Nhiều loại thuốc (ví dụ: statin) thường gây tăng men gan không triệu chứng (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], phosphatase kiềm). Tuy nhiên, tổn thương gan đáng kể về mặt lâm sàng (ví dụ như vàng da, đau bụng, ngứa) hoặc suy giảm chức năng gan – nghĩa là kết quả tổng hợp đạm thiếu (ví dụ như thời gian prothrombin PT kéo dài hoặc với hypoalbuminemia) – là hiếm gặp.
Không khuyến nghị điều trị bằng statin ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính. Việc sử dụng statin ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính không khác với việc sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân không mắc bệnh gan ở lần khám ban đầu. Ngược lại, statin có thể có đặc tính chống xơ hóa và có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), (1, 2). Hướng dẫn (Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ [AASLD]) nêu rõ rằng bệnh nhân NAFLD có nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong cao và bệnh nhân NAFLD hoặc NASH không có nguy cơ cao hơn bị tổn thương gan nghiêm trọng do statin. Các hướng dẫn này xác nhận rằng statin có thể được sử dụng để điều trị rối loạn lipid máu trên bệnh nhân xơ gan NAFLD, NASH và NASH. Statin có thể được sử dụng thận trọng ở liều thấp ở bệnh nhân xơ gan mất bù sau khi phân tích nguy cơ:lợi ích tổng thể (3).
Thuật ngữ có thể gây tổn thương gan do thuốc gây nghiện (DILI) có nghĩa là tổn thương gan nghiêm trọng về mặt lâm sàng hoặc tổn thương gan (bao gồm cả triệu chứng). DILI bao gồm tổn thương do thảo dược, thực vật và chất bổ sung dinh dưỡng cũng như thuốc gây ra (3, 4, 5).
Tài liệu tham khảo chung
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010 doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013 doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Sinh lý bệnh của tổn thương gan liên quan đến thuốc
Sinh lý bệnh học của tổn thương gan do thuốc (DILI) thay đổi tùy thuộc vào loại thuốc (hoặc các chất độc gan khác) và, trong nhiều trường hợp, không được hiểu hoàn toàn. Cơ chế chấn thương do thuốc gây ra bao gồm gắn kết cộng hóa trị của thuốc với protein tế bào dẫn đến thương tích miễn dịch, ức chế chuyển hóa tế bào, tắc nghẽn bơm di chuyển tế bào, gây ra tế bào chết theo chương trình và can thiệp vào chức năng ty lạp thể.
Nói chung, những điều sau đây được cho là làm tăng nguy cơ DILI:
Tuổi ≥ 18 tuổi
Béo phì
Mang thai
Tiêu thụ rượu đồng thời
Đa hình di truyền (ngày càng được công nhận)
Các mô hình tổn thương gan
DILI có thể dự đoán được (khi thương tích thường xảy ra ngay sau khi tiếp xúc và liên quan đến liều) hoặc không thể đoán trước được (khi thương tích tiến triển sau một khoảng thời gian dài và không liên quan đến liều). DILI có thể đoán trước (thường là ngộ độc acetaminophen) là nguyên nhân phổ biến gây vàng da cấp tính và suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI không thể dự đoán được là nguyên nhân hiếm gặp của bệnh gan nặng. DILI cận lâm sàng có thể được không được báo cáo.
Thuốc có khả năng gây độc gan
Dấu hiệu | Thuốc uống |
|---|---|
Tế bào gan: Tăng ALT | Acarbose Acetaminophen Allopurinol Amiodarone Thuốc ART Bupropion Fluoxetine Germander Chiết xuất trà xanh Baclofen Isoniazid Kava Ketoconazole Lisinopril Losartan Methotrexate NSAID Omeprazole Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 Paroxetin Pyrazinamide Rifampin Risperidon Sertraline Statin Tetracyclines Trazodone Trovafloxacin Valproate |
Ứ mật: Phosphatase kiềm và bilirubin toàn phần tăng cao | Amoxicillin/clavulanate Steroid tổng hợp Chlorpromazine Clopidogrel Thuốc tránh thai đường uống Erythromycins Estrogens Irbesartan Mirtazapine Phenothiazines Terbinafine Thuốc chống trầm cảm ba vòng |
Hỗn hợp: Tăng alkaline phosphatase và ALT | Amitriptyline Azathioprine Captopril Carbamazepine Clindamycin Cyproheptadine Enalapril Nitrofurantoin Phenobarbital Phenytoin Sulfonamid Trazodone Trimethoprim/sulfamethoxazole Verapamil |
ALT = alanine aminotransferase; ART = điều trị kháng retrovirus; AST = aspartate aminotransferase; NSAID = thuốc chống viêm không steroid. | |
Về mặt sinh học, thường có 3 loại tổn thương gan (xem bảng: Thuốc gây độc gan tiềm ẩn):
Tế bào gan: Tế bào gan: chất độc của tế bào gan thường gây ra biểu hiện như đau bụng và đau bụng vùng trên bên phải, có liên quan đến tăng nồng độ aminotransferase (ALT, AST, hoặc cả hai), có thể xảy ra tăng bilirubin máu ở những trường hợp nặng. Tăng bilirubin máu trong trường hợp này được gọi là vàng da ở gan và, theo quy tắc Hy, có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao tới 50%. Nếu tổn thương gan tế bào gan đi kèm với vàng da, chức năng tổng hợp của gan suy giảm, và bệnh não gan thì cơ hội hồi phục tự nhiên thấp và ghép gan cần được xem xét. Loại tổn thương này có thể xảy ra từ các loại thuốc như acetaminophen và isoniazid.
Ứ mật: Chứng ngộ độc gan cấp tính do ứ mật được đặc trưng bởi ngứa và vàng da đi kèm với nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh tăng. Thông thường, loại tổn thương này ít nghiêm trọng hơn các hội chứng tế bào gan nghiêm trọng, nhưng sự phục hồi có thể kéo dài. Các thuốc được biết đến dẫn tới loại thương tích này bao gồm amoxicillin/clavulanate và chlorpromazine. Hiếm khi, độc gan gây ứ đọng dẫn đến bệnh gan mạn tính và hội chứng ống mật biến mất (sự hủy hoại tiến triển của đường mật trong gan).
Hỗn hợp: Trong các hội chứng lâm sàng này, tăng cả aminotransferase và phosphatase alkaline là chiếm ưu thế rõ ràng. Triệu chứng cũng có thể lẫn lộn. Thuốc như phenytoin có thể gây ra loại tổn thương này.
Chẩn đoán tổn thương gan liên quan đến thuốc
Xác định các mẫu đặc trưng của các bất thường trong phòng xét nghiệm
Loại trừ các nguyên nhân khác
Biểu hiện lâm sàng rất khác nhau, từ các triệu chứng không có hoặc không đặc hiệu (ví dụ, buồn nôn, buồn nôn, chán ăn) đến vàng da, suy giảm chức năng tổng hợp ở gan và bệnh não. Chẩn đoán sớm tổn thương gan do thuốc (DILI) cải thiện tiên lượng.
Điều quan trọng để chẩn đoán DILI là xác định độc tố gan tiềm ẩn, một mẫu các bất thường trong xét nghiệm về gan đặc trưng cho chất đó (dấu hiệu của nó) và khởi phát tổn thương tạm thời phù hợp với hồ sơ điển hình của độc tố gan gây rối loạn. Các tác nhân gây bệnh có thể xảy ra được đánh giá bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu LiverTox. Cơ sở dữ liệu internet dễ truy cập này do Viện Y tế Quốc gia tài trợ. Cơ sở dữ liệu bao gồm thông tin về khả năng một chất gây ra DILI, kiểu thương tổn, thời gian dẫn đến thương tổn và thời gian hồi phục không chắc chắn. Cơ sở dữ liệu này cũng bao gồm các liên kết đến các báo cáo ca bệnh về các tác nhân gây bệnh tiềm ẩn. (Có thể truy cập cơ sở dữ liệu tại liên kết sau: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury.)
Do không có xét nghiệm chẩn đoán khẳng định nên cần phải loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan, đặc biệt là do vi rút, đường mật, rượu, tự miễn và chuyển hóa (1). Nên tránh tái sử dụng thuốc. Các trường hợp nghi ngờ DILI nên được báo cáo cho chương trình theo dõi phản ứng bất lợi của thuốc (MedWatch) của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA), cũng như cho DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network) (Mạng lưới Tổn thương Gan do Thuốc), một tổ chức nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia (NIH) để nâng cao hiểu biết về nguyên nhân và kết quả của DILI tại Hoa Kỳ. Có thể xem thông tin về tiêu chí điều kiện nghiên cứu trên trang web của DILIN (https://dilin.org/for-practitioners/).
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Điều trị tổn thương gan liên quan đến thuốc
Sớm thu hồi thuốc
Quản lý nhấn mạnh việc dừng thuốc, nếu được thực hiện sớm, thường dẫn đến việc hồi phục. Trong những trường hợp nặng, chỉ định được tham khảo ý kiến của một chuyên gia, đặc biệt nếu bệnh nhân có vàng da ở gan và suy gan, bởi vì có thể cần được ghép gan. Thuốc giải độc cho tổn thương gan do thuốc (DILI) chỉ có cho một vài loại gây độc gan; những thuốc giải độc như N-acetylcysteine cho nhiễm độc acetaminophen và silymarin hoặc penicillin cho nhiễm độc Amanita phalloides. Đôi khi, corticosteroid có thể có tác dụng trong DILI có hội chứng DRESS (phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân) hoặc trong tổn thương giống như tự miễn, như ngộ độc minocycline hoặc ngộ độc thuốc ức chế điểm kiểm soát PD-1/PD-L1.
Phòng ngừa tổn thương gan liên quan đến thuốc
Các nỗ lực để tránh tổn thương gan do thuốc (DILI) bắt đầu trong quá trình phát triển thuốc, mặc dù sự an toàn rõ ràng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng nhỏ không đảm bảo sự an toàn của thuốc sau khi nó được sử dụng rộng rãi. Theo dõi sau khi lưu hành sản phẩm, mà hiện đang ngày càng được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) ủy thác, có thể thu hút sự quan tâm đến các loại thuốc có khả năng gây độc cho gan. Cơ sở dữ liệu LiverTox có thể rất hữu ích.
Thường xuyên theo dõi các enzyme gan đã không được chứng minh là làm giảm tỉ lệ nhiễm độc gan. Sử dụng hệ gen dược lý có thể cho phép điều chỉnh việc sử dụng thuốc và tránh các nhiễm độc tiềm năng ở những bệnh nhân nhạy cảm.
Những điểm chính
Thuốc có nhiều khả năng gây bất thường không triệu chứng về chức năng gan hơn là tổn thương gan rõ ràng hoặc suy giảm chức năng trên lâm sàng.
Các yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan do thuốc gây nghiện (DILI) bao gồm tuổi ≥ 18 tuổi, béo phì, mang thai, uống rượu đồng thời, và một số hình thái đa hình nhất định.
DILI có thể dự đoán được và liên quan đến liều lượng hoặc không thể đoán trước và không liên quan đến liều.
DILI có thể là tế bào ở gan, ứ mật (thường ít nghiêm trọng hơn so ở tế bào gan), hoặc hỗn hợp.
Để xác nhận chẩn đoán, loại trừ các nguyên nhân khác của bệnh gan, đặc biệt là bệnh do virus, mật, rượu, tự miễn dịch và rối loạn chuyển hóa.
Không chỉ định lại bệnh nhân với các thuốc nghi ngờ gây DILI.
