Neuropathischer Schmerz

Neuropathische Schmerzen können durch efferente Aktivität (sympathisch erhaltener Schmerz) oder durch Unterbrechung der afferenten Aktivität (Deafferentationsschmerz) entstehen.

Die periphere Nervenschädigung oder Funktionsstörung kann zu neuropathischem Schmerz führen. Beispiele sind

• Mononeuropathien (betreffen einen einzelnen Nerv [z. B. Karpaltunnelsyndrom, Radikulopathie aufgrund eines Bandscheibenvorfalls])

• Plexopathien (betreffen mehrere Nerven innerhalb eines bestimmten Nervengeflechts; in der Regel verursacht durch Trauma, Entzündung oder Nervenkompression, etwa durch einen Tumor)

• Polyneuropathien (betreffen mehrere Nerven, oft im ganzen Körper; in der Regel verursacht durch verschiedene Stoffwechselstörungen, Paraproteinämien, toxische Expositionen (z. B. Alkohol, Chemotherapie), erbliche Veranlagung oder, selten, immunvermittelte Mechanismen – siehe Tabellen Ursachen von Störungen des peripheren Nervensystems)

Die Mechanismen der neuropathischen Schmerzen sind komplex und beinhalten Veränderungen

• auf der Ebene der peripheren Nozizeptoren und Nerven;

• am dorsalen Wurzelganglion;

• in nozizeptiven Bahnen und terminalen Strukturen des zentralen Nervensystems (ZNS).

Auf der Ebene des peripheren Nervs und der Nozizeptoren führt eine Verletzung zu einer Entzündung und zur Aktivierung und Überrepräsentation von Kationenkanälen, insbesondere Natriumkanälen. Diese Veränderungen senken die Schwelle für die Aktivierung und erhöhen die Reaktion auf schädliche Reize. Bei chronischen Zuständen löst der periphere Nerv ständig nozizeptive ektopische Signale an das ZNS aus. Dieses Bombardement an kontinuierlichem peripherem nozizeptivem Input führt zu Veränderungen in den rezeptiven Nozizeptoren (zentrale Sensibilisierung); sie werden stimuliert, interpretieren den Schmerz von geringfügigen Reizen (einschließlich nicht schmerzhafter Reize [Allodynie]) als erheblichen Schmerz und interpretieren diesen Schmerz als von einem größeren Gebiet kommend, als er tatsächlich ist. Diese Veränderungen können zumindest zeitweise rückgängig gemacht werden, wenn der periphere nozizeptive Input unterbrochen werden kann.

Zentrale neuropathische Schmerzsyndrome— resultierend aus einer Dysfunktion somatosensorischer Bahnen im ZNS — können durch verschiedene Läsionen des zentralen Nervensystems entstehen, am häufigsten nach einem Schlaganfall, einer Rückenmarksverletzung oder einer durch Multiple Sklerose bedingten Demyelinisierung. Um als zentraler neuropathischer Schmerz eingestuft zu werden, muss der Schmerz innerhalb des von der ZNS-Läsion betroffenen Bereichs auftreten, obwohl er nicht notwendigerweise die gesamte betroffene Region betrifft.

Ein Hauptmerkmal zentraler neuropathischer Schmerzen ist eine Dysfunktion des Tractus spinothalamicus, der Schmerzen, Temperatur und grobe Berührungen weiterleitet. Die Schädigung des Tractus spinothalamicus ist zwar stark mit zentralen neuropathischen Schmerzen assoziiert, doch können auch andere Mechanismen eine Rolle spielen. Wenn Nadelstich- und Temperaturempfinden im schmerzhaften Bereich intakt bleiben, sollten Ärzte alternative Schmerzquellen in Betracht ziehen. Bei Patienten mit neurologischer Beeinträchtigung sind muskuloskelettale Schmerzen oft eine häufigere Erklärung (z. B. Schulterschmerzen durch Hemiparese nach Schlaganfall oder Überlastungssyndrome der oberen Extremität bei Rollstuhlnutzern mit Rückenmarksverletzung).

Der Deafferenzierungsschmerz entsteht durch die teilweise oder komplette Unterbrechung von peripherer oder zentraler afferenter neuronaler Aktivität. Beispiele sind

• Postherpetische Neuralgie

• Phantomschmerz in den Extremitäten (Schmerz, der in der Region eines amputierten Körperteils gespürt wird).

Die Mechanismen sind unbekannt, dürften aber mit der Sensibilisierung zentraler Neuronen einhergehen, die die Aktivierungsschwellen erniedrigen und die Ausdehnung rezeptiver Felder bewirken.

Neuropathische Schmerzsyndrome sind manchmal mit einer Überaktivität des sympathischen Nervensystems verbunden. Die Überaktivität des Sympathikus verursacht keine neuropathischen Schmerzen, kann aber zu deren klinischen Merkmalen und Schweregrad beitragen. Der resultierende Schmerz wird als sympathisch erhaltener Schmerz bezeichnet, der von der efferenten sympathischen Aktivität abhängt. Komplexe regionale Schmerzsyndrome gehen manchmal mit sympathisch unterhaltenem Schmerz einher. Andere Arten von neuropathischem Schmerz können eine sympathisch unterhaltene Komponente haben. Was die sympathische Überaktivität bei einigen neuropathischen Schmerzzuständen auslöst und bei anderen nicht, ist unbekannt. Die Mechanismen beinhalten wahrscheinlich eine abnormale sympathisch-somatische Nervenverbindung (Ephapsis), lokale entzündliche Veränderungen und Veränderungen im Rückenmark.

Dysästhesien (spontaner oder evozierter Brennschmerz, häufig mit einer überlagerten lanzinierenden Komponente) sind typisch, aber der Schmerz kann auch tief und bohrend sein. Andere Sensationen–z. B. Hyperästhesien, Hyperalgesien, Allodynien (Schmerz durch einen nichtverletzenden Stimulus) und Hyperpathien (teilweise unangenehm, verstärkte Schmerzantwort)–können ebenso vorkommen.

Die Patienten zögern möglicherweise, den schmerzhaften Körperteil zu bewegen, was zu Muskelschwund, Gelenkverschleiß, Knochenverlust und eingeschränkter Bewegung führt.

Die Symptome sind lang anhaltend, typischerweise nach der Beseitigung der primären Ursache (wenn eine solche vorlag) persistierend, weil das ZNS bereits sensibilisiert und umgebaut wurde.

• Anamnese und körperliche Untersuchung

Ein neuropathischer Schmerz wird vermutet, wenn die typischen Symptome vorliegen und wenn eine Nervenschädigung bekannt ist oder vermutet wird. Die Ursache (z. B. Amputation, Diabetes) kann ohne Weiteres ersichtlich sein. Wenn dies nicht der Fall ist, wird die Diagnose häufig anhand der Beschreibung der Symptome gestellt; diese Beschreibungen (z. B. Brennen) sind jedoch weder sensitiv noch spezifisch für neuropathische Schmerzen. Daher sind zusätzliche Untersuchungen, einschließlich einer neurologischen Untersuchung und elektrophysiologischer Studien, sinnvoll, um die Diagnose zu bestätigen und den verletzten Nerv zu identifizieren. Schmerz, der durch eine sympathische Nervenblockade gebessert wird, ist ein sympathisch unterhaltener Schmerz.

• Multimodale Therapie (z. B. physikalische Methoden, Antidepressiva, Anti-Epileptika, psychotherapeutische Methoden, Neuromodulation, manchmal Operation)

Eine erfolgreiche neuropathische Schmerzbehandlung beginnt mit der Bestätigung der richtigen Diagnose und der Behandlung behandelbarer Ursachen (z. B. Bandscheibenvorfall, Karpaltunnelsyndrom). Zusätzlich zu Medikamenten sind Mobilisierung und physikalische Therapie erforderlich, um Bereiche von Allodynie zu desensibilisieren und trophische Veränderungen, Nichtgebrauchsatrophie und Gelenkankylose zu verhindern. Psychologische Faktoren müssen von Beginn der Behandlung an berücksichtigt werden. Angststörungen und Depression müssen angemessen behandelt werden. Wenn die Schmerzen persistieren, kann eine Neuralblockade helfen. Wenn Funktionsstörungen nicht auf die Erstlinienbehandlung ansprechen, können Patienten von dem umfassenden Ansatz einer Schmerzklinik profitieren.

Neuromodulation (Rückenmarks- oder periphere Nervenstimulation) ist besonders wirksam bei neuropathischen Schmerzen.

Mehrere Medikamentenklassen sind wirksam (siehe Tabelle Medikamente gegen neuropathische Schmerzen), aber eine vollständige Linderung ist unwahrscheinlich, und es ist wichtig, realistische Erwartungen zu haben. Das Ziel der pharmakologischen Behandlung besteht darin, neuropathische Schmerzen zu lindern, sodass sie weniger behindernd sind.

Gemäß den Empfehlungen, die auf einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse einer internationalen Gruppe mit Fachkenntnissen im Bereich neuropathischer Schmerzen basieren (1), sollten Medikamente gegen neuropathische Schmerzen schrittweise eingeführt und die Behandlung individuell auf die Reaktion des Patienten und die Nebenwirkungen abgestimmt werden.

• Erstlinienmedikamente: Trizyklische Antidepressiva (TCA), Antiepileptika und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

• Zweitlinien-Behandlungsoptionen: Topische Medikamente, einschließlich Lidocain und Capsaicin

• Drittlinien-Behandlungsoption: Opioid-Analgetika, die jedoch bei neuropathischen Schmerzen im Allgemeinen weniger wirksam sind als bei nozizeptiven Schmerzen und mit dem Risiko einer Abhängigkeit und anderen Nebenwirkungen assoziiert sind.

Für trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin) wird angenommen, dass der primäre Wirkmechanismus in der Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin besteht, obwohl selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sich nicht als wirksam für die Behandlung von neuropathischem Schmerz erwiesen haben. Analgetische Dosierungen sind in der Regel niedriger als die zur Behandlung von Depressionen oder Angststörungen verwendeten. Anticholinergika und adrenerge Nebenwirkungen begrenzen häufig die effektive Dosierung. Tricyclische sekundäre Amin-Antidepressiva (Nortriptylin und Desipramin) haben ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als tricyclische tertiäre Amin-Antidepressiva (Amitriptylin).

Antikonvulsiva, die am häufigsten zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, sind Gabapentin und Pregabalin. Pregabalin ähnelt im Wirkmechanismus Gabapentin, weist jedoch stabilere pharmakokinetische Eigenschaften und eine höhere Affinität zur Calciumkanal-Untereinheit auf, die für den Wirkmechanismus verantwortlich gemacht wird. Einige Patienten, die auf Gabapentin nicht gut ansprechen oder es nicht vertragen, sprechen auf Pregabalin an oder vertragen es und umgekehrt. Gabapentin und Pregabalin binden mit hoher Affinität an die Alpha-2-Delta-Untereinheit spannungsgesteuerter Kalziumkanäle an präsynaptischen Neuronen. Dies reduziert den Kalziumeinstrom während der Depolarisation, was zu einer verminderten Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern wie Glutamat, Substanz P und Noradrenalin führt. Der Nettoeffekt ist eine verminderte synaptische Übertragung in den Schmerzbahnen und eine Modulation der nozizeptiven Signalübertragung.

Duloxetin ist ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der sich als effektiv bei diabetischen neuropathischen Schmerzen, Fibromyalgie, chronischen muskuloskelettalen Schmerzen (einschließlich Schmerzen im unteren Rücken) und Chemotherapie-induzierter Neuropathie erwiesen hat.

Die Wirkungen und der Wirkmechanismus von Venlafaxin ähneln denen von Duloxetin, und Studien haben eine Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen gezeigt.

Topische Medikamente und Lidocain-haltige Pflaster können bei peripheren Schmerzsyndromen effektiv sein. Capsaicin entfaltet seine analgetische Wirkung, indem es an TRPV1-Rezeptoren auf nozizeptiven C-Faser-Endigungen bindet und zunächst ein Brennen verursacht, gefolgt von einer Desensibilisierung und Funktionsbeeinträchtigung dieser Fasern, teilweise durch den Abbau von Substanz P und anderen Neuropeptiden. Niedrig dosierte topische Cremes (0,025 bis 0,075 %) müssen mehrmals täglich angewendet werden und bieten eine mäßige, kurzfristige Linderung, sind jedoch durch schlechte Adhärenz und lokale Reizungen eingeschränkt. Im Gegensatz dazu bewirkt hochdosiertes 8%iges Capsaicin nach einer einzigen überwachten Anwendung eine tiefgreifendere, lang anhaltende Deaktivierung der Nozizeptoren, wobei die Schmerzlinderung bei fokalen neuropathischen Schmerzzuständen wie postherpetischer Neuralgie und diabetischer Neuropathie bis zu 3 Monate anhält.

Andere potenziell wirksame Behandlungen umfassen

• Dorsale Rückenmarksstimulation (epidurale Elektrodenplatzierung) bei bestimmten Formen neuropathischer Schmerzen (z. B. diabetische Neuropathie, komplexes regionales Schmerzsyndrom)

• Elektroden implantiert entlang peripherer Nerven und Ganglien bei bestimmten chronischen Neuralgien (periphere Nervenstimulation, dorsale Wurzelganglion-Stimulation).

• Sympathikusblockade, die sich bei Patienten mit sympathisch vermittelten Symptomen, wie sie beim komplexen regionalen Schmerzsyndrom auftreten, als wirksam erwiesen hat.

• Neuralblockade oder Ablation (Radiofrequenzablation, Kryoablation, Chemoneurolyse)

• Transkutane elektrische Nervenstimulation (TENS)