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Übersicht Transplantation

Von

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Aug 2018
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Quellen zum Thema

Transplantate können sein

  • Das patienteneigenen Gewebe (Autotransplantate, z. B. Knochen, Knochenmark, und Hauttransplantationen)

  • Genetisch identische (syngene [zwischen eineiigen Zwillingen]) Spendergewebe (Isotransplantate)

  • Genetisch unähnliches Spendergewebe (Allograft oder Homografts)

  • Selten Transplantate aus einer anderen Spezies (Xenotransplantate oder heterografts)

Transplantiertes Gewebe kann sein,

Wird ein Transplantat an eine anatomisch nicht normale Stelle übertragen, spricht man von heterotoper Übertragung (z. B. bei Verpflanzung einer Spenderniere in die Fossa iliaca des Empfängers).

Fast immer wird eine Transplantation durchgeführt, um ein krankes Organ im Endstadium zu ersetzen, wodurch eine wesentliche Funktion wiederhergestellt und das Überleben des Patienten verbessert wird. Allerdings erhöhen einige Verfahren (z. B. Hand-, Kehlkopf-, Zungen- und Gesichtstransplantation) die Lebensqualität, aber verbessern nicht das Überleben und bergen bei der Operation und wegen der Immunsuppression erhebliche Risiken. Diese Verfahren sind in einer frühen experimentellen Phase.

Mit seltenen Ausnahmen sind Transplantationen Allografttransplantationen von lebenden verwandten und nicht verwandten Personen oder von verstorbenen Spendern. Lebendspender werden häufig für Nieren- und HSC-Transplantationen, seltener für segmentale Lebertransplantationen und selten für Pankreas- und Lungentransplantationen eingesetzt. Dennoch übersteigt der Organbedarf die Versorgung mit verfügbaren Organen bei weitem, und so wächst die Zahl der Patienten, die auf eine Organtransplantation warten. Die Nutzung von Organtransplantaten verstorbener Spender (von hirntoten Spendern mit noch schlagendem oder nicht mehr schlagendem Herz) hat geholfen, die Diskrepanz zwischen Organbedarf und -versorgung zu reduzieren.

Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Krankheit

Bei allen Empfängern eines Allotransplantats besteht das Risiko einer Abstoßungsreaktion, da das Immunsystem des Empfängers das Transplantat als fremd erkennt und es zu zerstören versucht. Empfänger von Immunzellen (vor allem von Knochenmark, Darm und Leber) haben das Risiko, an einer Transplantat-Wirt-Reaktion (graft-versus-host-disease = GVHD) zu erkranken. Mit einem Screening vor der Transplantation und einer Immunsuppression während und nach der Transplantation können diese Komplikationen minimiert werden.

Organzuteilung

Für manche Organe (Leber, Herz) hängt die Zuweisung von der Schwere der Erkrankung ab, während für die Zuteilung anderer Organe (Niere, Lunge, Darm) neben dem Krankheitsschweregrad auch die Wartezeit des Empfängers oder beides entscheidend ist.

In den USA und Puerto Rico werden Organe zunächst 12 geographischen Regionen zugewiesen und dann unter lokalen Organspenderorganisationen verteilt. Wenn sich in der ersten Region keine Empfänger finden, werden die Organe Empfängern in anderen Regionen zugeteilt. (Anm. d. Red.: In Europa werden Patienten, die auf ein Spenderorgan warten, auf einer Liste im Eurotransplant-Zentrum in Leiden [Niederlande] geführt.) Eurotransplant koordiniert verfügbare Spenderorgane in Abhängigkeit von Gewebekompatibilität und Dringlichkeitsstufe für wartende Patienten. In Deutschland ist die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) für die Organisation der Organtransplantation zuständig. Derzeit werden Anstrengungen unternommen, um die geografischen Gebiete neu zu verteilen, vielleicht sogar auf vier Regionen zu reduzieren, um die Gleichheit der Organverteilung zu verbessern.

Pretransplantations-Screening

Bevor das Risiko und die Kosten einer Transplantation eingegangen und die knappen Spenderorgane zugeteilt werden, untersuchen Ärzteteams die potenziellen Empfänger nach medizinischen und nichtmedizinischen Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit des Erfolgs beeinflussen können.

Gewebeverträglichkeit

Beim Pretransplantationsscreening werden Empfänger und Spender getestet auf

Empfänger ist getestet auf

  • Vorsensibilisierung zu Spender-Antigenen

Die Typisierung von HLA-Gewebe äußerst wichtig für Folgendes:

Die Dringlichkeit der Transplantation dieser Organe ist typischerweise groß, häufig noch bevor eine HLA-Gewebetypisierung abgeschlossen werden kann.

Die HLA-Gewebetypisierung von peripherem Blut oder Lymphknotenlymphozyten wird durchgeführt, um eine Übereinstimmung der wichtigsten bekannten Histokompatibilitätsdeterminanten von Spender und Empfänger zu finden. Mehr als 1250 Allele bestimmen sechs HLA-Antigene (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), was die Übereinstimmung zu einer Herausforderung macht; in den USA zum Beispiel stimmen durchschnittlich nur zwei von sechs Antigenen von Nierenspendern und -empfängern überein. Die Übereinstimmung einer größtmöglichen Zahl von HLA-Antigenen verbessert signifikant das funktionelle Überleben von Transplantaten lebender verwandter Nieren- und HSC-Spender; auch die Übereinstimmung von HLA-Transplantaten lebender nichtverwandter Spender verbessert die Überlebensdauer, wenn auch aufgrund noch vieler unentdeckter Histokompatibilitätsunterschiede weniger erfolgreich. Eine verbesserte Immuntherapie hat die Eignung zur Transplantation erweitert, und Patienten werden nicht länger automatisch wegen HLA-Inkompatibilitäten von einer Transplantation ausgeschlossen.

Für das Überleben von Transplantaten sind die AB0-Kompatibilität und die HLA-Kompatibilität von Bedeutung. Nicht zusammenpassende AB0-Antigene können eine hyperakute Abstoßung von Gefäßtransplantaten (z. B. Nieren, Herz), die AB0-Antigene auf der endothelialen Oberfläche der Zellmembranen haben, herbeiführen. Eine Vorsensibilisierung gegen HLA- und AB0-Antigene kann von einem früheren Kontakt mit Spenderantigenen durch Bluttransfusionen, Transplantationen oder Schwangerschaften ausgehen. Sie kann mit serologischen Tests oder häufiger noch in einem Zytotoxizitätstest zwischen Empfängerserum und Spenderlymphozyten in Anwesenheit von Komplement nachgewiesen werden. Eine positive Kreuzprobe zeigt die Anwesenheit von Antikörpern im Empfängerserum an, die gegen AB0- oder Klasse-I-HLA-Antigene des Spenders gerichtet sind; dies wird als eine absolute Kontraindikation für eine Transplantation betrachtet, außer vielleicht bei Kleinkindern (bis zu 14 Monaten), die noch keine Isohämagglutinine gebildet haben.

Hochdosierte i.v. Gaben von Immunglobulin (Ig) und Plasmaaustausch sind als immunsuppressive Therapie von HLA-Antikörpern angewendet worden, wenn ein kompatibleres Spenderorgan nicht verfügbar ist. Die Kosten sind hoch, aber mittelfristige Ergebnisse sind ermutigend und scheinen denen von sensibilisierten Patienten ähnlich zu sein.

Auch eine negative Kreuzprobe stellt keine Sicherheitsgarantie dar; bei kompatiblen, aber nichtidentischen AB0-Antigenen (z. B. Spender 0 und Empfänger A, B oder AB) ist die Hämolyse eine potenzielle Komplikation aufgrund der Antikörperproduktion durch transplantierte (passenger) Spenderlymphozyten.

Obwohl eine Übereinstimmung von HLA-und ABO-Antigenen generell das Überleben des Transplantats verbessert, sind nicht weiße Patienten benachteiligt, weil

  • Die Organspende ist weniger häufig unter Nicht-Weißen, und daher ist die Zahl der potenziellen nicht-weißen Spender begrenzt.

  • Nierenerkrankung im Endstadium ist häufiger bei Schwarzen, und somit ist der Bedarf an Organen größer.

  • Nicht-weiße Patienten können unterschiedliche HLA-Polymorphismen von weißen Spendern haben, eine höhere Rate von Vorsensibilisierung gegen HLA-Antigene und eine höhere Inzidenz von Blutgruppen 0 und B.

Ansteckung

Eine Exposition von Spender und Empfänger gegenüber verbreiteten Infektionserregern und aktiven sowie latenten Infektionen müssen vor der Transplantation gefunden werden, um das Risiko der Übertragung einer Infektion des Spenders sowie das Risiko einer Verschlechterung oder Reaktivierung einer bestehenden Infektion beim Empfänger (aufgrund von Immunsuppressiva nutzen) zu minimieren.

Das Screening umfasst üblicherweise die Vorgeschichte und Tests auf Zytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Herpes-simplex-Virus (HSV), Varizella-Zoster-Virus (VZV), HIV, Hepatitis-B- und -C-Virus, HIV, West-Nil-Virus (falls eine Exposition vermutet wird) sowie ein Mycobacterium tuberculosis (TB)-Test durchgeführt. Positive Ergebnisse können eine antivirale Therapie (z. B. bei Infektionen mit CMV oder Hepatitis B) nach der Transplantation erforderlich machen oder eine Kontraindikation für eine Transplantation darstellen bis die Infektion unter Kontrolle ist (z. B. beim Nachweis von HIV mit AIDS).

Kontraindikationen einer Transplantation

Zu den absoluten Kontraindikationen einer Transplantation gehören:

  • Aktive Infektion, außer die Infektion ist beim Empfänger auf das Organ beschränkt, das ersetzt werden soll (z. B. Leberabszesse)

  • Krebs (mit Ausnahme von hepatozellulärem Karzinom, das auf die Leber beschränkt ist und bestimmten neuroendokrinen Tumoren beim Empfänger)

  • Ein positiver Kontrollabgleich, der durch lymphozytotoxische Tests identifiziert wurde.

Zu den relativenKontraindikationen gehören die Folgenden:

  • Alter > 65

  • Schlechter funktioneller oder Ernährungs-Zustand (einschließlich schwerer Adipositas)

  • HIV-Infektion

  • Multiorgan-Insuffizienz

Psychologische und soziale Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle für den Erfolg der Transplantation. So werden vermutlich drogenabhängige oder psychisch labile Menschen weniger compliant bei der Einhaltung der notwendigen lebenslangen Therapieschemata und Nachuntersuchungen sein.

Die Kriterien für die Auswahl der Patienten mit relativen Kontraindikationen unterscheiden sich in den medizinischen Zentren. Immunsuppressiva sind gut verträglich und wirksam bei HIV-positiven Transplantationspatienten.

Immunsuppression nach Transplantation

Immunsuppressiva werden eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen unter Kontrolle zu halten, und sind in erster Linie für den Erfolg der Transplantation verantwortlich (siehe Tabelle Immunsuppressiva zur Behandlung einer Transplantatabstoßung). Da sie jedoch alle immunologischen Reaktionen unterdrücken, tragen sie zu vielen Komplikationen nach einer Transplantation bei, einschließlich der Entwicklung von Krebs, Beschleunigung kardiovaskulärer Krankheiten und sogar Tod aufgrund übermäßig vieler Infektionen.

Die immunsuppressive Therapie muss üblicherweise noch lange nach der Transplantation aufrechterhalten werden. Dabei können die anfangs verabreichten hohen Dosen wenige Wochen nach der Transplantation reduziert werden. Mit niedrigeren Dosen kann unbegrenzt fortgefahren werden, wenn es nicht zu einer Abstoßungsreaktion kommt. Die weitere Reduzierung der immunsuppressiven Dosen nach einem längeren Zeitraum nach der Transplantation und Studienprotokolle zur Toleranzerhöhung von Spenderorganen werden derzeit geprüft.

Kortikosteroide

Kortikosteroide werden zum Zeitpunkt der Transplantation im Allgemeinen hochdosiert verabreicht. Dann werden sie stufenweise bis zur Erhaltungsdosis reduziert, die unbegrenzt fortgeführt wird. Mehrere Monate nach der Transplantation können Kortikosteroide alle zwei Tage verabreicht werden; dieses Verfahren hilft, bei Kindern eine Wachstumsbeeinträchtigung zu verhindern. Sollte eine Abstoßung erfolgen, werden wieder hohe Dosen gegeben.

Therapieschemata, bei denen Kortikosteroide reduziert werden können (Steroid-Einspar-Schemata) sind in der Entwicklung.

Calcineurininhibitoren

Diese Medikamente (Ciclosporin, Tacrolimus) blockieren T-Zell-Transkriptionsprozesse, die für die Produktion von Zytokinen erforderlich sind, indem sie selektiv die T-Zell-Proliferation und -Aktivierung hemmen.

Ciclosporin ist das am häufigsten eingesetzte Medikament bei Herz- und Lungentransplantationen. Es kann allein verabreicht werden, wird gewöhnlich aber in Kombination mit anderen Medikamenten (z. B. Azathioprin, Prednison) angewendet, sodass niedrigere, weniger toxische Dosen gegeben werden können. Die Initialdosis wird schon kurz nach der Transplantation auf eine Erhaltungsdosis herabgesetzt. Ciclosporin wird durch das Cytochrom-P450-3A-Enzym metabolisiert, während andere Medikamente den Blutspiegel beeinflussen.

Als schwerste dosisabhängige unerwünschte Nebenwirkung von Cyclosporine kann Nephrotoxizität auftreten. Ciclosporin verursacht eine Vasokonstriktion der afferenten (präglomerulären) Arteriolen, was zu einer Schädigung des glomerulären Apparates und zu glomerulärer Hypoperfusion führt und schließlich mit chronischem Nierenversagen endet. B-Zell-Lymphome und lymphoproliferative polyklonale B-Zell-Störungen sind möglicherweise mit EBV assoziiert. Sie sind häufiger bei solchen Patienten beobachtet worden, die hohe Dosen von Ciclosporin oder Kombinationen von Ciclosporin mit anderen, gegen T-Zellen gerichtete Immunsuppressiva erhalten. Neben weniger schweren Nebenwirkungen (z. B. Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Hypertrichose) können unerwünschte Wirkungen wie Diabetes, Hepatotoxizität, Knotengicht, refraktäre Hypertonie, Neurotoxizität (einschließlich Tremor) und erhöhte Inzidenz anderer Tumoren auftreten. Die Serumspiegel von Ciclosporin sind nicht mit seiner Wirksamkeit oder seinen toxischen Effekten korreliert.

Tacrolimus ist das am meisten eingesetzte Immunsuppressivum bei Nieren-, Leber-, Pankreas- oder Dünndarmtransplantationen. Tacrolimus kann zum Zeitpunkt der Transplantation oder erst Tage danach gegeben werden. Die Dosierung sollte sich nach den Blutspiegeln richten, die, wie für Ciclosporin, von Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst werden. Eine Behandlung mit Tacrolimus kann nützlich sein, wenn Ciclosporin unwirksam ist oder unerträgliche Nebenwirkungen hat.

Die Nebenwirkungen von Tacrolimus entsprechen etwa denen von Ciclosporin, nur dass Tacrolimus eher dazu neigt, Diabetes zu induzieren, während Gingivahyperplasie und Hirsutismus weniger häufig auftreten. Lymphoproliferative Erkrankungen scheinen bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, öfter vorzukommen, sogar schon wenige Wochen nach der Transplantation, und bessern sich, teilweise oder vollständig, wenn das Medikament abgesetzt wird. Wenn lymphoproliferative Störungen auftreten, sollte Tacrolimus abgesetzt werden, und Ciclosporin oder andere immunsuppressive Medikamente sollten ersetzt werden.

Purinmetabolismusinhibitoren

Beispiele sind Azathioprin und Mycophenolat Mofetil (MMF).

Azathioprin, ein Antimetabolit, wird üblicherweise vom Zeitpunkt der Transplantation an verabreicht. Es wird von den meisten Patienten unbegrenzt vertragen. Die schwersten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression und, in seltenen Fällen, Hepatitis. Systemische Überempflindlichkeitsreaktionen zeigen > 5% der Patienten. Azathioprin wird häufig in Kombination mit niedrigdosiertem Calcineurininhibitoren verabreicht.

Mycophenolat Mofetil (MMF) eine Medikamentenvorstufe, die zu Mycophenolsäure metabolisiert wird, bewirkt eine reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase ist ein Enzym des Guanin-Nucleotid-Weges, das die Geschwindigkeit der Lymphozytenproliferation limitiert. Patienten mit einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation erhalten MMF in Kombination mit Ciclosporin (oder Tacrolimus) und Kortikosteroiden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Bei den meisten Transplantationsanwendungen hat es Azathioprin fast ersetzt.

Rapamycine

Diese Medikamente (Sirolimus und Everolimus) blockieren eine sehr wichtige regulatorische Kinase (mammalian target of Rapamycin [mTOR]) in Lymphozyten, was zu einem Stillstand des Zellzyklus und zur Hemmung der Lymphozytenreaktion auf eine Zytokinstimulation führt.

Sirolimus wird gewöhnlich in Kombination mit Ciclosporin und Kortikoiden verabreicht und hat sich bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bewährt. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählen Hyperlipidämie, interstitielle Pneumonie, Beinödeme, Wundheilungsstörungen und Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Everolimus wird verwendet, um Nieren- und Lebertransplantatabstoßung zu verhindern. Die unerwünschten Nebenwirkungen ähneln denen von Sirolimus.

Immunsuppressive Immunglobuline

Beispiele sind

  • Antilymphozytenglobulin (ALG)

  • Antithymozytenglobulin (ATG)

Beide sind Fraktionen tierischer Antisera, die gegen menschliche Zellen gerichtet sind: Lymphozyten (ALG) und Thymus-Zellen (ATG). ALG und ATG supprimieren die zelluläre Immunität, während die humorale intakt bleibt. Sie werden in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verabreicht und können dadurch in niedrigeren und weniger toxischen Dosen angewendet werden. Die Kontrolle akuter Episoden von Abstoßungsreaktionen durch ALG und ATG verbessert die Überlebensrate von Transplantaten; ihre Verabreichung zum Zeitpunkt der Transplantation kann die Inzidenz von Abstoßungsreaktionen verringern und erlaubt einen späteren Therapiebeginn mit Calcineurininhibitoren, wodurch die Toxizität reduziert wird.

Die Anwendung gründlichst gereinigter Serumfraktionen hat das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. Anaphylaxie, Serumkrankheit und Antigen-Antikörper-induzierte Glomerulonephritis) beträchtlich verringert.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper (mAk), die gegen T-Zellen gerichtet sind, bieten eine höhere Konzentration an Anti-T-Zell-Antikörpern und weniger irrelevante Serumproteine als ALG und ATG.

Monoklonale Antikörper mit anti-IL-2-Rezeptor inhibieren die T-Zellproliferation, indem sie die Wirkung des durch aktivierte T-Zellen sezernierten IL-2 blockieren. Zum Zeitpunkt der Transplantation werden sie darüber hinaus als unterstützende Immunsuppressiva eingesetzt. Basiliximab, was ein humanisierter anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper ist, kommt zunehmend bei der Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen von Nieren-, Leber- und Dünndarmtransplantaten zur Anwendung. Zum Zeitpunkt der Transplantation wird es darüber hinaus als unterstützendes Immunsuppressivum eingesetzt. Die einzige bisher berichtete unerwünschte Wirkung ist Anaphylaxie, aber ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Krankheiten kann nicht ausgeschlossen werden.

Weitere Medikamente

Belatacept, ein weiterer Antikörper, der T-Zell kostimulatorische Wege hemmt, kann bei Nierentransplantationsempfängern verwendet werden. Allerdings scheint die Inzidenz der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie, einer tödlicher ZNS-Erkrankung, und die Inzidenz viraler Infektionen erhöht. Lymphoproliferationsstörung nach der Transplantation stellt ein weiteres Problem dar.

Bestrahlung

Transplantate, lokale Gewebe des Empfängers oder beide können zur Abstoßungsbehandlung eines Nierentransplantats bestrahlt werden, wenn andere Therapieschemata (z. B. Kortikosteroide und ATG) unwirksam sind. Die Anwendung der totalen lymphatischen Bestrahlung befindet sich noch im experimentellen Stadium, auch wenn es scheint, dass sie die zelluläre Immunität sicher supprimiert, indem zunächst die T-Suppressorzellen stimuliert werden und später möglicherweise eine klonale Deletion spezifischer Ag-reaktiver Zellen stattfindet. Da jedoch Immunsuppressiva mittlerweile so wirksam sind, sinkt die Notwendigkeit einer Bestrahlung.

Zukünftige Therapieansätze

Derzeit wird nach Protokollen und Agenzien gesucht, die die antigenspezifische Transplantattoleranz induzieren, ohne dabei andere Immunantworten zu supprimieren. Zwei Strategien sind vielversprechend:

  • Blockade der T-Zell-kostimulatorischen Signalwege mit einem zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4)-IgG1 Fusionsprotein

  • Induktion von Chimären (Koexistenz von Immunzellen des Spenders und Empfängers, bei der Transplantatgewebe als „Selbst“ erkannt wird). Hierbei geht der Transplantation eine myeloablative Behandlung voraus (z. B. mit Ciclophosphamid, Bestrahlung des Thymus, ATG und Ciclosporin), die eine transiente T-Zell-Depletion, die Einnistung von Spender-HSC und in der Folge die Toleranz solider Organtransplantate des gleichen Spenders induzieren soll (wird derzeit untersucht).

Tabelle
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Immunsuppressiva zur Behandlung einer Transplantatabstoßung

Immunosuppressivum

Wirkmechanismus

Indikation

Wichtigste unerwünschte Wirkungen

Antilymphozytenglobulin (ALG)

Antithymozytenglobulin (ATG)

Hemmung der Lymphozyten (ALG) oder Thymuszellen (ATG)

Induktions-, Langzeit- und Akutbehandlung der Abstoßung

Anaphylaxie, Serumkrankheit, Antigen-Antikörper-induzierte Glomerulonephritis

Azathioprin

Inhibitoren des Purinmetabolismus

Langzeittherapie

Myelosuppression, Hepatitis

Basiliximab

Hemmung der T-Zell-Proliferation durch die Blockierung der Wirkung von IL-2

Meistens Induktion

Infektion, Anaphylaxie, myeloproliferative Krankheiten

Belatacept

Antikörper, die T-Zell kostimulatorische Signalwege hemmen

Langzeittherapie

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder andere Virusinfektionen

Kortikosteroide

Anti-entzündlich

Induktions-, Langzeit- und unterstützende Behandlung der akuten Abstoßung

Diabetes, Hypertonie, Osteoporose, Atherosklerose

Cyclosporin

Calcineurin-Hemmung (Blockierung T-Zell-Transkription)

Induktions- (selten), Langzeittherapie und Behandlung von akuten und chronischen Abstoßung

Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hyperlipidämie, Hirsutismus, Hypertrichose, Diabetes, Hepatotoxizität, Tophusgicht, refraktäre Hypertonie, erhöhte Inzidenz von anderen Tumoren, Zahnfleisch-Hypertrophie

Everolimus

Sirolimus

Inhibition von mTOR, Hemmung der Lymphozytenreaktion auf Zytokinstimulierung

Langzeittherapie

Interstitielle Pneumonie, Beinödem, Hyperlipidämie, beeinträchtigte Wundheilung, Knochenmarksdepression

Mycophenolatmofetil

Inhibitoren des Purinmetabolismus

Langzeittherapie

Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Tacrolimus

Calcineurin-Hemmung (Blockierung der T-Zell-Transkription)

Induktions-, Langzeittherapie und Behandlung von akuten und chronischen Abstoßung

Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hyperlipidämie, Alopezie, Bluthochdruck

mTOR = mammalian target of Rapamycin

Posttransplantationskomplikationen

Zu den Komplikationen gehören:

  • Abstoßung

  • Infektion

  • Niereninsuffizienz

  • Krebs

  • Atherosklerose

Abstoßung

Die Abstoßung eines soliden Organs kann hyperakut, beschleunigt, akut oder chronisch (späte Abstoßung) verlaufen. Diese Kategorien können histopathologisch und annähernd durch den Zeitpunkt des Auftretens unterscheiden werden. Symptome variieren je nach Organ (siehe Tabelle Anzeichen einer Transplantatabstoßung nach Kategorie).

Eine hyperakute Ablehnung hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt innerhalb von 48 Stunden nach der Transplantation auf

  • Sie wird durch bereits existierende komplementfixierende Antikörper verursacht, die sich gegen Transplantatantigene richten (Vorsensibilisierung).

  • Sie ist durch Thrombosen in kleineren Gefäßen und Transplantatinfarkt charakterisiert

Die hyperakute Abstoßung ist mit 1% der Fälle aufgrund eines verbesserten Screenings vor der Transplantation selten geworden. Die einzig wirksame Behandlung ist die Entfernung des Transplantats.

Beschleunigte Abstoßung hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt ca. 3 bis 5 Tage nach der Transplantation ein

  • Verursacht durch Transplantatantigene, die gegen bereits existierende komplementfixierende Antikörper gerichtet sind.

  • Die histopathologische Untersuchung lässt zelluläre Infiltrate mit oder ohne Gefäßveränderungen erkennen.

Auch die beschleunigte Abstoßungsreaktion tritt selten auf. Die Behandlung besteht in der Gabe hochdosierter Kortikosteroide (Steroidpulstherapie) oder – beim Auftreten von Gefäßveränderungen – Antilymphozyten-Präparaten. Plasmaaustausch zur schnelleren Entfernung zirkulierender Antikörper wurde mit einigem Erfolg angewendet.

Eine akute Abstossung ist eine Transplantat-Destruktion nach der Transplantation und hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt später auf, etwa 5 Tage nach der Transplantation (weil anders als bei der hyperakuten und beschleunigten Abstoßung, die akute Abstoßung durch eine de-novo-anti-Transplantat-T-Zell-Antwort vermittelt wird, nicht durch bereits vorhandene Antikörper)

  • Wird durch eine T-Zell-vermittelte verspätete Überempfindlichkeitsreaktion gegen Histokompatibilitätsantigene des Allotransplantats verursacht.

  • Wird durch mononukleäre Zellinfiltration gekennzeichnet, mit unterschiedlichem Grade von Hämorrhagie, Ödem und Nekrose, aber mit vaskulärer Integrität, die in der Regel beibehalten wird (obwohl Gefäßendothel ein primäres Ziel zu sein scheint)

Eine akute Abstoßung wird für etwa die Hälfte aller Abstoßungskrisen verantwortlich gemacht, die innerhalb von 10 Jahren nach der Transplantation auftreten. Unter verstärkter immunsuppressiver Therapie (z. B. mit Steroidpulstherapie, ALG oder beidem) kann eine akute Abstoßungsreaktion oft überwunden werden. Nach Überwindung der Abstoßungsreaktion heilen schwer geschädigte Bestandteile des Transplantats fibrotisch aus, während der Rest des Transplantats normal funktioniert. Auch wenn die immunsuppressiven Medikamente auf sehr geringe Dosen reduziert werden, überlebt das Allotransplantat für längere Zeit.

Der chronische Typ der Transplantatabstoßung ist eine verspätete Transplantatzerstörung, die oft ohne Fieber verläuft. Es hat alle der folgenden Eigenschaften:

  • Tritt typischerweise erst Monate bis Jahre nach der Transplantation auf, sich gelegentlich aber auch innerhalb weniger Wochen ereignen kann.

  • Die Ursachen sind vielfältig und umfassen die frühe Antikörper-vermittelte Abstoßung, periprozedurale Ischämie und Verletzungen durch wiederholte Perfusionen, Arzneimitteltoxizität, Infektionen und vaskuläre Faktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie).

  • Ist pathologisch charakterisiert durch Proliferation einer neuen Intima, die aus Zellen der glatten Muskulatur und extrazellulärer Matrix besteht (Transplantationsatherosklerose), welche das Gefäßlumen allmählich verschliessen. Es bleibt ein fibrotisches Transplantat mit ischämischen Flecken

Etwa die Hälfte der anderen Abstoßungsepisoden geht auf eine chronische Abstoßungsreaktionen zurück. Trotz immunsuppressiver Therapie schreitet der chronische Typ der Transplantatabstoßung schleichend voran; eine etablierte Therapie existiert bislang nicht. Es gibt Berichte, dass mit Tacrolimus bei einigen Patienten eine chronische Leberabstoßung kontrolliert werden kann.

Tabelle
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Manifestationen der Transplantatabstoßung nach Kategorie

Organ

Hyperakut

Beschleunigt

Akuttherapie

Chronisch

Fieber, Anurie

Fieber, Oligurie, Schwellung und Empfindlichkeit des Transplantats

Fieber, erhöhtes Serum-Kreatinin, Bluthochdruck, Gewichtszunahme, Schwellung und Empfindlichkeit des Transplantats

Proteine, Lymphozyten und Nierentubuluszellen im Urin-Sediment

Proteinurie mit oder ohne Bluthochdruck, nephrotisches Syndrom

Fieber, stark erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin), Koagulopathie

Fieber, Gerinnungsstörung, stark erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin), Aszites

Anorexie, Schmerzen, Fieber, Gelbsucht, leicht (Ton)-gefärbter Stuhl, dunkler Urin, erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin)

Gelbsucht, verschwindendes Gallengangssyndrom (mit erhöhtem Bilirubin, alkalische Phosphatase und GGT), leicht erhöhter Leberwerte (AST, Bilirubin), Aszites

Herz*

Kardiogener Schock

Vorhofarrhythmie, kardiogener Schock

Herzinsuffizienz, Vorhofarrhythmie

Atemnot bei Anstrengung, geringe Stresstoleranz

Schlechte Sauerstoffversorgung, Fieber, Husten, Atemnot, verminderte FEV1

Schlechte Sauerstoffversorgung, Fieber, Husten, Dyspnoe, im Röntgenbild: Brustinfiltrate, verringerte FEV1

Gleich wie bei beschleunigter

Interstitielle perivaskuläres Infiltrat (nachgewiesen durch transbronchiale Biopsie)

Bronchiolitis obliterans, Husten, Dyspnoe

Pankreasnekrose, Fieber, Hyperglykämie

Pankreatitis, Hyperglykämie, erhöhte Amylase und Lipase

Gleich wie bei beschleunigter

Hyperglykämie, leicht erhöhte Amylase und Lipase

Fieber, stark erhöhte Milchsäure

Fieber, Durchfall, erhöhte Milchsäure

Fieber, Durchfall, Malabsorption, leicht erhöhte Milchsäure

Durchfall, Malabsorption

* Die meisten Patienten mit Herztransplantatabstoßung sind asymptomatisch.

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 s; GGT = Gamma-Glutamyltranspeptidase.

Ansteckung

Transplantationspatienten werden anfällig für Infektionen, weil

  • Verwendung von Immunsuppressiva

  • Sekundäre Immundefekte, die ein Organversagen begleiten

  • Operative Eingriffe

Das transplantierte Organ ist jedoch nur selten die Infektionsursache (z. B. CMV).

Am häufigsten kommt es zu Fieber ohne Anzeichen für die Lokalisation der Infektion. Fieber kann auch Symptom einer akuten Abstoßungsreaktion sein, ist gewöhnlich aber mit einer Fehlfunktion des Transplantats assoziiert. Fehlen diese Anzeichen, entspricht der therapeutische Ansatz dem für Fieber unbekannter Genese (FUO) ; das zeitliche Auftreten der Symptome nach der Transplantation hilft die Differenzialdiagnose einzuengen.

Die meisten Infektionen im ersten Monat nach der Transplantation werden durch die gleichen im Krankenhaus erworbenen Bakterien und Pilze verursacht, die auch andere Patienten nach einer Operation befallen (Pseudomonas sp. z. B. verursacht Pneumonie, gramnegative Bakterien rufen Wundinfektionen hervor). Die größte Sorge bei frühen Infektionen ist, dass die Erreger das Transplantat oder seine Versorgungsgefäße an den Operationsnähten infizieren und es dadurch zu mykotischen Aneurysmen oder Dehiszenz kommt.

Opportunistische Infektionen treten 1 bis 6 Monate nach einer Transplantation auf (zur Behandlung s. entsprechende Stellen im MSDManual). Für die Infektionen können Bakterien (z. B. Listeriose, Nokardiose), Viren (z. B. CBK-Virus, MV, EBV, VZV oder Hepatitis-B- oder -C-Virus), Pilze (z. B. Aspergillose, Kryptokokkose, Infektionen mit Pneumocystis jirovecii), oder Parasiten (z. B. Strongyloidiasis, Toxoplasmose, Trypanosomiasis, Leishmaniasis) verantwortlich sein. In der Vergangenheit wurden viele dieser Infektionen mit dem Einsatz einer hochdosierten Kortikosteroiden in Zusammenhang gebracht.

Nach 6 Monaten geht das Infektionsrisiko bei etwa 80% der Transplantationspatienten auf ein Normalmaß zurück. Bei etwa 10% der Patienten kommt es zu recht frühen Infektionen mit Komplikationen. Hierbei handelt es sich um virale Infektionen des Transplantats, metastatische Infektionen (z. B. CMV-Retinitis, Kolitis) oder virusinduzierte Krebserkrankungen (Hepatitis und daraus resultierend Leberzellkarzinom, humanes Papillomavirus und in Folge Basalzellenkarzinom). Andere wiederum entwickeln den chronischen Typ der Transplantatabstoßung, benötigen hohe Dosen von Immunsuppressiva (5-10%) und leben immer mit einem hohen Risiko, an opportunistischen Infektionen zu erkranken. Je nach erhaltenem Transplantat variiert die Infektionsgefahr. Sie ist am niedrigsten bei Empfängern von Nierentransplantaten und am höchsten bei Empfängern von Leber- und Lungentransplantaten.

Um das Infektionsrisiko zu senken, werden die meisten Patienten nach einer Transplantation mit Antibiotika behandelt. Die Wahl der Arzneimittel richtet sich nach dem individuellen Risiko und nach dem Typ der Transplantation. Zur Prophylaxe gegen P. jirovecii-Infektionen oder zur Vermeidung von Infektionen des Urogenitaltrakts nach Nierentransplantation erhalten die Patienten für 4-12 Monate Trimethoprim/Sulfamethoxazol, 80/400 mg p.o. 1-mal täglich. Patienten mit einer Neutropenie werden manchmal mit Chinolonantibiotika (z. B. Levofloxacin 500 mg, p.o. oder i.v. 1-mal täglich) behandelt, um eine Infektion mit gramnegativen Erregern zu verhindern. Da CMV- und andere Virusinfektionen häufiger in den ersten Monaten nach der Transplantation auftreten, wenn die Dosen der Immunsuppressiva am höchsten sind, werden Patienten häufig prophylaktisch mit Ganciclovir oder Aciclovir behandelt. Die Dosierung ist von der Nierenfunktion der Patienten abhängig.

Inaktivierte Impfstoffe können nach der Transplantation bedenkenlos gegeben werden. Die Risiken durch abgeschwächte Lebendimpfstoffe müssen gegenüber ihren potenziellen Vorteilen abgewogen werden, da klinisch manifeste Infektionen und eine Verschlimmerung der Abstoßungsreaktion bei immunsupprimierten Patienten möglich sind, auch bei niedrigen Blutspiegel der Immunsuppressiva.

Nierenerkrankungen

Bei 15-20% der Patienten verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation eines soliden Organs um 30-50%. Gewöhnlich entwickeln diese Patienten auch eine Hypertonie. Die Inzidenz ist am höchsten bei Empfängern von Dünndarmtransplantationen (21%), da hohe Blutspiegel der Immunsuppressiva (meist CNIs) benötigt werden, um das Transplantat zu erhalten. Die Inzidenz ist am niedrigsten bei Empfängern von Herz-Lungen-Transplantationen (7%). Für renale Krankheiten sind vor allem nephrotoxische und diabetogene Wirkungen von Calcineurininhibitoren (CNI) verantwortlich, eine Rolle spielen aber auch renale Traumata, Niereninsuffizienz vor der Transplantation sowie die Anwendung anderer nephrotoxischer Medikamente.

Nach anfänglicher Senkung stabilisiert sich die GFR oder nimmt langsamer ab; trotzdem vervierfacht sich die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium entwickeln, wenn anschließend keine Nierentransplantation erfolgt. Durch frühzeitiges Absetzen von CNIs kann eine Niereninsuffizienz nach einer Transplantation verhindert werden, eine sichere Minimaldosis wurde bisher aber noch nicht bestimmt.

Krebs

Eine langfristige Immunsuppression erhöht die Inzidenz von virusinduzierten Krebserkrankungen, speziell des Plattenepithel- und des Basalzellkarzinoms, von lymphoproliferativen Erkrankungen (hauptsächlich Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom), anogenitalen Karzinomen (auch Zervixkarzinom) und oropharyngeales Karzinom und Kaposi-Sarkom.

Die Therapie entspricht der nichtimmunsupprimierter Krebspatienten; bei nicht schnell wachsenden Tumoren sind Reduktion oder Unterbrechung einer immunsuppressiven Therapie üblicherweise nicht erforderlich, werden jedoch für aggressivere Tumoren und Lymphome empfohlen. Insbesondere Purinstoffwechsel-Antagonisten (Azathioprin, Mycophenolatmofetil) werden abgesetzt und Tacrolimus wird gestoppt, wenn sich eine Lymphoproliferationsstörung entwickelt.

Andere Komplikationen

Osteoporose kann sich bei Patienten, die bereits vor der Transplantation ein Risiko für Osteoporose hatten (z. B. aufgrund eingeschränkter körperlicher Aktivität, Tabakkonsum und/oder Alkohol oder einer vorbestehenden Nierenerkrankung) entwickeln, weil Immunsuppressiva (insbesondere Corticosteroide und CNIS) die Knochenresorption erhöhen. Vitamin-D, Bisphosphonate oder andere antiresorbierende Arzneimittel werden nach einer Transplantation zwar nicht routinemäßig angewendet, könnten in der Prävention aber eine Rolle spielen.

Eine Wachstumsbeeinträchtigung, die primär Folge einer chronischen Behandlung mit Kortikosteroiden ist, hat bei Kindern besondere Bedeutung. Sie kann durch die Herabsetzung der Kortikosteroide auf eine Dosis, die nicht zu einer Transplantatabstoßung führt, gemäßigt werden.

Eine Atherosklerose kann Folge einer durch CNIs, Rapamycin (Sirolismus, Everolimus) und Kortikosteroiden bedingten Hyperlipidämie sein; gewöhnlich tritt sie bei Empfängern von Nierentransplantaten > 15 Jahre nach der Transplantation auf.

Zu einer Transplantat-Wirt-Reaktion (Graft-versus-host disease, GVHD) kommt es, wenn Spender-T-Zellen gegen körpereigene Antigene des Empfängers reagieren. Von einer GVHD sind in erster Linie Empfänger von hämatopoetischen Stammzellen betroffen, sie kann aber ebenso nach Leber- und Dünndarmtransplantaten auftreten. Sie kann sich als entzündliche Schädigung des Gewebes äußern, insbesondere der Leber, des Darms und der Haut sowie Blutdyskrasie.

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