Các biến thể và đột biến DNA

Các bất thường ADN có thể xảy ra tự phát hoặc do ảnh hưởng từ những tác nhân gây hại cho tế bào (ví dụ, tia xạ, các chất gây đột biến, virut). Một số bất thường được sửa chữa bởi các cơ chế sửa sai của DNA tế bào. Các bất thường có thể hoặc không truyền sang các tế bào được nhân bản sau đó; nếu được di truyền nó được gọi là đột biến. Tuy nhiên, con cái cũng có thể bị đột biến khi các tế bào sinh dục bị ảnh hưởng. Các đột biến có thể là duy nhất đối với một cá nhân hoặc gia đình. Hầu hết các đột biến là hiếm gặp.

Đa hình bắt đầu từ những đột biến. Đó là những bất thường của DNA đã trở nên phổ biến trong dân số (tỉ lệ gặp ≥ 1%) thông qua nhân bản sai sót hoặc các cơ chế khác. Hầu hết đa hình đều ổn định và không thay đổi đáng kể kiểu hình. Một ví dụ thường gặp là nhóm máu người (A, B, AB, và O).

Đột biến (bao gồm đa hình) liên quan đến sự thay đổi ngẫu nhiên trong DNA. Nhiều đột biến có ít ảnh hưởng đến chức năng của tế bào. Một số đột biến thay đổi chức năng của tế bào, thường là theo hướng bất lợi, và một số gây chết tế bào. Ví dụ về những thay đổi bất lợi trong chức năng tế bào là đột biến gây ung thư bằng cách tạo ra hoặc kích hoạt gen gây ung thư hoặc thay đổi gen ức chế khối u (xem Bất thường phân tử). Hiếm khi, sự thay đổi chức năng của tế bào mang lại ưu thế sinh tồn. Những đột biến này có nhiều khả năng được nhân bản. Đột biến gây ra bệnh hồng cầu hình liềm tạo ra khả năng kháng bệnh sốt rét. Sự đề kháng này mang lại ưu thế sinh tồn ở những vùng có sốt rét đặc hữu mặt khác thường gây tử vong. Tuy nhiên, bằng cách gây ra các triệu chứng và biến chứng của bệnh hồng cầu hình liềm, đột biến cũng có những tác động có hại thường xuất hiện ở trạng thái đồng hợp tử.

Khi và ở những đột biến kiểu tế bào nào có thể giải thích một số dị thường nhất trong các mô hình di truyền. Thông thường, một bất thường về tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường sẽ có ở một hoặc cả hai bố mẹ của một người mắc bệnh. Tuy nhiên, một số bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường có thể xuất hiện cách thế hệ (ở những người có cha mẹ mang một kiểu hình bình thường). Ví dụ, khoảng 80% số người có bất sản sụn không có tiền sử gia đình lùn và do đó biểu hiện các đột biến mới (de novo). Ở nhiều người, cơ chế là một đột biến tự phát xảy ra sớm trong cuộc đời phôi thai. Do đó, các con khác không có nguy cơ bị rối loạn tăng lên. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, rối loạn phát triển do đột biến ở tế bào sinh dục ở cha mẹ (ví dụ, một gen trội trên nhiễm sắc thể thường ở một phụ nữ bình thường kiểu hình). Nếu vậy, con khác có nguy cơ nhận di truyền đột biến.

Hiện tượng khảm xảy ra khi

• Một người bắt đầu từ một trứng thụ tinh phát triển ≥ 2 dòng tế bào khác nhau về kiểu gen

Hiện tượng khảm là một hậu quả bình thường của X bất hoạt ở giới nữ; hầu hết các phụ nữ, một số tế bào có X bất hoạt từ mẹ, và các tế bào khác có chứa X bất hoạt từ bố. Hiện tượng khảm cũng có thể là kết quả của sự đột biến. Các đột biến có thể xảy ra trong quá trình phân chia tế bào ở bất kỳ sinh vật đa bào lớn nào; mỗi lần tế bào phân chia, ước tính có 4 hoặc 5 thay đổi xảy ra trong DNA. Bởi vì những thay đổi này có thể được chuyển sang các thế hệ sau, các sinh vật đa bào lớn có những dưới dòng của các tế bào có kiểu gen khác nhau.

Hiện tượng khảm có thể được xem là nguyên nhân của bất thường, trong đó có những thay đổi nhỏ được tích lũy từ từ. Ví dụ, hội chứng McCune-Albright có liên quan đến loạn sản trong xương, các bất thường của tuyến nội tiết, sự thay đổi sắc tố vân, và đôi khi có những bất thường về tim hoặc gan. Sự xuất hiện của đột biến McCune-Albright trong tất cả các tế bào sẽ gây ra cái chết sớm; tuy nhiên, những người có hiện tượng khảm vẫn sống sót vì các mô bình thường hỗ trợ các mô bất thường. Đôi khi cha/mẹ có rối loạn đơn gen dường như có một thay đổi hình dạng nhẹ như là thể khảm ; còn con của bố mẹ bị ảnh hưởng nặng nề hơn nếu chúng nhận tế bào sinh dục với allele đột biến và do đó có bất thường ở mỗi tế bào.

Bất thường nhiễm sắc thể thường gây tử vong cho thai nhi. Tuy nhiên, hiện tượng khảm nhiễm sắc thể xảy ra ở một số phôi, dẫn đến một số tế bào vẫn bình thường về nhiễm sắc thể, cho phép con cái được sinh ra. Có thể phát hiện được khảm nhiễm sắc thể bằng xét nghiệm di truyền trước sinh, đặc biệt là lấy mẫu lông nhung màng đệm.

Số lượng bất thường của các nhiễm sắc thể thường (nhiễm sắc thể không phải là nhiễm sắc thể giới tính) thường dẫn đến những bất thường nghiêm trọng. Ví dụ, đa nhiễm thường gây ra bất thường như hội chứng Down và các hội chứng nghiêm trọng khác hoặc có thể gây tử vong cho thai nhi. Thiếu hụt nhiễm sắc thể nói chung là gây tử vong cho thai nhi. Bất thường nhiễm sắc thể thường có thể được chẩn đoán trước sinh.

Do nhiễm sắc thể X bị bất hoạt nên việc có số lượng nhiễm sắc thể X bất thường thường ít bất lợi hơn nhiều so với việc có số lượng nhiễm sắc thể thường bất thường. Ví dụ, các dị thường do thiếu một nhiễm sắc thể X thường là tương đối nhỏ (ví dụ, trong Hội chứng Turner). Bên cạnh đó, phụ nữ có 3 nhiễm sắc thể X (tam nhiễm X) thường về thể chất và tinh thần bình thường; chỉ có một nhiễm sắc thể X của vật liệu di truyền là hoạt động hoàn toàn ngay cả khi một phụ nữ đã > 2 nhiễm sắc thể X (nhiễm sắc thể X thêm cũng bị vô hiệu hoá một phần).

Lưỡng bội từ bố hoặc mẹ xảy ra khi

• Cả hai nhiễm sắc thể đã được di truyền chỉ từ mẹ hoặc từ cha

Nó rất hiếm và được cho là liên quan đến việc sửa chữa tam bội; tức là, các hợp tử bắt đầu như là một thể tam bội (có 3 thay vì 2 nhiễm sắc thể) và một trong số 3 đã bị mất, một quá trình dẫn đến lưỡng bội từ bố hoặc mẹ khi 2 nhiễm sắc thể còn lại từ cung một phụ huynh (1/3 các khả năng).

Lưỡng bội từ bố hoặc mẹ có thể gây ra các kiểu hình và mô hình di truyền bất thường. Ví dụ, nếu nhân đôi cùng một nhiễm sắc thể (isodisomy) như vậy một allele bất thường cho rối loạn lặn thuộc nhiễm sắc thể thường cũng được nhân đôi và biểu hiện bệnh có khả năng xảy ra cao hơn nếu bố/mẹ mang gen bệnh. Lưỡng bội từ bố hoặc mẹ có thể dẫn đến rối loạn dấu ấn khi nhiễm sắc thể lưỡng thể, dẫn đến mất đi biểu hiện thích hợp của một khu vực có dấu ấn (ví dụ:, Hội chứng Prader-Willi có thể là hậu quả của sự hình thành nhị bội nhiễm sắc thể số 15 từ mẹ).

Sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể là

• Trao đổi các đoạn nhiễm sắc thể giữa các nhiễm sắc thể không tương đồng

Nếu nhiễm sắc thể trao đổi các đoạn gen bằng nhau thì được gọi sự chuyển đoạn tương hỗ. Sự chuyển đoạn không tương hỗ dẫn đến việc mất vật liệu nhiễm sắc thể, thường là các cánh tay ngắn của 2 nhiễm sắc thể tổng hợp, chỉ để lại 45 nhiễm sắc thể.

Hầu hết những người có chuyển đoạn nhiễm sắc thể đều có kiểu hình bình thường. Tuy nhiên, chuyển đoạn có thể gây ra hoặc làm tăng bệnh bạch cầu (bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính [AML] hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính [CML]) hoặc Hội chứng Down. Việc chuyển đoạn có thể làm tăng nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể ở con, đặc biệt là sự chuyển đoạn không tương hỗ. Vì bất thường về nhiễm sắc thể thường gây tử vong cho phôi hoặc thai nhi, sự chuyển đoạn của bố mẹ có thể dẫn đến sẩy thai tự phát không rõ nguyên nhân hoặc vô sinh.

Một bất thường lặp đoạn mã bộ ba là khi

• Bộ ba nucleotide được lặp lại với số lần bất thường trong một gen (đôi khi lên đến vài trăm lần)

Số lượng mã bộ ba có thể tăng lên khi gen truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác khi phân bào trong cơ thể. Khi bộ ba tăng đủ, các gen ngừng hoạt động bình thường hoặc tạo ra các sản phẩm protein bất thường. Bất thường lặp đoạn bộ ba không xảy ra thường xuyên nhưng gây ra một số rối loạn thần kinh (ví dụ, chứng loạn dưỡng cơ, Hội chứng xương thủy tinh), đặc biệt là những người liên quan đến CNS (ví dụ:, bệnh Huntington). Bất thường lặp đoạn bộ ba có thể được phát hiện bằng các kỹ thuật phân tích DNA.

Khởi phát sớm xảy ra khi một chứng rối loạn có tuổi khởi phát sớm hơn và được thể hiện nghiêm ngặt hơn trong mỗi thế hệ kế tiếp. Sự khởi phát sớm có thể xảy ra khi cha mẹ mang thể khảm và đứa trẻ có đột biến hoàn toàn trong tất cả các tế bào. Nó cũng có thể xảy ra trong bất thường lặp đoạn bộ ba và do đó mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng gen tăng lên với mỗi thế hệ.