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Vererbung monogener Störungen

Von

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Letzte vollständige Überprüfung/Überarbeitung Okt 2019| Inhalt zuletzt geändert Okt 2019
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Quellen zum Thema

Gene sind DNS-Abschnitte (Desoxyribonukleinsäure, DNS), die den Code für ein bestimmtes Protein, das in einer oder mehreren Arten von Zellen im Körper tätig ist, enthalten.

Chromosomen bestehen aus einem sehr langen DNS-Strang und enthalten viele Gene (Hunderte bis Tausende). Mit Ausnahme bestimmter Zellen (z. B. Samen- und Eizellen) enthält jede normale Zelle eines Menschen 23 Chromosomenpaare. Es gibt 22 Paare nicht geschlechtlicher (autosomaler) Chromosomen und ein Paar Geschlechtschromosomen, also insgesamt 46 Chromosomen. Im Regelfall besteht jedes Paar aus einem Chromosom von der Mutter und einem vom Vater.

Die Geschlechtschromosomen bestimmen, ob ein Fötus männlich oder weiblich wird. Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom. Das X-Chromosom eines Mannes stammt von seiner Mutter, sein Y-Chromosom stammt vom Vater. Frauen haben zwei X-Chromosome. Ein X-Chromosom einer Frau stammt von ihrer Mutter, das andere X-Chromosom stammt von ihrem Vater.

Die Eigenschaften (jedes genbestimmte Merkmal, z. B. die Augenfarbe), die durch ein Gen festgelegt werden, können wie folgt charakterisiert werden:

  • Dominant

  • Rezessiv

Dominante Eigenschaften werden exprimiert, wenn auch nur eine Kopie des Gens für diese Eigenschaft vorliegt.

Rezessive Eigenschaften auf autosomalen Chromosomen können nur exprimiert werden, wenn beide Kopien des Gens für die Eigenschaft vorliegen, weil das entsprechende Gen, das auf dem Chromosom nicht für diese Eigenschaft verantwortlich ist, in der Regel stattdessen exprimiert wird. Menschen mit nur einer Kopie eines abnormen Gens für eine rezessive Eigenschaft (die folglich keine Störung haben), werden Träger genannt.

Bei kodominanten Eigenschaften werden in gewissem Maße beide Kopien dieses Gens exprimiert. Ein Beispiel für eine kodominante Eigenschaft ist die Blutgruppe. Wenn eine Person eine Genverschlüsselung für die Blutgruppe A und eine für die Blutgruppe B hat, hat sie beide Blutgruppen exprimiert (Blutgruppe AB).

Ein X-gebundenes (geschlechtsgebundenes) Gen liegt auf einem X-Chromosom. Ob ein Gen X-gebunden ist, bestimmt auch die Expression. Bei Männern werden – unabhängig davon, ob die Eigenschaft dominant oder rezessiv ist – fast alle Gene auf dem X-Chromosom exprimiert, weil kein gepaartes Gen existiert, das deren Expression aussetzt.

Penetranz und Expressivität

Die Penetranz bezieht sich auf die Frage, wie oft eine Eigenschaft bei Personen mit dem Gen der betreffenden Eigenschaft exprimiert wird. Die Penetranz kann vollständig oder unvollständig sein. Ein Gen mit einer unvollständigen Penetranz wird nicht immer exprimiert, selbst, wenn die von ihm produzierte Eigenschaft dominant ist, oder wenn die Eigenschaft rezessiv ist und auf beiden Chromosomen vorliegt. Wenn die Hälfte der Menschen mit einem Gen die Eigenschaft dieses Gens hat, wird von einer 50-prozentigen Penetranz gesprochen.

Expressivität bezieht sich auf die Frage, wie sehr eine Eigenschaft eine einzelne Person beeinflusst, d. h. ob die Person stark, mäßig oder nur leicht davon betroffen ist.

Wie Gene sich auf den Menschen auswirken: Penetranz und Expressivität

Menschen mit demselben Gen werden von diesem Gen unterschiedlich beeinflusst. Zwei Begriffe erklären diese Unterschiede: Penetranz und Expressivität.

Wie Gene sich auf den Menschen auswirken: Penetranz und Expressivität

Penetranz bezieht sich auf die Frage, ob das Gen exprimiert wird oder nicht. D.h., sie bezieht sich darauf, wie viele Menschen mit dem Gen die damit zusammenhängende Eigenschaft haben. Die Penetranz ist vollständig (100 Prozent), wenn jeder mit diesem Gen die entsprechende Eigenschaft hat. Die Penetranz ist unvollständig, wenn nur einige Menschen mit diesem Gen die entsprechende Eigenschaft haben. Eine Penetranz von 50 Prozent bedeutet, dass nur die Hälfte der Menschen mit dem Gen die dazugehörige Eigenschaft hat.

Wie Gene sich auf den Menschen auswirken: Penetranz und Expressivität

Die Expressivität bezieht sich auf die Frage, wie sehr sich die Eigenschaft auf eine Person auswirkt (oder in der Person exprimiert wird). Eine Eigenschaft kann sehr stark, kaum wahrnehmbar oder irgendetwas dazwischen sein. Verschiedene Faktoren einschließlich Erbgut, die Belastung mit schädlichen Substanzen, andere Umwelteinflüsse und das Alter, können sich auf die Expressivität auswirken.

Sowohl Penetranz als auch Expressivität können unterschiedlich sein. Personen mit dem Gen können die Eigenschaft haben oder nicht haben, und bei Menschen mit der Eigenschaft variiert die Art der Expression der Eigenschaft.

Vererbungsmuster

Viele genetische Störungen, insbesondere solche, die Eigenschaften zur Folge haben, welche durch mehrere Gene gesteuert werden, oder solche, die anfälliger für Umwelteinflüsse sind, weisen kein offensichtliches Vererbungsmuster auf. Einige monogene Störungen zeigen jedoch typische Muster, insbesondere wenn die Penetranz hoch und die Expressivität vollständig ist. In solchen Fällen können die Muster anhand der Fragen identifiziert werden, ob die Eigenschaft dominant oder rezessiv ist, ob das Gen X-gebunden ist oder auf einem mitochondrialen Genom liegt.

Tabelle
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Beispiele genetischer Störungen

Gen

Dominant

Rezessiv

Nicht X-gebunden (autosomal)

X-gebunden

Rot-Grün-Farbenblindheit

Nicht X-gebundene (autosomale) Vererbung

Nicht X-gebundene Gene sind Gene, die auf einem oder beiden der 22 Paare von nicht geschlechtlichen (autosomalen) Chromosomen getragen werden.

Dominante Störungen

Folgende Regeln gelten allgemein für dominante Störungen, die durch ein dominantes, nicht X-gebundenes Gen bestimmt werden:

  • Wenn ein Elternteil die Störung hat und das andere nicht, besteht bei jedem Kind eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, die Störung zu erben.

  • Personen, die die Störung nicht haben, tragen in der Regel das Gen nicht und geben daher auch nicht die Eigenschaft auf ihre Nachkommen weiter.

  • Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen.

  • Die meisten Menschen mit der Störung haben mindestens einen Elternteil mit der Störung, obwohl die Störung ggf. nicht offenkundig ist und beim betroffenen Elternteil nicht einmal diagnostiziert wurde. Manchmal tritt die Störung jedoch als eine neue genetische Mutation auf.

Rezessive Störungen

Folgende Regeln gelten allgemein für rezessive Störungen, die durch ein rezessives, nicht X-gebundenes Gen bestimmt werden:

  • Fast jeder mit dieser Störung hat Eltern, die beide eine Kopie des abnormen Gen tragen, obwohl keiner der Eltern die Störung hat (da zwei Kopien des abnormen Gens erforderlich sind, damit das Gen exprimiert wird).

  • Einzelne Mutationen führen weniger häufig zu einer Störung als dominant vererbte Störungen (da für die Expression bei rezessiven Störungen beide Gene eines Paares abnorm sein müssen).

  • Wenn ein Elternteil die Störung hat und das andere ein abnormes Gen trägt, jedoch die Störung nicht hat, besteht bei der Hälfte ihrer Kinder die Wahrscheinlichkeit, die Störung zu haben. Ihre anderen Kinder werden Träger mit einem abnormen Gen sein.

  • Wenn ein Elternteil die Störung hat und das andere Elternteil das abnorme Gen nicht trägt, wird keines ihrer Kinder die Störung haben, jedoch werden alle ihre Kinder das abnorme Gen erben und tragen, das sie dann ihren Nachkommen vererben können.

  • Eine Person, die die Störung nicht hat und deren Eltern sie nicht haben, jedoch deren Geschwister die Störung haben, ist mit einer Wahrscheinlichkeit von 66 % Träger des abnormen Gens.

  • Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen.

Nicht X-gebundene (autosomale), rezessive Störungen

Einige Störungen stellen eine nicht X-gebundene (autosomale), rezessive Eigenschaft dar. Um die Störung zu haben, muss eine Person in der Regel zwei abnorme Gene bekommen – eines von jedem Elternteil. Falls beide Eltern ein abnormes und ein gesundes Gen tragen, hat kein Elternteil die Störung, aber bei jedem Elternteil besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, das abnorme Gen an seine Kinder zu vererben. Daher besteht bei jedem Kind

  • eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, zwei abnorme Gene zu erben (und folglich die Störung zu entwickeln),

  • eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, zwei gesunde Gene zu erben

  • und eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, ein gesundes und ein abnormes Gen zu erben (und folglich wie die Eltern Träger der Störung zu sein).

Daher beträgt bei den Kindern die Wahrscheinlichkeit, die Störung nicht zu entwickeln (d. h., normal oder Träger zu sein), 75 Prozent.

Nicht X-gebundene (autosomale), rezessive Störungen

X-gebundene Vererbung

X-gebundene Gene sind Gene, die auf X-Chromosomen liegen.

Dominante Störungen

Folgende Regeln gelten allgemein für dominante Störungen, die durch ein dominantes, X-gebundenes Gen bestimmt werden:

  • Betroffene Männer vererben die Störung an alle ihre Töchter, nicht aber an ihre Söhne. (Die Söhne betroffener Männer erhalten das väterliche Y-Chromosom, das das abnorme Gen nicht trägt.)

  • Im Mittel übertragen betroffene Frauen mit nur einem abnormen Gen die Störung auf die Hälfte ihrer Kinder beiden Geschlechts.

  • Betroffene Frauen mit zwei abnormen Genen vererben die Störung an alle ihre Kinder.

  • Viele X-gebundene, dominante Störungen verlaufen bei betroffenen Männern tödlich. Bei Frauen passiert folgendes: Selbst, wenn das Gen dominant ist, kompensiert das zweite gesunde Gen auf dem anderen X-Chromosom die Wirkung des dominanten Gens in einem gewissen Ausmaß und verringert so die Auswirkung der Störung.

  • Mehr Frauen als Männer haben die Störung. Der Unterschied zwischen den Geschlechtern ist noch größer, wenn die Störung bei Männern tödlich verläuft.

Dominante, X-gebundene schwere Krankheiten sind selten. Beispiele sind die angeborene Rachitis (familiäre hypophosphatämische Rachitis) und die angeborene Nierenentzündung (Alport-Syndrom). Frauen mit einer angeborenen Rachitis haben weniger Knochensymptome als die betroffenen Männer. Frauen mit einer angeborenen Nierenentzündung haben meist keine Symptome und geringfügige Nierenfunktionsstörungen, während die betroffenen Männer im frühen Erwachsenenalter ein Nierenversagen entwickeln.

Rezessive Störungen

Folgende Regeln gelten allgemein für rezessive Störungen, die durch rezessive, X-gebundene Gene bestimmt werden:

  • Fast alle Betroffenen sind männlich.

  • Alle Töchter eines betroffenen Mannes sind Trägerinnen des abnormen Gens.

  • Ein betroffener Mann vererbt die Störung nicht an seine Söhne.

  • Frauen, die das Gen tragen, haben die Störung nicht (es sei denn, sie haben das abnorme Gen auf beiden X-Chromosomen, oder es liegt eine Inaktivierung des anderen gesunden Chromosoms vor). Sie vererben jedoch das Gen an die Hälfte ihrer Söhne, die in der Regel die Störung haben. Ihre Töchter haben – wie die Mutter – die Störung zumeist nicht, die Hälfte der Töchter sind jedoch Trägerinnen.

Ein Beispiel für eine verbreitete X-gebundene, rezessive Eigenschaft ist die Rot-Grün-Farbenblindheit, die ca. 10 % aller Männer, jedoch kaum Frauen betrifft. Männer erhalten das für Farbenblindheit verantwortliche Gen von der Mutter, die in der Regel nicht farbenblind, jedoch Trägerin des entsprechenden Gens ist. Das Gen stammt nie vom Vater, der stattdessen das Y-Chromosom beisteuert. Die Töchter farbenblinder Väter sind selten farbenblind, aber immer Trägerinnen des für Farbenblindheit verantwortlichen Gens. Ein Beispiel für eine schwere, durch ein X-gebundenes, rezessives Gen verursachte Krankheit ist die Hämophilie, eine Erkrankung, die zu schweren Blutungen führt.

X-gebundene, rezessive Störungen

Wenn ein Gen X-gebunden ist, liegt es auf dem X-Chromosom. Rezessive, X-gebundene Störungen treten in der Regel nur bei Männern auf. Diese nur Männer betreffende Entwicklung tritt auf, weil Männer nur ein X-Chromosom haben und daher kein gepaartes Gen vorhanden ist, das die Wirkung des abnormen Gens kompensieren kann. Frauen haben zwei X-Chromosomen, daher bekommen sie in der Regel auf dem zweiten X-Chromosom ein gesundes Gen oder ein das abnorme Gen kompensierendes Gen. Das gesunde bzw. kompensierende Gen bewahrt Frauen in der Regel davor, die Störung zu entwickeln (es sei denn, das kompensierende Gen ist inaktiv oder fehlt).

Wenn der Vater ein abnormes, X-gebundenes Gen (und daher die Störung) und die Mutter zwei gesunde Gene hat, werden alle ihre Töchter ein abnormes und ein gesundes Gen bekommen, was sie zu Trägerinnen macht. Keiner ihrer Söhne bekommt das abnorme Gen, weil sie das Y-Chromosom des Vaters bekommen.

Wenn die Mutter Trägerin ist und der Vater gesunde Gene hat, besteht bei jedem Sohn eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, das abnorme Gen von der Mutter zu erben (und die Störung zu entwickeln). Bei jeder Tochter besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, ein abnormes und ein gesundes Gen zu erben (Trägerin zu werden), und eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, zwei gesunde Gene zu erben.

X-gebundene, rezessive Störungen

Geschlechtsbegrenzte Vererbung

Eine Eigenschaft, die nur bei einem Geschlecht auftritt, heißt geschlechtsbegrenzt. Geschlechtsbegrenzte Vererbung unterscheidet sich von der X-gebundenen Vererbung. Geschlechtsgebundene Vererbung bezieht sich auf Eigenschaften, die auf dem X-Chromosom liegen. Geschlechtsbegrenzte Vererbung – richtiger wäre vielleicht „geschlechtsbeeinflusste“ Vererbung – liegt vor, wenn die Penetranz und die Expressivität einer Eigenschaft zwischen Männern und Frauen unterschiedlich sind. Die unterschiedliche Penetranz und Expressivität tritt auf, weil Männer und Frauen unterschiedliche Geschlechtshormone und noch andere verschiedene Faktoren haben. Vorzeitige Glatze (bekannt als androgenetische Alopezie) ist z. B. eine nicht X-gebundene, dominante Eigenschaft, diese Alopezie wird jedoch bei Frauen selten oder lediglich nach der Menopause exprimiert.

Abnorme mitochondriale Gene

Mitochondrien sind winzige Strukturen in der Zelle, die diese mit Energie versorgen. Jede Zelle enthält viele Mitochondrien. Mitochondrien tragen ihr eigenes Chromosom, das einige der Gene enthält, die die Funktion des Mitochondriums steuern.

Mehrere seltene Krankheiten werden durch abnorme Gene verursacht, die auf dem Chromosom innerhalb des Mitochondriums liegen. Ein Beispiel ist die Leber-Optikusatrophie, die einen unterschiedlich ausgeprägten, oft jedoch verheerenden Sehverlust auf beiden Augen verursacht, der zumeist in der Jugend beginnt. Ein anderes Beispiel ist eine Störung, die durch Diabetes mellitus vom Typ 2 und Gehörlosigkeit gekennzeichnet ist.

Da der Vater generell keine mitochondriale DNS an das Kind vererbt, werden Krankheiten, die durch abnorme mitochondriale Gene verursacht werden, fast immer von der Mutter übertragen. Daher laufen alle Kinder einer betroffenen Mutter Gefahr, die Anomalie zu erben, jedoch ist normalerweise keines der Kinder des Vaters dieser Gefahr ausgesetzt. Nicht alle mitochondrialen Störungen werden durch abnorme mitochondriale Gene verursacht (einige werden durch Gene im Zellkern verursacht, die sich auf das Mitochondrium auswirken). Daher kann es sein, dass die DNS des Vaters an einigen mitochondrialen Störungen mitwirkt.

Anders als bei der DNS im Zellkern unterscheidet sich gelegentlich die Menge der abnormen mitochondrialen DNS von Körperzelle zu Körperzelle. Enthält also eine Körperzelle ein abnormes mitochondriales Gen, so führt dies in einer anderen Körperzelle nicht unbedingt zu einer Störung. Selbst eine anscheinend gleiche genetische Veränderung in den Mitochondrien zweier Menschen kann sich verschiedenartig äußern. Diese Variation erschwert die Diagnose und die genetische Untersuchung und Beratung, wenn es darum geht, Vorhersagen bei Menschen zu treffen, die bekannte oder vermutete Anomalien in den Mitochondrien haben.

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