Неонатальные судороги – пароксизмальные состояния, проявляющиеся генерализованными или локальными мышечными сокращениями, вегетативно-висцеральными нарушениями, имитацией безусловных двигательных автоматизмов, сопровождающиеся специфическими изменениями на ЭЭГ в приступном периоде. Диагноз устанавливается на основании электроэнцефалографии; необходимо выявление причины судорог. Лечение зависит от этиологии заболевания.
(См. также Судорожные расстройства у взрослых).
Судороги возникают у 1–5/1000 живорожденных, при этом уровень заболеваемости увеличивается у недоношенных детей и у младенцев с низкой массой тела при рождении (1, 2).
Судороги могут быть связаны с серьезной неонатальной проблемой и требуют немедленной оценки. Большинство судорог фокальные, вероятно потому, что генерализация эпилептической активности затруднена у новорожденных из-за отсутствия миелинизации и неполного формирования дендритов и синапсов в мозге.
У некоторых новорожденных, которым проводили электроэнцефалографию (ЭЭГ) для оценки судорог или других симптомов энцефалопатии (например, гипоактивности, сниженной реактивности) была выявлена субклиническая (бессимптомная) судорожная активность (≥ 20 секунд ритмической эпилептиформной электрической активности на ЭЭГ, но без клинических видимых судорожных проявлений). Когда субклиническая электрическая активность непрерывна и сохраняется в течение > 20 минут, ее определяют как электрический эпилептический статус.
Общие справочные материалы
1. Vasudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18(4):185–191. doi:10.1016/j.siny.2013.05.008
2. Sandoval Karamian AG, DiGiovine MP, Massey SL. Neonatal Seizures. Pediatr Rev. 2024;45(7):381-393. doi:10.1542/pir.2023-006016
Этиология неонатальных судорожных нарушений
Аномальные электрические разряды в центральной нервной системе (ЦНС) могут быть вызваны:
Первичными внутричерепными процессами (например, менингитом, ишемическим инсультом, энцефалитом, внутричерепными кровоизлияниями, опухолями, пороками развития)
Системными проблемами (например, гипоксией-ишемией, гипогликемией, гипокальциемией, гипонатриемией, другими нарушениями метаболизма)
По клиническим признакам судороги, развивающиеся в результате внутричерепного процесса, обычно не могут быть дифференцированы от судорог, возникающих в результате системных проблем (могут иметь как очаговые, так и генерализованные проявления).
Гипоксически-ишемическое поражение – наиболее распространенная причина возникновения судорог у новорожденных, возникающая до, во время или после родов (см. Краткий обзор перинатальных респираторных заболеваний). Такие припадки могут быть очень серьезными и с трудом поддаются лечению, но они имеют тенденцию уменьшаться через 3–4 дня. Когда для лечения неонатальной гипоксии применяется терапевтическая гипотермия (обычно это охлаждение всего тела), судороги могут быть менее тяжелыми, но могут повторяться во время согревания.
Ишемический инсульт, вероятнее всего, может развиться у новорожденных с полицитемией, тромбофилией вследствие генетического расстройства или тяжелой гипотензией, но может возникать и у новорожденных без каких-либо факторов риска. Инсульт обычно происходит в области средней мозговой артерии или, если связан с гипотензией, в зонах водораздела (т.е. в частях мозга, также известных как пограничные зоны, которые васкуляризированы 2 артериями). Судороги в результате инсульта, как правило, фокальные и могут привести к апноэ.
Неонатальные инфекции, такие как менингит и сепсис, могут вызвать судороги; в таких случаях судороги, как правило, сопровождаются другими симптомами и признаками. Внутриутробные инфекции также могут вызывать судороги из-за передачи инфекции от матери к плоду. Стрептококки группы B и грамотрицательные бактерии – распространенные возбудители таких инфекций у новорожденных. Энцефалит, вызванный цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, вирусом краснухи, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii или вирусом Зика, также может вызвать неонатальные судороги.
Гипогликемия часто встречается у новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом, у недоношенных детей с малой массой тела и при внутриутробной гипотрофии, при ряде наследственных заболеваний – некетотической гиперглицинемии, галактоземии, лактат-ацидозе, при выраженном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС и других стрессах. Судороги из-за гипогликемии, как правило, очаговые и вариабельные. Длительная или рецидивирующая гипогликемия может оказывать стойкое влияние на ЦНС.
Внутричерепное кровоизлияние, включая субарахноидальное, паренхиматозное и внутрижелудочковое кровоизлияния, может вызвать судороги. Внутрижелудочковое кровоизлияние, которое чаще всего возникает у недоношенных детей, является результатом кровотечения в герминальный матрикс (перивентрикулярную область, которая дает начало нейронам и глиальным клеткам во время развития).
Возникновение гипернатриемии возможно в результате случайной пероральной или внутривенной перегрузки хлоридом натрия.
Гипонатриемия может возникнуть в результате снижения концентрации натрия из-за разбавления (когда перорально или внутривенно вводится слишком много воды, особенно при гиповолемии, что, при достаточно серьезной ситуации, приводит к повышению уровня антидиуретического гормона [АДГ], несмотря на низкую осмолярность сыворотки [неосмотическое высвобождение АДГ]) или от потери натрия с калом или мочой.
Гипокальциемия (сывороточный уровень кальция < 7,5 мг/дл [< 1,87 ммоль/л]) обычно сопровождается сывороточным уровнем фосфора > 3 мг/дл (> 0,95 ммоль/л) и в иных случаях может проходить бессимптомно. Факторы риска развития гипокальциемии – недоношенность, интранатальная асфиксия, родовые травмы. Гипокальциемия также может быть проявлением синдрома Ди Джорджи (синдром делеции 22q11.2).
Гипомагнезиемия редко является причиной судорог, которые могут возникнуть при уровне магния в сыворотке крови < 1,4 мгЭкв/л (< 0,7 ммоль/л). Гипомагнезиемия часто сопутствует гипокальциемии и должна быть исключена у новорожденных с гипокальциемией, если судороги продолжаются после адекватной терапии кальцием.
Врожденные нарушения обмена веществ (например, органические ацидурии и амино-ацидопатии) могут вызвать судороги у новорожденных. Редко пиридоксиновая зависимость вызывает судороги; однако, её вероятность всегда следует рассматривать у новорожденных с рефрактерными судорогами. Пиридоксиновая зависимость легко лечится пиридоксином.
Пороки развития ЦНС (например, кавернозные мальформации, нарушения коркового развития) также могут вызывать судороги.
Все более распространенной проблемой становится употребление матерью рекреационных психоактивных веществ (например, кокаина, героина или диазепама); острый синдром отмены у новорожденного может сопровождаться судорогами.
Неонатальные судороги могут иметь генетические причины. Доброкачественные семейные неонатальные судороги являются калиевой каналопатией, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия (синдром Oтахара) - редкое заболевание, связанное с различными мутациями.
Симптомы и признаки неонатального судорожного расстройства
Неонатальные судороги обычно очаговые и могут быть трудно отличимы от нормальной неонатальной активности, поскольку они незаметны и иногда могут проявляться в виде автоматизмов жевания или движений, напоминающих езду на велосипеде. Международная лига борьбы с эпилепсией (МЛБЭ) классифицирует неонатальные судороги на 3 подтипа (1):
Моторные: автоматизмы (как указано выше), клонические, эпилептические спазмы, миоклонические, тонические
Немоторные: автономные, остановка поведения
Последовательные
В моторном и последовательном подтипах общие проявления включают мигрирующие клонические подергивания конечностей, чередующиеся гемисудороги и примитивные подкорковые приступы (которые вызывают остановку дыхания, жевательные движения, постоянные отклонения глаз или нистагмоидные движения и эпизодические изменения мышечного тонуса). Генерализованные тонико-клонические припадки редки. При немоторном подтипе прямые двигательные проявления не наблюдаются; этот подтип характеризуется вегетативными изменениями частоты сердечных сокращений, артериального давления или дыхательных паттернов, тогда как приступы с остановкой активности включают внезапное прекращение движения и реакции.
Бессимптомная электроэнцефалографическая эпилептформная активность часто отмечается после гипоксически-ишемического инсульта (в том числе перинатальной асфиксии или инсульта), а также у новорожденных с инфекциями ЦНС, особенно после проведенного противоэпилептического лечения, которое скорее курирует только клинические проявления, а не электрическую судорожную активность.
Справочные материалы по симптоматике
1. Yozawitz E. Neonatal Seizures. N Engl J Med. 2023;388(18):1692-1700. doi:10.1056/NEJMra2300188
Диагностика неонатальных судорожных нарушений
Электроэнцефалография (ЭЭГ)
Лабораторные исследования (например, анализ крови на глюкозу, электролиты, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), посев образцов мочи и крови; иногда генетические исследования)
Обычно визуализация головного мозга
Диагностическая оценка начинается со сбора подробного семейного анамнеза и физикального обследования.
Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, проявляющийся в виде асинхронных движений в мышцах конечностей, следует отличать от истинных судорожных проявлений. Приступ повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, как правило, носит стимул-индуцированный характер и может быть остановлен путем удерживания конечности; в отличие от него, судорожные припадки возникают спонтанно и двигательная активность сохраняется даже тогда, когда конечность удерживается на месте.
ЭЭГ
ЭЭГ-мониторинг имеет большое значение и время записи иногда нужно продлевать, особенно когда трудно определить наличие судорог у новорожденного. ЭЭГ также необходима для контроля ответа на лечение.
Запись видео-ЭЭГ должна охватывать периоды активного и спокойного сна и, следовательно, должна продолжаться ≥ 2 часов. Нормальная ЭЭГ с сохранными физиологическими паттернами различных стадий сна является хорошим прогностическим признаком; ЭЭГ с серьезными диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (например, диффузное уплощение биоэлектрического сигнала или паттерн «вспышка – подавление») прогностически неблагоприятна.
Прикроватная ЭЭГ с видеомониторингом в течение ≥ 24 часов может обнаружить продолжающиеся бессимптомные электрические судороги, в частности в течение нескольких первых дней после инсульта в ЦНС.
Лабораторные методы
Следует незамедлительно провести лабораторные исследования для выявления поддающихся лечению скрытых нарушений. Тесты включают пульсоксиметрию; определение в сыворотке крови уровней глюкозы, натрия, калия, хлора, бикарбоната, кальция и магния; люмбальную пункцию для анализа СМЖ (определения количества и морфологии клеток, подсчета белка и глюкозы) и бактериологического посева; а также посевы мочи и крови. Анализ спинномозговой жидкости, культура, а также анализы мочи и крови проводятся только при высоком подозрении на сепсис или если другие тесты дают отрицательный результат.
Необходимость проведения других метаболических тестов (например, рН артериальной крови, газы крови, билирубин сыворотки, амино- или органические кислоты в моче) или анализов на рекреационные и запрещенные наркотики (передающиеся новорожденному трансплацентарно или при грудном вскармливании [кормлении грудью]) зависит от клинической ситуации.
Генетическое тестирование должно быть рассмотрено у новорождённых с рецидивирующими или рефрактерными судорогами неопределенной этиологии.
Методы визуализации
Визуализирующие исследования, как правило, проводятся, если причина не очевидна (например, изменение уровня глюкозы или электролитов). МРТ является более предпочтительным методом, но не всегда возможна; в таких случаях, выполняется КТ головы.
Для очень больных младенцев, которых нельзя перемещать в отделение радиологии, возможно проведение прикроватного краниального ультразвукового исследования; оно может обнаружить внутрижелудочковое, но не способно определить субарахноидальное кровоизлияние. МРТ или КТ проводится при стабильном состояние младенцев.
КТ головы может обнаружить внутричерепное кровотечение и некоторые пороки развития головного мозга. МРТ визуализирует мальформации более четко и может обнаружить ишемическую ткань в течение нескольких часов после появления.
Магнитно-резонансная спектроскопия может помочь определить степень ишемического повреждения или определить накопление определенных нейромедиаторов, связанных с основным метаболическим расстройством.
Лечение неонатальных судорожных нарушений
Лечение основной этиологии
Противоэпилептические препараты
Лечение неонатальных судорог прежде всего направлено на устранение основной причины заболевания.
Лечение причины заболевания
При низком уровне глюкозы в сыворотке крови вводят внутривенно 10% раствор декстрозы и контролируют уровень глюкозы; при необходимости проводят дополнительные инфузии, но с осторожностью, чтобы избежать гипергликемии.
При гипокальциемии внутривенно вводят 10% раствор глюконата кальция; это лечение можно повторять при персистирующих гипокальциемических судорогах. Скорость инфузии глюконата кальция не должна превышать 0,5 мл в минуту (50 мг в минуту); во время инфузии необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг. Следует избегать избыточной экстравазации, поскольку это может вызвать шелушение кожи.
При гипомагниемии 50% раствор сульфата магния вводится внутримышечно.
Бактериальные инфекции лечатся с помощью внутривенного введения антибиотиков (выбор препарата зависит от результатов посева и чувствительности).
Герпетический энцефалит лечат в/в ацикловиром.
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия лечится терапевтической гипотермией в течение 72 часов.
Противоэпилептические препараты
Противоэпилептические препараты назначаются в случаях, если судороги не прекращаются вскоре после коррекции обратимых расстройств, таких как гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия или гипернатриемия.
Фенобарбитал является наиболее широко используемым препаратом; нагрузочная доза вводится внутривенно. Если судороги продолжаются, меньшие дозы можно вводить каждые 15-30 минут до прекращения приступа или до достижения максимальной дозы. Если судороги продолжаются, может быть начата поддерживающая терапия. Продолжают внутривенное введение фенобарбитала, особенно если приступы являются частыми или длительными. Когда состояние ребенка стабильно, препарат можно давать перорально. Терапевтические уровни фенобарбитала в сыворотке крови составляют 20–40 мкг/мл (85–170 мкмоль/л), но иногда необходимы, хотя бы временно, более высокие уровни (1).
Леветирацетам используется для лечения судорог у новорожденных, потому что он менее сомногенный, чем фенобарбитал. Препарат вводят внутривенно в нагрузочной дозе, затем терапию можно продолжить внутривенно или перорально каждые 12 часов. Терапевтические уровни для новорожденных четко не определены (1).
Фосфенитоин может быть использован, если припадки продолжаются, несмотря на введение фенобарбитала и леветирацетама. Нагрузочная доза вводится внутривенно в течение 30 минут во избежание гипотонии и аритмий. Поддерживающая доза может назначаться каждые 12 часов с последующей корректировкой в зависимости от клинического ответа или уровня препарата в сыворотке. Пероральный фенитоин обладает низкой биодоступностью у младенцев и обычно не применяется для длительного лечения (1).
Внутривенный лоразепам можно использовать изначально при продолжительных или резистентных судорогах и повторно вводить с интервалом 5-10 минут до 3 доз в течение 8 часов.
За новорожденными, которые получают противоэпилептические препараты внутривенно, необходимо тщательное наблюдение; большие дозы и комбинации лекарственных препаратов, в частности лоразепама с фенобарбиталом, могут вызвать угнетение дыхания.
Оптимальная продолжительность поддерживающей терапии неизвестна для любого из противосудорожных препаратов и зависит от основной этиологии судорог и наличия факторов риска рецидива судорог.
Справочные материалы по лечению
1. Yozawitz E. Neonatal Seizures. N Engl J Med. 2023;388(18):1692-1700. doi:10.1056/NEJMra2300188
Прогноз при неонатальных судорожных нарушениях
Прогноз зависит от этиологии:
Долгосрочные последствия неонатальных судорог различны: от отсутствия неврологических отклонений до задержки развития, умственной отсталости и эпилепсии (1).
Большинство новорожденных с судорогами вследствие транзиторного нарушения баланса электролитов (например, гипокальциемии, гипонатриемии) развиваются в дальнейшем, когда судороги разрешаются после обращения нарушения вспять, нормально, и долгосрочный прием противосудорожных препаратов не требуется.
Для пациентов с тяжелыми внутрижелудочковыми кровоизлияниями характерен более тяжелый прогноз.
Для идиопатических судорог или судорог вследствие пороков развития мозга раннее начало ассоциировано с худшими исходами нервно-психического развития.
Подозревается, но не доказано, что продолжительные или частые неонатальные судороги могут вызывать повреждения, выходящие за рамки повреждений, вызванных основным заболеванием, особенно склероз гиппокампа. Однако, есть основания считать, что метаболический стресс, возникающий на фоне длительной патологической активности нервных клеток во время продолжительных судорог, может привести к дополнительному повреждению мозга. При таких повреждениях головного мозга, как гипоксия-ишемия, инсульт или инфекция, у новорожденных может возникнуть серия судорог, которые обычно исчезают через 3-4 дня и могут возникнуть снова через месяцы и годы при повреждениях головного мозга. Судороги вследствие других причин могут быть более стойкими в неонатальном периоде.
Справочные материалы по прогнозу
1. Westergren H, Finder M, Marell-Hesla H, Wickström R. Neurological outcomes and mortality after neonatal seizures with electroencephalographical verification. A systematic review. Eur J Paediatr Neurol. 2024;49:45-54. doi:10.1016/j.ejpn.2024.02.005
Основные положения
Неонатальные судороги обычно возникают как реакция на системное заболевание или поражение центральной нервной системы (например, гипоксию/ишемию, инсульт, кровоизлияния, инфекции, метаболические расстройства, структурные аномалии головного мозга).
Неонатальные судороги, как правило, очаговые, и их трудно распознать; общие проявления включают мигрирующие клонические подергивания конечностей, жевательные движения, стойкие девиации глаз или нистагм, эпизодические изменения мышечного тонуса и вегетативные расстройства.
Электроэнцефалография необходима для постановки диагноза; обычно также проводят лабораторные исследования и нейровизуализацию для выявления причины.
Лечение в первую очередь направлено на устранение основной причины, а затем — на прекращение судорожного приступа.
Если приступы не купируются на фоне лечения основного заболевания, назначается фенобарбитал или леветирацетам; в случае стойких судорог могут быть добавлены фосфенитоин и лоразепам.
