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Lebertransplantation

Von

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Aug 2018
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Quellen zum Thema

Lebertransplantationen stellen die zweithäufigsten Transplantationen solider Organe dar. (Siehe auch Übersicht Transplantation.)

Zu den Indikationen für eine Lebertransplantation gehören

Eine Transplantationsindikation besteht bei Patienten mit einem Leberzellkarzinom und einer Tumorgröße von < 5 cm oder bei bis zu 3 Tumoren von < 3 cm. Diese Kriterien sowie das Fehlen einer extrahepatischen und großen Gefäßbeteiligung erfüllen die Milan-Kriterien, anhand derer die Eignung der Lebertransplantation für Patienten mit Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom beurteilt wird. Bei Patienten mit Lebermetastasen ist eine Transplantation nur indiziert, wenn es sich um einen neuroendokrinen Tumor handelt, der nach Entfernung des Primärtumors kein extrahepatisches Wachstum entwickelt.

Zu den strengen Kontraindikationen für Leberbiopsie gehören

  • Erhöhte intrakranieller Druck (> 40 mm Hg) oder niedriger zerebraler Perfusionsdruck (<60 mm Hg) bei Patienten mit fulminanter Lebernekrose

  • Schwere pulmonale Hypertonie (mittlerer pulmonaler arterieller Druck> 50 mm Hg)

  • Sepsis

  • Fortgeschrittenes oder metastasiertes hepatozelluläres Karzinom

Alle diese Bedingungen führen zu schlechten Ergebnissen während oder nach der Transplantation.

Leber-Spender

Beinahe alle gespendeten Organe kommen von AB0-kompatiblen gehirntoten (verstorbenen) Spendern mit einem größenkompatiblen, noch arbeitenden Herz. Prospektive Typisierung und HLA-Matching sind nicht immer erforderlich. AB0-inkompatible Lebertransplantationen wurden erfolgreich bei Kindern < 2 Jahre transplantiert; bei älteren Kindern und Erwachsenen werden diese Transplantationen nicht gemacht, weil sie ein hohes Risiko der Abstoßung und von Gallengangsschäden (Ductopenia) mit Cholestase bergen, was eine Retransplantation erfordern würde.

Jährlich werden etwa 250 Transplantate von Lebendspendern zur Verfügung gestellt, die ohne ihren rechten Leberlappen (bei Transplantationen zwischen Erwachsenen) oder das laterale Segment des linken Lappens leben können. Die Vorteile einer solchen Spende für den Empfänger liegen in kürzeren Wartezeiten, kürzeren Aufbewahrungszeiten explantierter Organe in kalten Lösungen und dadurch weniger kältebedingten Leberischämien, besonders aber in der besseren Planbarkeit der Transplantation und damit in der Optimierung der Patientenkondition. Die Nachteile für den Spender sind ein Mortalitätsrisiko von 1/600 bis 1/700 (im Vergleich dazu liegt das Mortalitätsrisiko bei Nierentransplantationen von Lebendspendern bei 1/3300) und Komplikationen (insb. Gallenflüssigkeitsverlust) bei bis zu einem Viertel. Ärzte müssen alle Anstrengungen unternehmen, damit eine psychologische Nötigung der Spender verhindert wird.

Wenige Lebern werden von verstorbenen, herztoten Spendern (genannt donation-after-cardiac-death [DCD]) entnommen. In solchen Fällen entwickeln sich jedoch bei bis zu einem Drittel der Empfänger Gallengangskomplikationen, weil die Leber durch die Ischämie vor der Spende bereits beschädigt worden war.

Zu den Spender (verstorben oder lebend)- Risikofaktoren für Transplantatversagen bei Empfängern gehören

  • Alter > 50

  • Hepatosteatose

  • Erhöhte Leberenzyme, Bilirubin oder beides

  • Längerer Aufenthalt auf der Intensivstation

  • Hypotonie macht Vasopressoren erforderlich

  • Hypernatriämie

  • Möglicherweise Transplantation von weiblichen Spendern zu männlichen Empfängern

Da aber das Ungleichgewicht zwischen Versorgung und Bedarf am größten für Lebertransplantate ist (und wachsend, weil die Prävalenz hepatitisinduzierter Zirrhose zunimmt), werden zum einen immer häufiger Organe von Spendern akzeptiert, die > 50 Jahre alt sind, zum anderen von solchen mit kältebedingten Leberischämien, die von kürzeren Aufbewahrungszeiten herrühren. Des Weiteren werden Organe von Spendern mit Fettinfiltration und mit viraler Hepatitis (für Transplantationen in Empfänger mit einer durch eine virale Hepatitis induzierten Zirrhose) verwendet.

Weitere Techniken zur Erhöhung des Versorgungsangebots

  • Split Lebertransplantation: Lebern von verstorbenen Spendern werden in rechte und linke Lappen oder in rechten Lappen und linke seitliche Segmente (in oder ex situ) geteilt und auf 2 Empfänger aufgeteilt.

  • Domino-Transplantation: Gelegentlich wird eine Spenderleber eines Verstorbenen an einen Empfänger mit einer infiltrativen Erkrankung (z. B. Amyloidose) gegeben, und die explantierte kranke Leber wird einem älteren Empfänger eingepflanzt, der von der erkrankten Leber profitieren kann, der aber die Auswirkungen der Dysfunktion des Transplantats wahrscheinlich nicht mehr erleben wird.

Trotz dieser neuen Techniken sterben viele Patienten, während sie auf ein Transplantat warten. In einigen Kliniken werden leberunterstützende Maßnahmen (extrakorporale Perfusion mit Suspensionen kultivierter Hepatozyten oder potenziell unsterblich gemachter Hepatomzelllinien) angewendet, um Patienten am Leben zu erhalten, bis eine Leber zur Verfügung steht oder eine akute Fehlfunktion abklingt.

Organverteilung

Vor der Zuteilung zur Verfügung stehender Organe werden Patienten, die auf der nationalen Warteliste stehen, nach einem prognostischen Punktesystem bewertet, das sich bei Erwachsenen auf die Kreatinin- und Bilirubinwerte sowie INR-Werte (nach dem Model for End-Stage Liver Disease [MELD] bei Erwachsenen) stützt und sich bei Kindern an Alter, Serum-Albumin und Bilirubin sowie INR und Messungen der Wachstumsbeeinträchtigung (nach dem Model for Pediatric End-Stage Liver Disease [PELD] für Kinder) orientiert. MELD und PELD sind Formeln, die zur Berechnung der Wahrscheinlichkeit verwendet werden, dass ein Patient an der Lebererkrankung während der Wartezeit auf eine Lebertransplantation stirbt. Der MELDNa-Score ist ähnlich, berücksichtigt jedoch den Natriumgehalt in der Berechnung. Patienten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zu sterben, erhalten eine höhere Priorität bei der Auswahl eines geeigneten Spenders. Für Patienten mit Leberzellkarzinom ist dem Mortalitätsrisiko eine Punktzahl zugeordnet, die sich auf die Tumorgröße und Wartezeit stützt.

Vorgehensweise

Organe verstorbener Spender werden entfernt, nachdem eine untersuchende Laparotomie bestätigt, dass keine intraabdominalen Krankheiten vorliegen, die gegen eine Transplantation sprechen. Lebende Organspender unterziehen sich einer lobären oder segmentalen Resektion.

Die Organe werden nach der Explantation perfundiert und vor der Transplantation bis zu 18 h in einer kalten Lösung aufbewahrt; mit verlängerter Aufbewahrungszeit erhöht sich allerdings die Inzidenz eines Transplantatversagens und Ischämie-ähnlicher biliärer Schädigungen.

Die Hepatektomie beim Empfänger stellt die größte Herausforderung dar, da bei den Patienten häufig portale Hypertonie und Koagulationsdefekte vorliegen. Der intraoperative Blutverlust kann in seltenen Fällen > 100 Units betragen, doch kann durch Anwendung von Zellsaver-Geräten das intraoperativ anfallende Blut gesammelt und aufbereitet und so die erforderliche Transfusion von Fremdbluterythrozytenkonzentraten auf einen Durchschnitt von 5-10 Units verringert werden. Nach der Hepatektomie werden Anastomosen zwischen der suprahepatischen V. cava des Spenders mit der V. cava des Empfängers in einem End-zu-Seit-Verfahren (Piggyback-Technik) hergestellt. Die Pfortader von Spender und Empfänger, die Leberarterie und Gallengänge werden dann anastomisiert. Damit erübrigt sich eine Bypass-Pumpe, um das Pfortaderblut in den allgemeinen Venenkreislauf zu transportieren. Die heterotope (nicht in ihrer normalen Position) Leberimplantationn, die den Patienten mit einer auxiliaren Leber versieht, umgeht mehrere technische Schwierigkeiten. Wegen der enttäuschenden Resultate bleibt diese Technik allerdings auf das experimentelle Setting begrenzt.

Immunsuppressiva zur Behandlung variieren (siehe Tabelle Immunsuppresiva zur Behandlung der Transplantatabstoßung) In der Regel werden am Tag der Transplantation monoklonale anti-IL-Rezeptor-Antikörper zusammen mit einem Calcineurininhibitor (Ciclosporin oder Tacrolimus), Mycophenolat Mofetil und Kortikosteroiden verabreicht. Außer bei Patienten mit chronisch aktiver Hepatitis kann die Behandlung mit Kortikosteroiden im Laufe weniger Wochen ausgeschlichen und oft nach 3-4 Monaten abgesetzt werden. Im Vergleich zu Transplantationen anderer solider Organe sind bei Lebertransplantationen die geringsten Dosen von Immunsuppressiva erforderlich.

Komplikationen

Abstoßung

Aus noch unbekannten Gründen werden Leberallotransplantate weniger aggressiv abgestoßen als andere Organallotransplantate. Anders als erwartet treten hyperakute Abstoßungsreaktionen bei Patienten, die bereits gegen HLA- und AB0-Antigene sensibilisiert sind, nicht so häufig auf, sodass Immunsuppressiva bei dieser Patientengruppe oft relativ rasch reduziert und schließlich abgesetzt werden können. Die meisten akuten Abstoßungskrisen sind leicht und selbstlimitierend, treten während der ersten 3-6 Monate auf und beeinträchtigen das Überleben des Transplantats nicht.

Zu den Risikofaktoren einer Abstoßung gehören

  • Jüngeres Empfängeralter

  • Höheres Spenderalter

  • Größere HLA-Nichtübereinstimmung

  • Längere Zeiten von kalter Ischämie

  • Autoimmunkrankheiten

Schlimmer Ernährungszustand (z. B. bei Alkoholismus) erscheint protektiv.

Die Symptome einer akuten Abstoßung hängen von der Art der Abstoßung ab (siehe Tabelle Manifestationen der Lebertransplantatabstoßung nach Kategorie). Sie treten bei etwa 50% der Patienten auf, während Symptome einer chronischen Abstoßungsreaktion bei < 2% vorkommen.

Tabelle
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Manifestationen der Lebertransplantatabstoßung nach Kategorie

Ablehnungskategorie

Manifestationen

Hyperakut

Fieber, stark erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin), Koagulopathie

Beschleunigt

Fieber, Gerinnungsstörung, stark erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin), Aszites

Akuttherapie

Anorexie, Schmerzen, Fieber, Gelbsucht, leicht (Ton)-gefärbter Stuhl, dunkler Urin, erhöhte Leberwerte (AST, Bilirubin)

Chronisch

Gelbsucht, verschwindendes Gallengangssyndrom (mit erhöhtem Bilirubin, alkalische Phosphatase und GGT), leicht erhöhter Leberwerte (AST, Bilirubin), Aszites

GGT = Gamma-Glutamyltranspeptidase.

Zur Differenzialdiagnose einer akuten Abstoßungsreaktion gehören virale Hepatitis (z. B. durch Infektionen mit Zytomegalievirus oder Epstein-Barr-Virus, rezidivierende Infektionen mit Hepatitis B, C oder beidem), Calcineurininhibitortoxizität und Cholestase. Wenn die klinische Diagnose nicht eindeutig ist, wird eine perkutane Nadelbiopsie vorgenommen.

Bei Verdacht auf eine Abstoßung wird eine Behandlung mit i.v. Kortikosteroiden durchgeführt; ist die Behandlung unwirksam (in 10-20% der Fälle), dann bietet sich alternativ Antithymozytenglobulin an. Wenn eine Abstoßung nicht auf die immunsuppressive Therapie anspricht, besteht die Behandlung in der Retransplantation.

Hepatitis-Rezidiv nach Transplantation

Bei Patienten, die vor der Transplantation an einer durch das Hepatitisvirus induzierten Zirrhose litten, trägt die Immunsuppression zum Wiederauftreten der viralen Hepatitis bei. Eine Hepatitis C kommt bei fast allen Patienten vor; in der Regel sind Virämie und Infektion klinisch asymptomatisch, können aber eine aktive Hepatitis und Zirrhose verursachen.

Risikofaktoren für eine klinisch signifikante Reinfektion können zusammenhängen mit

  • Empfänger: Z. B. Alter, HLA-Typ, und hepatozelluläres Karzinoms

  • Spender: Z. B. Alter, Verfettung, verlängerte ischämische Zeit und Lebendspender

  • Virus: Hohe Viruslast, Genotyp 1B und reagiert nicht auf Interferon

  • Postprozedurale Ereignisse: Immunsuppressive Dosen, akute Abstoßung wird behandelt mit Kortikosteroiden und Zytomegalievirusinfektion

Neuere antivirale Therapien (z. B. Telaprevir) haben die Therapie von Patienten mit Hepatitis C-bedingter Zirrhose verändert. Spenderorgane von Patienten mit hepatitischem C-Virus werden zunehmend eingesetzt, zum Teil weil ein größerer Teil der US-Bevölkerung von Opioiden abhängig ist und somit kontaminierte Nadeln verwendet. Die Ergebnisse waren ausgezeichnet. Die Heilungsrate für Hepatitis C liegt nahe bei 100%, und die Behandlung nach erfolgreicher Lebertransplantation bei immunsupprimierten Patienten ist gleichermaßen wirksam. Hepatitis B tritt bei allen Patienten auf, wird aber erfolgreich mit antiviralen Medikamenten behandelt; eine gleichzeitige Infektion mit Hepatitis D scheint eine schützende Wirkung gegen Rezidive zu besitzen.

Andere Komplikationen

Frühe Komplikationen (innerhalb von 2 Monaten) bei Lebertransplantation umfassen

  • Primäre Nichtfunktion bei 1 bis 5%

  • Biliäre Dysfunktion (z. B. ischämische Anastomosen Stenosen, Galleaustritt, Gangverschluss, offene Stelle an der T-tube-Seite) bei 15 bis 20%

  • Pfortaderthrombose bei < 5%

  • Thrombose der Leberarterie bei 3 bis 5% (vor allem bei kleinen Kindern oder Empfängern von gesplitteten Transplantaten)

  • Hepatisches Aneurysma oder Pseudoaneurysma und Leberarterienruptur

Typischerweise umfassen die Symptome und Beschwerden einer frühen Komplikationen Fieber, Hypotonie und Störungen der Leberfunktion.

Diehäufigsten Spätkomplikationen

  • Intrahepatische oder anastomotische Gallengangsstrikturen mit Symptomen einer Cholestase oder Cholangitis

Nach einer Lebertransplantation mit verstorbene Spendertransplantaten sind Verengungen bei etwa einem Viertel bis einem Drittel der Empfänger besonders häufig. Mitunter können Strikturen endoskopisch oder mit Hilfe einer perkutanen transhepatischen Cholangiographie, eines Stents oder beidem erweitert werden. Oft ist letztlich eine erneute Transplantation erforderlich.

Prognose

Bei 1 Jahr nach einer Lebertransplantation, sind die Überlebensraten

  • Lebendspendertransplantate: 90% (Patienten) und 82% (Transplantate)

  • Transplantate von verstorbenen Spendern: 90,5% (Patienten) und 85% (Transplantate)

Gesamtüberlebensraten

  • Nach 3 Jahren: 79% (Patienten) und 72% (Transplantate)

  • Nach 5 Jahren: 73% (Patienten) und 65% (Transplantate)

Die Überlebensrate ist bei chronischem Leberversagen besser als bei akutem. Kommt es ein Jahr nach der Transplantation zum Tod, dann liegen die Ursachen eher in rekurrenten Krankheiten (z. B. Krebserkrankungen, nichtalkoholische Steatohepatitis) als in Komplikationen nach der Transplantation.

Wiederkehrende Hepatitis C führte früher bei 15 bis 30% der Patienten bis 5 Jahre zu einer Zirrhose, aber neuere antivirale Therapien haben dies zu einem seltenen Ereignis gemacht. Selbst früh einsetzende posttransplantierte cholestatische Hepatitis C kann mit antiviralen Mitteln leicht rückgängig gemacht werden. Lebererkrankungen mit einer Autoimmunkomponente (z. B. primäre biliäre Zirrhose, primäre sklerosierende Cholangitis, Autoimmunhepatitis) treten in 20-30% der Fälle innerhalb von 5 Jahren auf.

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