Фиброз печени

Различные типы хронического повреждения печени могут стать причиной фиброза (см. таблицу Причины фиброза печени). К числу распространенных во всем мире этиологических факторов относятся вирусный гепатит, ассоциированная с метаболической дисфункцией болезнь печени (MASLD), ассоциированная с алкоголем болезнь печени и шистосомоз (1). Самоограничивающееся острое повреждение печени (например, острый вирусный гепатит А), даже в фульминантной стадии, не обязательно нарушает базовую каркасную архитектонику и, таким образом, не вызывает прогрессирующий фиброз, несмотря на гибель гепатоцитов. В своих начальных стадиях фиброз может регрессировать, если причина обратима (например, при клиренсе вируса). После нескольких месяцев или лет хронического или рецидивирующего повреждения фиброз становится постоянным. При механической билиарной обструкции фиброз развивается даже быстрее.

Наиболее частыми причинами фиброза печени являются:

• Вирусные заболевания (например, хронический гепатит В или С)

• Стеатогепатит, ассоциированный с метаболической дисфункцией (MASH)

• Алкогольная болезнь печени

Активация печеночных периваскулярных звездчатых клеток (клеток Ито, которые накапливают жир) инициирует фиброз (1). Они пролиферируют, становятся контрактильными и называются миофибробластами. Эти клетки продуцируют избыточное количество аномального матрикса (состоящего из коллагена, других гликопротеинов и гликанов) и матриксцеллюлярных протеинов. Купфферовские клетки (резидентные макрофаги) повреждают гепатоциты, тромбоциты и лейкоциты. В результате повышается количество реактивных кислородных форм и медиаторов воспаления (например, фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста, фактор роста соединительной ткани). Таким образом, активация стеллатных клеток приводит к нарушениям как в композиции, так и в количестве внеклеточного матрикса. Как только нарушается баланс между образованием и деградацией внеклеточного матрикса, фиброз прогрессирует.

Миофибробласты, стимулируемые эндотелином-1, вносят свой вклад в повышение резистентности портальной вены и повышают плотность аномального матрикса. Фиброзные тракты соединяют ветви приносящих портальных вен и выносящих печеночных вен, которые идут в обход гепатоцитов и ограничивают их кровоснабжение. Следовательно, фиброз вносит свою роль как в ишемию гепатоцитов (вызывая гепатоцеллюлярную дисфункцию), так и в портальную гипертензию. Выраженность ишемии и портальной гипертензии определяет степень поражения печени. Например, врожденный печеночный фиброз поражает ветви портальных вен и в основном не затрагивает паренхиму. Результатом является портальная гипертензия с умеренным нарушением гепатоцеллюлярной функции.

Фиброз печени сам по себе не вызывает симптомов. Симптомы могут быть результатом нарушения, вызывающего фиброз или результатом осложнений портальной гипертензии в случае перехода фиброза в цирроз. Эти симптомы включают в себя желтуху, варикозное кровотечение, асцит и портосистемную энцефалопатию. Цирроз может привести к печеночной недостаточности и потенциально смертельной печеночной недостаточности.

• Сбор анамнеза и физикальное обследование

• Иногда анализы крови и/или неинвазивные тесты визуализации;

• Ультразвуковая или магнитно-резонансная эластография (МРЭ)

• Иногда биопсия печени

Фиброз печени можно заподозрить, если у пациентов есть уже диагностированные хронические заболевания печени (например, хронический гепатит С [ХГС] или хронический гепатит В [ХГВ], алкогольная болезнь печени, стеатогепатит, ассоциированный с метаболической дисфункцией [MASH, ранее известный как неалкогольный стеатогепатит, НАСГ]) или если результаты функциональных проб печени не соответствуют норме. В таких случаях проводятся исследования для выявления фиброза и, при его наличии, определения степени его тяжести (стадии), чтобы определить дальнейшую тактику ведения пациента. Например, обследования на гепатоцеллюлярную карциному и гастроэзофагеальный варикоз назначаются, если подтверждается выраженный фиброз с циррозом печени, но в целом, при легкой или умеренной стадии фиброза их не назначают. Оценка степени фиброза печени помогает определить прогноз для пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Однако в связи с широким распространением антивирусных препаратов прямого действия знание степени фиброза стало гораздо менее важным фактором при принятии решения о начале противовирусной терапии.

Тесты, используемые для определения стадии фиброза, включают традиционные методы визуализации, анализы крови, биопсию печени и неинвазивные методы визуализации, оценивающие эластичность печени.

Система стадирования METAVIR (meta-analysis of histological data in viral hepatitis) оценивает воспалительные изменения (гистологическую активность) и уровень фиброза следующим образом (1):

Параметр гистологической активности предоставляет информацию о текущем воспалительном статусе печени:

• A0 = отсутствие активности

• А1 = низкая активность

• А2 = умеренная активность

• A3 = высокая активность

Параметр фиброза позволяет получить информацию об изменениях архитектоники печени:

• F0 = отсутствие фиброза

• F1 = портальный фиброз без образования септ

• F2 = портальный фиброз с единичными септами

• F3 = многочисленные перегородки без цирроза

• F4 = цирроз печени

Традиционные методы визуализации: традиционные методы визуализации включают УЗИ, КТ и МРТ. Эти исследования позволяют обнаружить признаки цирроза и портальной гипертензии, такие как узловатость поверхности печени, спленомегалия, расширение воротной вены и развитие коллатералей, асцит и варикозное расширение вен (2). Тем не менее, они не чувствительны к умеренному или даже выраженному фиброзу, и могут не выявить некоторые случаи цирроза, если спленомегалия и варикоз отсутствуют. Хотя фиброз может проявляться в виде изменения эхогенности на УЗИ или гетерогенности сигнала при КТ, эти признаки неспецифичны и могут указывать только на жир в паренхиме печени.

Неинвазивная оценка заболеваний печени с помощью визуализирующих методов: методы эластографии, основанные на визуализации, валидированы для выявления фиброза или раннего цирроза печени (2); к ним относятся:

• Транзиторная эластография

• Эластография с помощью акустического радиационного давления

• Магнитно-резонансная эластография

Для этих исследований в процессе обследования брюшной полости с помощью зонда применяют звуковые колебания. Как быстро эти колебания передаются через ткани печени показывает то, насколько плотная (т.е., волокнистая) печень. Тем не менее, некоторые другие состояния, помимо фиброза, также увеличивают жесткость ткани печени, в том числе тяжелый активный гепатит, повышенное давление в правых отделах сердца и постпрандиальное состояние. Кроме того, интерпретация результатов при беременности недостаточно валидирована. Таким образом, использование этих методов, как правило, не рекомендуется для пациентов с одним из этих состояний.

Неинвазивная оценка заболевания печени по анализам крови включена в клинические модели (например, индекс соотношения АСТ к тромбоцитам [APRI], шкала BARD, шкала Fibrosis-4 [FIB-4], шкала фиброза при ассоциированной с метаболической дисфункцией стеатозной болезни печени [MASLD]), которые объединяют данные широко доступных тестов (АСТ, АЛТ, количество тромбоцитов, альбумин, МНО) с демографической и клинической информацией (например, возраст, индекс массы тела [ИМТ], наличие диабета/нарушения уровня глюкозы натощак). В некоторых коммерчески доступных панелях (например, FibroTest^TM [известный как Fibrosure^® в Соединенных Штатах], Hepascore, панель European Liver Fibrosis [ELF]) объединены непрямые маркеры (например, сывороточный билирубин) и прямые маркеры (например, проколлаген I и III типов, гиалуроновая кислота) печеночной функции. Прямые маркеры являются компонентами, вовлеченным в патогенез отложения внеклеточного матрикса или цитокинов, которые вызывают отложения внеклеточного матрикса. Эти модели и панели лучше всего использовать для различия 2 степеней фиброза: в пределах от его отсутствия до минимальных признаков и в пределах от умеренного до тяжелого состояния; они не точно различают степени между умеренным и тяжелым фиброзом.

Клинический калькулятор

Комбинации анализов крови и визуализирующих исследований могут повысить точность оценки фиброза и рекомендуются для большинства пациентов с хроническими заболеваниями печени (2, 3). Примерами могут служить FAST (результаты FibroScan и уровень АСТ в сыворотке крови), Agile 3+ (АСТ, АЛТ, тромбоциты и результаты FibroScan), MAST (фракция жира по протонной плотности на МРТ, магнитно-резонансная эластография [МРЭ] и уровень АСТ в сыворотке крови) и MEFIB (МРЭ и индекс FIB-4) (4). Эти инструменты были разработаны для оценки фиброза печени при стеатогепатите, ассоциированном с метаболической дисфункцией (MASH, ранее известный как неалкогольная жировая болезнь печени [NASH]).

Биопсия печени остается золотым стандартом в диагностике и определении стадии развития фиброза и для диагностики первичных нарушений печени, которые вызывают фиброз. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой, связанной с риском развития легких осложнений (например, боли после процедуры), составляющим примерно 10%, и серьезных осложнений (например, значительного кровотечения, смерти, госпитализации, сильной боли), составляющим примерно 2% (5). Кроме того, биопсия печени ограничивается ошибкой забранного материала и неполной согласованностью заключений различных исследователей в интерпретации гистологических данных. Таким образом, биопсия печени проводится не всегда (3). Биопсия печени обычно не проводится исключительно для определения стадии фиброза печени, только если неинвазивные тесты не помогают установить диагноз (например, потому что различные неинвазивные тесты дают противоречивые результаты), или для клинических исследований.

Фиброз печени (световая микроскопия)

Изображение

На этой световой микрофотографии показана печень человека с фиброзом. При окрашивании серебром видно фиброзное расширение портальной области.

Масштабная линейка соответствует 2 мм.

JOSE CALVO / SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Лечение причины заболевания

Поскольку фиброз развивается в ответ на повреждение печени, в первую очередь необходимо лечить причину, которая его вызвала (устраняя, таким образом, основу для повреждения печени) (1). Такое лечение может включать в себя противовирусные препараты для элиминации вируса гепатита В или вируса гепатита С при хронических вирусных гепатитах, воздержание от приема алкоголя или снижение потребления алкоголя, снижение массы тела у пациентов, страдающих стеатогепатитом, ассоциированным с метаболической дисфункцией (MASH, ранее известным как неалкогольный стеатогепатит [НАСГ]), выведение тяжелых металлов, таких как железо при гемохроматозе или медь при болезни Вильсона, а также декомпрессию желчных протоков при билиарной обструкции. Такие процедуры могут остановить развитие фиброза, а у некоторых пациентов способствовать устранению некоторых фиброзных изменений.

Ресметиром (агонист бета-рецепторов тиреоидных гормонов) может быть эффективен при МАСГ и фиброзе у пациентов с наличием обоих состояний (2). Среди агонистов рецепторов глюкагон-подобного пептида-1 (ГПП-1) в клинических исследованиях было показано, что семаглутид, тирзепатид и лираглутид улучшают течение МАСГ без усугубления фиброза (3, 4, 5), при этом тирзепатид также может способствовать уменьшению фиброза. Многие другие антифибротические препараты находятся на стадии изучения (например, глитазон, витамин Е, агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом [PPAR], агонисты фарнезоидного Х-рецептора [FXR], ингибиторы каспаз, ингибиторы сфингозинкиназы-1 [SK1]) (5, 6, 7). В мета-анализах потребление кофе ассоциируют со снижением риска цирроза печени (8, 9).