Pille in der Hand dreht oder mit einen kleinen Gegenstand hantiert

Üblicherweise sind, meist asymmetrisch, die Hände oder Füße zuerst betroffen. Kiefer und Zunge können auch betroffen sein, nicht jedoch die Stimme. Mit dem Fortschreiten der Krankheit wird der Tremor immer undeutlicher.

Steifigkeit entwickelt sich bei vielen Patienten unabhängig vom Tremor. Bewegt der Untersucher ein steifes Gelenk, können halbrhythmische Zuckungen aufgrund von wechselnder Intensität des Rigors auftreten und einen rasterartigen Effekt produzieren (Zahnradphänomen).

Langsame Bewegungen (Bradykinesie) sind typisch. Die Bewegungen werden auch bzgl. der Amplitude verringert (Hypokinesie) und sind schwer zu initiieren (Akinesie).

Rigor und Hypokinesie können zu Muskelschmerzen und zu einem Gefühl der Müdigkeit beitragen. Das Gesicht wird maskenartig (hypomimisch), mit offenem Mund und reduziertem Lidschlag. Übermäßiger Speichelfluss (Sialorrhö) kann zur Behinderung beitragen. Die Sprache wird hypophon, mit einer charakteristischen monotonen, manchmal stotternden Dysarthrie.

Die Hypokinesie und die gestörte Kontrolle über distale Muskeln führen zu Mikrographie (Schreiben in sehr kleinen Buchstaben) und machen die täglichen Aktivitäten zunehmend schwieriger. Ohne Vorwarnung kann eine Willkürbewegung, inkl. Gehen, plötzlich anhalten (sog. Einfrieren des Gangs).

Haltungsinstabilitäten können sich entwickeln und zu Stürzen führen, die später im Verlauf von MD auftreten. Die Patienten haben Schwierigkeiten, mit dem Gehen zu beginnen, sie drehen sich und halten inne. Sie schlurfen, machen kurze Schritte, halten ihre Arme um die Taille gebeugt und schwingen ihre Arme mit jedem Schritt wenig oder gar nicht. Die Schritte können unbeabsichtigt beschleunigt werden, während die Schrittlänge zunehmend verkürzt wird; diese Gangstörung, die sog. Festination, ist oft eine Vorstufe zum Einfrieren des Gangs. Die Neigung, bei Verlagerung des Schwerpunkts nach vorn oder hinten zu fallen (Pro- bzw. Retropulsion), ist die Folge des Ausfalls der Haltungs- und Stellreflexe. Die Körperhaltung wird gebückt.

Demenz entwickelt sich etwa bei einem Drittel der Patienten, in der Regel spät bei PD. Frühe Prädiktoren für ihre Entwicklung sind visuospatiale Beeinträchtigungen (z. B. sich beim Fahren zu verirren) und geminderter Redefluss.

Schlafstörungen sind häufig. Schlaflosigkeit kann von Nykturie herrühren bzw. der Unfähigkeit, sich im Bett umzudrehen. Es kann sich eine Rapid-eye-movement(REM)-Schlaf-Verhaltensstörung entwickeln; bei dieser Störung kommen heftige Ausbrüche von körperlicher Aktivität im REM-Schlaf vor, weil die Paralyse fehlt, die normalerweise während des REM-Schlafs besteht. Schlafmangel kann Depression und kognitive Beeinträchtigung verstärken sowie zu exzessiver Tagesschläfrigkeit beitragen. Kürzlich wurde in Studien gezeigt, dass die REM-Schlaf-Verhaltensstörung ein Marker für Synukleinopathien ist und ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Demenz mit Lewy-Körperchen oder einer Demenz bei M. Parkinson anzeigt.

Neurologische Symptome ohne Bezug zu Parkinsonismusentstehen häufig deshalb, weil die Synukleinopathie in anderen Bereichen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems auftritt. Beispiele dafür sind:

  • Nahezu universelle sympathische Denervierung des Herzens, die zu orthostatischer Hypotonie beiträgt

  • Motilitätsstörungen der Speiseröhre, die zu Dysphagie und einem erhöhten Aspirationsrisiko beitragen

  • Motilitätsstörungen im Unterbauch, die zu Obstipation beitragen

  • Harnverhalt und/oder Harndrang, was möglicherweise zu Inkontinenz führt (häufig)

  • Anosmie (häufig)

Bei einigen Patienten treten einige dieser Symptome vor den motorischen Symptomen von MP auf und verschlechtern sich häufig mit der Zeit.

Eine seborrhoische Dermatitis kommt ebenfalls häufig vor.

Diagnose

  • Vorranging klinische Beurteilung auf Basis motorischer Symptome

Die Diagnose der Parkinson-Krankheit (PD) ist klinisch. MP wird bei Patienten mit einem charakteristischen einseitigen Ruhetremor, verringerten Bewegungen oder Rigor vermutet. Während des Tests der Finger-zu-Nase-Koordination verschwindet der Tremor (oder dämpft) in der zu testenden Extremität.

Während der neurologischen Untersuchung können die Patienten schnell wechselnde oder schnell aufeinanderfolgende Bewegungen nicht gut ausführen. Sensibilität und Kraft sind meist normal. Die Reflexe sind normal, können jedoch aufgrund eines erheblichen Tremors oder Rigors schwer auszulösen sein.

Langsame und verringerte Bewegungen aufgrund von MP sind von herabgesetzten Bewegungen und Spastik durch Läsionen kortikospinaler Bahnen zu unterscheiden. Anders als MP verursachen Läsionen des kortikospinalen Trakts

  • Parese (Schwäche oder Lähmung), bevorzugt in distalen Muskeln gegen die Schwerkraft

  • Hyperreflexie

  • Extensor-Plantar-Reflexe (Babinski-Zeichen)

  • Eine Spastik, die den Muskeltonus proportional zur Schnelligkeit und dem Ausmaß der passiven Dehnung des Muskels steigert, bis der Widerstand plötzlich nachlässt (Klappmesserphänomen).

Die Diagnose MP wird durch das Vorliegen weiterer Symptome wie seltener Lidschlag, Mangel an mimischem Ausdruck, gestörte posturale Reflexe und charakteristische Ganganomalien untermauert.

Bei älteren Menschen müssen andere mögliche Ursachen verringerter spontaner Bewegungen oder eines kleinschrittigen Gangs wie schwere Depression, Hypothyreose oder der Gebrauch von Antipsychotika oder bestimmten Antiemetika ausgeschlossen werden, bevor MP diagnostiziert werden kann.

Um MP von sekundärem oder atypischem Parkinsonismus zu unterscheiden, testen Kliniker oft das Ansprechen auf Levodopa. Eine große, anhaltende Reaktion bekräftigt stark einen MP. Ein geringes oder kein Ansprechen auf Levodopa in Dosierungen von mindestens 1200 mg/Tag spricht für eine andere Form von Parkinsonismus. Ursachen für sekundären oder atypischen Parkinsonismus lassen sich identifizieren durch

  • Eine gründliche Anamnese, inkl. Arbeits-, Drogen-/Medikamenten- und Familienanamnese

  • Die Bewertung neurologischer Defizite, die für andere Störungen als MP charakteristisch sind

  • Neuroradiologische Bildgebung, wenn die Patienten atypische Merkmale aufweisen (z. B. frühe Stürze, frühe kognitive Beeinträchtigung, ideomotorische Apraxie [Unfähigkeit, Handgesten zu imitieren], Hyperreflexie)

Behandlung

  • Carbidopa/Levodopa (Hauptstütze der Behandlung)

  • Amantadin, MAO-Typ-B(MAO-B)-Hemmer, oder, bei wenigen Patienten, Anticholinergika

  • Dopaminagonisten

  • Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer, Einsatz immer zusammen mit Levodopa, besonders wenn das Ansprechen auf Levodopa nachlässt

  • Chirurgische Maßnahmen, wenn Medikamente die Symptome nicht ausreichend kontrollieren, oder bei nichttolerablen Nebenwirkungen

  • Trainings- und Anpassungsmaßnahmen

Viele orale Medikamente werden häufig zur Linderung der Symptome von MP verwendet (siehe Tabelle: Häufig verwendete orale Antiparkinson-Medikamente).

Levodopa stellt die effektivste Behandlung dar. Allerdings, bei fortgeschrittenem MP, manchmal bald nach der Diagnose, kann das Ansprechen auf Levodopa nachlassen, was zu Schwankungen bei den motorischen Symptomne und Dyskinesien führt ( Levodopa). Um die Einnahmedauer für Levodopa zu verkürzen und somit diese Effekte zu minimieren, können die Ärzte erwägen, jüngere Patienten mit leichter Behinderung mit

  • MAO-B-Hemmer (Selegilin, Rasagilin)

  • Dopamin-Agonisten (z. B. Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin)

  • Amantadin (was auch die beste Option ist, wenn versucht wird, den Höchststand von Dyskinesien zu verringern)

Wenn diese Medikamente allerdings die Symptome nicht ausreichend kontrollieren, sollte der Arzt unverzüglich mit Levodopa beginnen, weil dieses in der Regel die Lebensqualität sehr stark verbessern kann. Hinweise sprechen nun dafür, dass Levodopa aufgrund der Krankheitsprogression unwirksam wird und nicht wegen der kumulativen Exposition gegenüber Levodopa, was bisher angenommen worden war, sodass der frühe Einsatz von Levodopa wahrscheinlich nicht die Unwirksamkeit des Medikaments beschleunigt.

Die Dosen werden bei älteren Menschen häufig reduziert. Arzneimittel, die die Symptome verursachen oder verschlimmern, insbesondere Antipsychotika, werden vermieden.

Levodopa

Levodopa, der metabolische Vorläufer von Dopamin, gelangt durch die Blut-Hirn-Schranke in die Basalganglien, wo es zu Dopamin decarboxyliert wird. Die gleichzeitige Anwendung des peripheren Decarboxylase-Inhibitors Carbidopa verhindert, dass Levodopa außerhalb des Gehirns (peripher) zu Dopamin decarboxyliert wird, wodurch sich die Levodopa-Dosis reduzieren würde, die erforderlich ist, um therapeutische Konzentrationen im Gehirn zu erreichen, und minimiert die nachteiligen Effekte durch Dopamin im peripheren Blutkreislauf.

Levodopa wirkt am besten auf die Bradykinese und auf den Rigor, es reduziert allerdings oft auch deutlich den Tremor.

Gängige kurzzeitige unerwünschte Wirkungen von Levodopa sind

  • Übelkeit

  • Erbrechen

  • Benommenheit

Gängige unerwünsche Langzeitwirkungen umfassen

  • Mentale und psychiatrische Auffälligkeiten (z. B. Delir mit Verwirrtheit, Paranoia, visuelle Halluzinationen, Punding [komplexe, sich wiederholende, stereotype Verhaltensweisen])

  • Motorische Dysfunktion (z. B. Dyskinesien, motorische Fluktuationen)

Halluzinationen und Paranoia treten am häufigsten bei älteren Menschen auf und bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung oder Demenz.

Die Dosis, die Dyskinesien hervorruft, nimmt tendenziell mit dem Fortschreiten der Krankheit ab. Mit der Zeit konvergieren die Dosis, die für den therapeutischen Nutzen benötigt wird, und die Dosis, die die Dyskinesie bewirkt.

Die Dosis von Carbidopa/Levodopa wird je nach Verträglichkeit alle 4–7 d erhöht, bis der maximale Nutzen erreicht ist oder unerwünschte Wirkungen auftreten. Das Risiko unerwünschter Wirkungen kann minimiert werden durch den Beginn mit einer niedrigen Dosis, etwa die Hälfte einer 25/100-mg-Tablette Carbidopa/Levodopa 3-mal/Tag oder 4-mal/Tag (12,5/50 mg 3-mal/Tag oder 4-mal/Tag), und die langsame Erhöhung auf etwa 1, 2 oder 3 25/100-mg-Tabletten 4-mal/Tag. Vorzugsweise sollte Levodopa nicht mit den Mahlzeiten gegeben werden, denn Protein kann die Resorption von Levodopa reduzieren.

Wenn periphere unerwünschte Wirkungen von Levodopa (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit nach dem Aufstehen) überwiegen, kann die Erhöhung der Menge von Carbidopa helfen. Carbidopa-Dosen bis zu 150 mg sind sicher und verringern nicht die Wirksamkeit von Levodopa. Die meisten Patienten mit MP brauchen 400–1200 mg/Tag Levodopa in geteilten Dosen alle 2–5 h, einige Patienten mit Malabsorption benötigen jedoch bis zu 3000 mg/Tag.

Eine lösliche orale Form von Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Freisetzung kann ohne Wasser eingenommen werden; diese Form eignet sich für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben. Die Dosierungen sind gleich wie bei nichtlöslichem Carbidopa/Levodopa mit sofortiger Freisetzung.

Es steht eine Rezeptur für die kontrollierte Freisetzung von Carbidopa/Levodopa zur Verfügung; jedoch wird diese in der Regel nur verwendet, um nächtliche Symptome zu behandeln, weil - wenn sie mit der Nahrung aufgenommen werden - sie erratisch absorbiert werden kann, und es ist länger im Magen vorhanden als Immediate-Release-Formen.

Manchmal muss Levodopa trotz Levodopa-induzierter Halluzinationen oder eines Delirs eingesetzt werden, um die motorische Funktion aufrechtzuerhalten.

Eine Psychose kann manchmal mit oralem Quetiapin oder Clozapin behandelt werden; diese Medikamente verschärfen im Gegensatz zu anderen Antipsychotika (z. B. Risperidon, Olanzapin, alle konventionellen Antipsychotika) nicht die Parkinson-Symptome. Quetiapin kann mit 25 mg nachts begonnen werden und in 25-mg-Schritten jeden 1.–3. Tag bis auf 400 mg/Tag nachts oder 200 mg 2-mal/Tag gesteigert werden. Obwohl Clozapin am wirksamsten ist, ist die Verwendung eingeschränkt, weil Agranulozytose (die schätzungsweise bei 1% der Patienten auftritt) ein Risiko darstellt. Wird Clozapin eingesetzt, liegt die Dosis zwischen 12,5–50 mg einmal täglich bis 12,5 bis 25 mg 2-mal/Tag. Ein Blutbild wird wöchentlich über 6 Monate und alle 2 Wochen über weitere 6 Monate und danach alle 4 Wochen erstellt. Jedoch kann die Frequenz in Abhängigkeit von der Leukozytenzahl variieren. Jüngsten Untersuchungen zufolge ist Pimavanserin wirksam bei psychotischen Symptomen und verschlimmert nicht Parkinson-Symptome; Auch erscheint eine Arzneimittelüberwachung nicht erforderlich. Bis zu einer weiteren Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit kann Pimavanserin das Mittel der Wahl bei Psychose in PD werden

Nach 2–5 Jahren Behandlung erleben die meisten Patienten Wirkungsschwankungen von Levodopa, und die Kontrolle der Symptome kann unvorhersehbar zwischen wirksam und unwirksam fluktuieren (On-off-Phänomen), während sich das Ansprechen auf Levodopa abzunutzen beginnt. Die Symptome können vor der nächsten geplanten Dosis auftreten (sog. Off-Effekte). Die Dyskinesien und Off-Effekte ergeben sich aus einer Kombination der pharmakokinetischen Eigenschaften von Levodopa, insbesondere seiner kurzen Halbwertszeit (weil es ein oral einzunehmendes Medikament ist), und dem Fortschreiten der Erkrankung.

Dyskinesien resultieren im Wesentlichen aus der Krankheitsprogession und stehen nicht, wie bisher angenommen, im direkten Zusammenhang mit der kumulativen Exposition gegenüber Levodopa. Der Verlauf der Erkrankung ist mit pulsierender oraler Gabe von Levodopa verbunden, das die glutamatergenen Rezeptoren sensibilisiert und verändert, vor allem die NMDA(N-Methyl-T-aspartat)-Rezeptoren. Schließlich wird die Zeitspanne der motorischen Verbesserung nach jeder Levodopa-Dosis kürzer, und arzneimittelinduzierte Dyskinesien führen zu einem Pendeln zwischen Akinese und Dyskinesien. Traditionell werden solche Schwankungen mit möglichst niedrigen Levodopa-Dosen und kurzen Abständen von 1–2 h zwischen den einzelnen Levodopagaben gehandhabt, was höchst unpraktisch ist. Alternative Methoden, um die (akinetischen) Off-Zeiten zu verkürzen, umfassen die zusätzliche Verwendung von Dopaminagonisten sowie COMT- und/oder MAO-Hemmern; Amantadin beherrscht Dyskinesien zuverlässig.

Eine Formulierung von Levodopa/Carbidopa als Intestinal-Gel (in Europa erhältlich) kann mithilfe einer an eine Magensonde angeschlossenen Pumpe in den proximalen Dünndarm eingebracht werden. Diese Formulierung wird untersucht als Behandlung für Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen oder Dyskinesien, die nicht durch Arzneimittel gelindert werden können und die nicht für eine Tiefenhirnstimulation infrage kommen. Diese Formulierung scheint die Off-Zeiten erheblich zu reduzieren und die Lebensqualität zu erhöhen.

Amantadin

Amantadin wird am meisten für Folgendes eingesetzt:

  • Linderung von Dyskinesien als Folge von Levodopa

  • Verringerte Tremores

Amantadin ist als Monotherapie bei frühen, leichten Parkinson-Formen wirksam und kann später zur Augmentation der Levodopawirkung eingesetzt werden. Es kann die dopaminerge Aktivität und die anticholinergen Effekte oder beides steigern. Amantadin ist auch ein NMDA-Rezeptor-Antagonist und kann somit dazu beitragen, das Fortschreiten von MP und Dyskinesien zu verlangsamen. Beim Einsatz als Monotherapie verliert Amantadin häufig nach einigen Monaten seine Wirksamkeit.

Dopaminagonisten

Diese Medikamente aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren in den Basalganglien. Diese umfassen:

  • Pramipexol (0,75 bis 4,5 mg/Tag p.o.)

  • Ropinirol (3 bis 6 mg/Tag p. o. bis zu 24 mg/Tag)

  • Rotigotin (transdermal gegeben)

  • Apomorphin (gegeben durch Injektion)

Bromocriptin mag zwar noch in einigen Ländern eingesetzt werden, in Nordamerika jedoch ist die Verwendung weitgehend beschränkt auf die Behandlung von Hypophysenadenomen, da das Risiko für Herzklappen- und Pleurafibrose erhöht ist.

Pergolid, ein älterer, von Mutterkornalkaloiden abgeleiteter Dopaminagonist, wurde wegen des erhöhten Risikos für Herzklappenfibrose vom Markt genommen.

Orale Dopaminagonisten können als Monotherapie eingesetzt werden, sie sind jedoch in dieser Verwendung selten länger als einige Jahre wirksam. Der frühzeitige Einsatz dieser Medikamente in der Behandlung, zusammen mit niedrigen Levodopa-Dosen, kann nützlich sein bei Patienten mit einem hohen Risiko für Dyskinesien und On-off-Effekte (z. B. bei Patienten < 60 Jahre). Allerdings können Dopaminagonisten in allen Stadien der Krankheit von Nutzen sein, auch als Begleittherapie in späteren Stadien. Unerwünschte Wirkungen können die Verwendung von oralen Dopaminagonisten einschränken. Bei 1–2% der Patienten können diese Medikamente Spielsucht, exzessives Kaufverhalten, Hypersexualität oder übermäßiges Essen verursachen, was eine Dosisreduktion oder das Absetzen des verursachenden Medikaments und möglicherweise die Vermeidung der ganzen Arzneimittelklasse erfordert.

Rotigotin, einmal täglich transdermal verabreicht, bietet eine kontinuierlichere dopaminerge Stimulation als Medikamente, die über andere Wege appliziert werden. Es wurde kürzllich in den USA wiedereingeführt, nachdem technische Probleme mit der Patch-Technologie gelöst waren. Begonnen wird mit einer Dosis von 2 mg einmal täglich, die in der Regel auf 6 mg einmal täglich erhöht wird. Außerhalb der USA können höhere Dosen empfohlen werden.

Apomorphin ist ein injizierbarer Dopaminagonist zur Verwendung als Rescue-Therapie, wenn die Off-Effekte häufiger auftreten und schwerer sind. Der Wirkungseintritt ist schnell (5–10 min), die Wirkungsdauer kurz (60–90 min). Apomorphin 2–6 mg s.c. kann bis zu 5-mal/Tag nach Bedarf gegeben werden. Zuerst wird eine 2-mg-Testdosis zur Überprüfung einer orthostatischen Hypotonie gegeben. Vor der Behandlung und 20, 40 und 60 min danach wird der Blutdruck im Liegen und im Stehen kontrolliert. Weitere unerwünschte Wirkungen ähneln denen von anderen Dopaminagonisten. Indem 3 Tage vor der Apomorphin-Gabe mit Trimethobenzamid 300 mg p.o. 3-mal/Tag begonnen und dieses über die ersten 2 Monate der Behandlung beibehalten wird, kann der Übelkeit vorgebeugt werden.

Apomorphin durch eine subkutane Pumpe verabreicht, ist in einigen Ländern verfügbar; es kann anstelle einer Levodopa-Pumpe bei Patienten angewendet werden, die fortgeschrittene PD haben und die keine Kandidaten für funktionelle Chirurgie sind.

Selektive MAO-B-Inhibitoren

Zu diesen Medikamenten gehören Selegilin und Rasagilin.

Selegilin hemmt eines der beiden wesentlichen Enzyme, die Dopamin im Gehirn abbauen, und verlängert daher die Wirkung jeder Levodopa-Gabe. Bei einigen Patienten mit leichten Off-Effekten hilft Selegilin, die Wirksamkeit von Levodopa zu verlängern. Mit initial als Monotherapie eingesetztem Selegilin lassen sich leichte Symptome kontrollieren; dadurch kann der Gebrauch von Levodopa um etwa ein Jahr hinausgezögert werden. Eine Dosis von 5 mg p.o. 2-mal/Tag verursacht keine hypertensive Krise (wegen der Amphetamin-ähnlichen Metabolite des Medikaments), wie sie manchmal bei Patienten, die einen nichtselektiven MAO-Hemmer einnehmen, durch den Genuss von Tyramin in Lebensmitteln (z. B. einige Käsesorten) ausgelöst wird. Obwohl Selegilin so gut wie keine unerwünschten Wirkungen hat, kann es Levodopa-induzierte Dyskinesien, mentale und psychiatrische Nebenwirkungen und Übelkeit verstärken, weshalb eine Dosisreduktion von Levodopa nötig werden kann. Selegilin ist auch in einer Formulierung für bukkale Absorption erhältlich (Zydis-Selegilin).

Rasagilin hemmt die gleichen Enzyme wie Selegilin. Es ist wirksam und in frühen und späten Krankheitsstadien gut verträglich; die Anwendung von Rasagilin 1–2 mg p.o. einmal täglich ähnelt der von Selegilin. Im Gegensatz zu Selegilin, hat es keine amphetaminähnlichen Metaboliten, also ist das Risiko einer hypertensiven Krise, wenn die Patienten Tyramin konsumieren, theoretisch mit Rasagilin niedriger.

Anticholinergika

Anticholinergika können als Monotherapie in frühen Krankheitsstadien oder später zur Unterstützung der Levodopa-Therapie eingesetzt werden. Sie sind am effektivsten bei Tremor. Die Dosen werden nur sehr langsam erhöht. Unerwünschte Wirkungen können kognitive Beeinträchtigung und Mundtrockenheit sein, die besonders problematisch für ältere Menschen sind und das Hauptproblem bei der Verwendung dieser Medikamente darstellen können. Somit werden anticholinerge Medikamente in der Regel nur bei jungen Patienten mit MP mit vorherrschendem Tremor oder mit einigen dystonischen Komponenten eingesetzt. Selten werden sie bei älteren Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung oder psychiatrische Erkrankungen zur unterstützenden Behandlung genutzt.

Neuere Studien unter Verwendung eines Mausmodells zeigen, dass die Verwendung von Anticholinergika begrenzt sein sollte, da diese Arzneimittel die Tau-Pathologie und Neurodegeneration zu erhöhen scheinen. Der Grad der Zunahme korreliert mit der zentralen anticholinergen Aktivität des Arzneimittels (1).

Häufig verwendete anticholinerge Medikamente sind Benztropin und Trihexyphenidyl.

Antihistaminika mit anticholinergen Effekten (z. B. Iphenhydramin 25–50 mg p.o. 2- bis 4-mal/Tag, Orphenadrin 50 mg p.o. 1- bis 4-mal/Tag) sind gelegentlich in der Tremorbehandlung wirksam.

Anticholinerge trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin 10–150 mg p.o. vor dem Schlafengehen) können, wenn sie bei Depression eingesetzt werden, als Komedikation zu Levodopa nützlich sein.

Catechol- O -Methyltransferase(COMT)-Hemmer

Diese Arzneimittel (z. B. Entacapon, Tolcapon) hemmen den Abbau von Levodopa und Dopamin und scheinen daher eine nützliche Komedikation zu Levodopa darzustellen. Sie werden häufig bei Patienten verwendet, die Levodopa über einen langen Zeitraum eingenommen haben, wenn das Ansprechen auf Levodopa am Ende der Dosierungsintervalle schrittweise nachlässt (bekannt als Wearing-off-Effekt).

Entacapon kann mit Levodopa und Carbidopa in Kombination verwendet werden. Zu jeder Levodopa-Dosis werden 200 mg Entacapon gegeben, bis zu einem Maximum von 200 mg 8-mal/Tag.

Tolcapon ist ein wirksamer COMT-Inhibitor, da es die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, jedoch ist wird es nicht so häufig verwendet, da selten über Lebertoxizität berichtet wurde. Es stellt eine geeignete Option dar, wenn Entacapon die Off-Effekte nicht ausreichend beherrscht. Die Tolcapon-Dosis wird allmählich von 100 bis auf 200 mg 3-mal/Tag gesteigert. Die Leberenzyme müssen regelmäßig überwacht werden. Tolcapon sollte abgesetzt werden, wenn die ALT(GPT)- oder AST(GOT)-Werte auf das Doppelte der Obergrenze des Normalbereichs oder darüber ansteigen oder wenn Symptome und Beschwerden auftreten, die für Leberschäden sprechen.

Tabelle
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Häufig verwendete orale Antiparkinson-Medikamente

Arzneimittel

Initialdosis

Durchschnittliche Tagesdosis und maximale Dosis, sofern anwendbar

Hauptsächliche unerwünschte Wirkungen

Dopaminvorläufer

Carbidopa/Levodopa 10/100, 25/100 oder 25/250 mg (sofortige Freisetzung oder löslich)

1/2–1 Tbl. mit 25/100 mg 3- oder 4-mal/Tag

1–3 Tbl. mit 25/100 mg 4-mal täglich

Zentral: Schläfrigkeit, Verwirrtheit, orthostatische Hypotonie, psychotische Störungen, Albträume, Dyskinesie

Peripher: Übelkeit, Anorexie, Flush, Bauchkrämpfe, Palpitationen

Bei plötzlichem Absetzen: Malignes neuroleptisches Syndrom

Carbidopa/Levodopa 25/100 oder 50/200 mg (kontrollierte Freisetzung, empfohlen nur für nächtliche Symptome [nicht tagsüber])

1 Tbl. mit 25/100 mg vor dem Schlafengehen

2 Tbl. mit 50/200 mg vor dem Schlafengehen

Antivirale Substanz

Amantadin

100 mg einmal täglich

100–200 mg 2-mal/Tag

Verwirrtheit, Harnverhalt, Beinödem, erhöhter Augeninnendruck, Livedo reticularis

Selten, bei Absetzen oder Verringerung der Dosis: Malignes neuroleptisches Syndrom

Dopaminagonisten

Pramipexol

0,125 mg 3-mal/Tag

0,5–1 mg 3-mal/Tag

Maximale Dosis: 4,5 mg/Tag

Extended-Release-Formulierung: Kann einmal oder zweimal täglich dosiert werden

Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit, orthostatische Hypotonie, Dyskinesie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Delir, Psychose, Glücksspiel, zwanghaftes Verhalten

Bei plötzlichem Absetzen: Entzugssyndrom oder malignes neuroleptisches Syndrom

Ropinirol

0,25 mg 3-mal/Tag

3–4 mg 3-mal/Tag

Maximale Dosis: 24 mg/Tag

Extended-Release-Formulierung: Kann einmal täglich dosiert werden

Anticholinergika*

Benztropin

0,5 mg nachts

1 mg 2-mal/Tag bis 2 mg 3-mal/Tag

Mundtrockenheit, Harnverhalt, Obstipation, verschwommenes Sehen

Besonders bei älterenPatienten: Verwirrtheit, Delir, gestörte Thermoregulation wegen verminderter Schweißproduktion

Trihexyphenidyl

1 mg 3-mal/Tag

2–5 mg 3-mal/Tag

Monoaminoxidase-Typ-B(MAO-B)-Hemmer

Rasagilin

0,5 mg einmal täglich

1–2 mg einmal täglich

Übelkeit, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Ödeme

Selegilin

5 mg einmal täglich

5 mg 2-mal/Tag

Mögliche Potenzierung von Übelkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit und Dyskinesien bei Einnahme zusammen mit Levodopa

Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer

Entacapon

200 mg zusammen mit jeder Levodopa-Dosis

200 mg zusammen mit jeder Levodopa-Dosis

Maximale Dosis: 200 mg 8-mal/Tag

Aufgrund der erhöhten Bioverfügbarkeit von Levodopa: Dyskinesien, Übelkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen

In keinem Zusammenhang mit Levodopa: Rückenschmerzen, Durchfall, Veränderungen in der Farbe des Urins

Mit Tolcapon: Gefahr der Lebertoxizität (selten)

Tolcapon

100 mg 3-mal/Tag

100–200 mg 3-mal/Tag

* Anticholinergika sollten möglichst nicht bei älteren Patienten eingesetzt werden. Da diese Medikamente Nebenwirkungen haben und neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass diese Medikamente die Tau-Pathologie und Neurodegeneration verstärken können, sollte ihre Verwendung begrenzt sein.

Selegilin ist auch in einer Formulierung zur bukkalen Absorption verfügbar.

Entacapon ist auch erhältlich in einer Tablette mit Dreierkombination (Carbidopa, Levodopa und Entacapon).

Operative Eingriffe

Wenn Medikamente unwirksam sind und/oder nichttolerable Nebenwirkungen haben, können operative Eingriffe, inkl. Tiefenhirnstimulation und läsionaler Chirurgie, in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Levodopa-induzierten Dyskinesien oder erheblichen motorischen Fluktuationen wird oft eine Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus oder des Globus pallidus interna empfohlen, um die Überaktivität in den Basalganglien zu modulieren und somit die Parkinson-Symptome bei Patienten mit MP zu verringern. Bei Patienten, die lediglich einen Tremor aufweisen, wird manchmal die Stimulation des Nucleus ventralis intermedialis des Thalamus empfohlen; da aber die meisten Patienten auch andere Symptome haben, wird der Stimulation des Nucleus subthalamicus, die den Tremor und andere Symptome lindert, in der Regel der Vorzug gegeben.

Läsionale Chirurgie zielt darauf ab, die aus dem Globus pallidus interna auf den Thalamus gerichtete Überaktivität zu beenden oder den Tremor bei Patienten mit MP mit vorherrschendem Tremor zu kontrollieren, wenn eine Thalamotomie geplant ist. Allerdings können läsionale Operationen weder rückgängig gemacht noch im Laufe der Zeit moduliert werden; bilaterale läsionale Eingriffe werden nicht empfohlen, da sie schwere Nebenwirkungen wie Dysphagie und Dysarthrie haben können. Läsionale Operationen mit Beteiligung des Nucleus subthalamicus sind kontraindiziert, weil sie schweren Ballismus verursachen.

Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, Demenz oder einer psychiatrischen Erkrankung sind keine geeigneten Kandidaten für Operationen, weil die Neurochirurgie die kognitive Beeinträchtigung und die psychiatrischen Erkrankungen verschlimmern können und das Risiko zusätzlicher mentaler Behinderung die Vorteile einer Verbesserung der motorischen Funktion überwiegt.

Fokussierte Ultraschalltherapie

Die fokussierte Ultraschalltherapie wird verwendet, um eine kleine Menge an Gewebe zu zerstören, das die motorische Funktion beeinträchtigt. Tremor-Kontrolle ist das Hauptziel. Die fokussierte Ultraschalltherapie bleibt experimentell, wird aber möglicherweise in Zukunft verfügbar sein.

Physikalische Maßnahmen

Ein Ziel ist es, die körperliche Aktivität zu maximieren. Die Patienten sollten in größtmöglichem Umfang ihre täglichen Aktivitäten ausbauen. Ist dies nicht möglich, so können Physio- oder Ergotherapie, die mit einem regelmäßigen Trainingsprogramm verbunden sein können, dazu beitragen, sie körperlich zu stärken. Therapeuten können den Patienten Anpassungsstrategien vermitteln und ihnen dabei helfen, zu Hause entsprechende Adaptierungen vorzunehmen (z. B. Installation von Haltegriffen zur Verringerung des Sturzrisikos).

Um (durch die Krankheit, Anti-Parkinson-Medikamente und/oder Untätigkeit bedingter) Verstopfung vorzubeugen oder diese zu verhindern, sollten die Patienten sich ballaststoffreich ernähren, sich nach Möglichkeit bewegen und ausreichende Flüssigkeitsmengen trinken. Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Flohsamen) und Reizmittelabführmittel (z. B. Bisacodyl 10–20 mg p.o. einmal täglich) können helfen.

Betreuer und Fragen am Ende des Lebens

Weil die Parkinsonerkrankung progressiv ist, benötigen die Patienten schließlich Hilfe bei normalen täglichen Aktivitäten. Pflegende Angehörige sollten über die körperlichen und psychologischen Auswirkungen von Parkinson informiert werden und über die Möglichkeiten, wie sie dem Patienten helfen können, so gut wie möglich zu funktionieren. Da eine solche Betreuung ermüdend und stressbehaftet ist, sollen Betreuer ermutigt werden, Hilfegruppen für soziale und psychologische Unterstützung zu kontaktieren.

Schließlich werden die meisten Patienten mit PD schwerbehindert und unbeweglich. Es kann sein, dass sie nicht in der Lage sind zu essen, auch nicht mit Unterstützung. Da das Schlucken immer schwieriger wird, stellt Tod durch Aspirations-Pneumonie ein Risiko dar. Bei einigen Patienten kann ein Pflegeheim der beste Ort für die Pflege sein.

Bevor die Menschen mit PD handlungsunfähig sind, sollten sie Verfügungen hinterlegen, in denen bestimmt wird, welche Art von medizinischer Versorgung sie am Ende des Lebens wollen.

Behandlungshinweise

  • 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017.

Wichtige Punkte

  • Die PArkinsonerkrankung ist eine Synukleinopathie und kann somit mit anderen Synukleinopathien überlappen (z. B. Demenz mit Lewy-Körperchen, Multisystematrophie).

  • Der V. a. MP beruht auf charakteristischen Merkmalen: Ruhetremor, Rigor, langsame und verringerte Bewegungen und Instabilität von Körperhaltung und Gangbild.

  • Die Unterscheidung von MP und Erkrankungen, die ähnliche Symptome hervorrufen, gründet sich v. a. auf die Anamnese und die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, aber auch auf die Bestimmung des Ansprechens auf Levodopa; manchmal ist eine neuroradiologische Bildgebung von Nutzen.

  • Setzen Sie normalerweise Levodopa/Carbidopa (als Hauptstütze der Behandlung) ein, aber auch andere Medikamente (Amantadin, Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer) können vor und/oder mit Levodopa/Carbidopa verwendet werden.

  • Erwägen Sie chirurgische Eingriffe wie die Tiefenhirnstimulation, wenn die Patienten Symptome zeigen, die refraktär gegenüber optimaler medikamentöser Behandlung sind, und sie weder eine kognitive Beeinträchtigung noch eine psychiatrische Erkrankung haben.

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