Первичный билиарный холангит (ПБХ)

Первичный билиарный холангит (ПБХ) – наиболее частая причина хронического холестаза у взрослых. Большинство (95%) случаев встречаются у женщин в возрасте от 40 до 70 лет (1). ПБЦ также может иметь семейный характер. Определенную роль играет генетическая предрасположенность, в первую очередь, но не исключительно, связанная с аллелями HLA. Факторы окружающей среды, кишечная микробиота и нарушения регуляции иммунного ответа, вероятно, также играют определённую роль.

Антитела к антигенам, расположенным на внутренних митохондриальных мембранах, встречаются в 90-95% случаев (2, 3). Эти антимитохондриальные антитела (AMA) представляют собой серологический отличительный признак ПБХ, они не цитотоксичны и не вовлечены в повреждение желчных протоков.

ПБХ ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системный склероз, синдром Шегрена, CREST-синдром (также известный как ограниченная склеродермия) и аутоиммунный тиреоидит (1).

Т-клетки атакуют мелкие желчные протоки. CD4 и CD8 Т-лимфоциты напрямую атакуют клетки желчного эпителия (1). Триггер иммунологической атаки на желчные протоки неизвестен. Подверженность чужеродным антигенам, таким как инфекционные (бактериальные или вирусные) или токсические агенты, может быть провоцирующим событием. Эти чужеродные антигены могут быть структурно схожи с эндогенными белками (молекулярная мимикрия); следующая затем иммунологическая реакция может стать аутоиммунной и самовоспроизводящейся. Разрушение и потеря желчных протоков приводят к нарушению формирования желчи и ее секреции (холестазу). Задерживающиеся в клетках токсические вещества, такие как желчные кислоты, затем вызывают дальнейшее повреждение, в частности – гепатоцитов. Хронический холестаз, следовательно, ведет к воспалению печеночной клетки и формированию рубцов в перипортальных областях. При прогрессировании фиброза в цирроз печеночное воспаление постепенно уменьшается.

АМА-негативный ПБЦ характеризуется наличием аутоантител, таких как специфичные для ПБЦ антинуклеарные антитела (анти-gp210/анти-sp100), и имеет клиническое течение и ответ на лечение, аналогичные таковым при ПБЦ (2, 3). Однако АМА отсутствуют.

Примерно у половины пациентов симптомы отсутствуют (1). Симптомы или признаки могут появляться во время любой стадии заболевания и включать в себя недомогание или служить отражением холестаза (и последующей мальабсорции жиров, что может приводить в дефициту витаминов и развитию остеопороза), гепатоцеллюлярной дисфункции или цирроза.

Симптомы обычно развиваются незаметно. До 80% пациентов испытывают кожный зуд и повышенную утомляемость (1). Зуд и повышенная утомляемость наряду с сухостью во рту и глазах могут предшествовать другим симптомам на месяцы или годы. Повышенная утомляемость может сопровождаться когнитивными симптомами, включая трудности с концентрацией внимания и затуманенность сознания. Другие начальные проявления включают дискомфорт в правом верхнем квадранте живота; увеличенную, плотную, безболезненную печень; спленомегалию; гиперпигментацию; ксантелазмы и желтуху. Со временем появляются признаки и осложнения цирроза. Периферическая нейропатия и другие аутоиммунные нарушения, ассоциированные с первичным билиарным холангитом, также могут клинически манифестировать.

• Сбор анамнеза и физикальное обследование

• Лабораторные исследования, включая печеночные пробы (в том числе на щелочную фосфатазу) и тесты на аутоантитела (антимитохондриальные антитела [АМА], специфические антитела к первичному билиарному холангиту [ПБХ])

• Визуализирующие исследования (например, УЗИ, МРХПГ или ЭРХПГ, эластография) для исключения других причин холестаза

• Иногда биопсия печени

Диагноз подтверждается при наличии 2 из 3 следующих критериев (1):

• Печеночных проб: холестаз с повышенным уровнем щелочной фосфатазы

• Положительного результата на АМА или специфичные для ПБЦ аутоантитела (например, анти-sp100 или анти-gp210)

• Биопсии печени: негнойный деструктивный холангит и разрушение междольковых желчных протоков

ПБХ необходимо предполагать у женщин среднего возраста с классическими симптомами (например, необъяснимым зудом, утомляемостью, дискомфортом в правом верхнем квадранте живота, желтухой) или с лабораторными показателями, характерными для холестатического заболевания печени: повышением уровней щелочной фосфатазы (обычно более чем в 1,5 раза выше нормы) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) при минимальном отклонении уровней аминотрансфераз (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], обычно менее чем в 5 раз выше нормы). У бессимптомных пациентов первичный билиарный холангит (ПБХ) выявляют случайно, когда в печеночных пробах обнаруживают отклонения, обычно это повышенные уровни щелочной фосфатазы и ГГТ. Сывороточный билирубин обычно нормален на ранних стадиях, его повышение означает прогрессирование заболевания и ухудшение прогноза. Уровень холестерина в сыворотке крови также может быть повышен.

При подозрении на ПБЦ необходимо выполнить печеночные пробы, а также анализы для определения уровня IgM в сыворотке крови (повышен при ПБЦ) и тестирование на АМА. Иммуноферментный анализ (ИФА) на подтип М2 АМА чувствителен примерно в 90% и специфичен в 96% при ПБЦ (2); ложнопозитивные результаты могут встречаться при аутоиммунном гепатите (тип 1). Другие аутоантитела (например, антинуклеарные антитела [AНA], антитела к гладкой мускулатуре, ревматоидный фактор) также могут присутствовать. Внепеченочная билиарная обструкция должна быть исключена.

Сначала необходимо выполнить УЗИ, но в конечном итоге для оценки состояния гепатобилиарной системы и исключения других причин холестаза требуются магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) и иногда эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Неинвазивная эластография (ультразвуковая или магнитно-резонансная) помогает в оценке фиброза и цирроза (1).

Биопсия печени не требуется большинству пациентов, но необходима для подтверждения диагноза ПБХ при отрицательном результате анализов на АМА или специфические аутоантитела к ПБХ (1). Биопсия печени помогает исключить другие холестатические заболевания (лекарственное поражение печени, саркоидоз, первичный билиарный холангит [ПБЦ], обструкцию желчных путей, аутоиммунный гепатит) или сопутствующие заболевания печени (аутоиммунный гепатит или метаболически ассоциированный стеатогепатит [МАСГ/MASH], ранее известный как неалкогольный стеатогепатит [НАСГ/NASH]). Биопсия печени позволяет выявить патогномоничные поражения желчных протоков, даже на ранних стадиях. При прогрессировании ПБЦ он становится морфологически неотличимым от других форм цирроза. Определить стадию ПБХ также помогает биопсия печени, особенно для подтверждения наличия цирроза.

Первичный билиарный цирроз (световая микрофотография)

Изображение

На этой световой микрофотографии представлен срез ткани печени человека с первичным билиарным холангитом (ПБХ). ПБХ — это хроническое заболевание печени, при котором происходит повреждение желчных протоков (негнойный холангит). Заболевание носит прогрессирующий характер и обусловлено застоем желчи в печени (холестазом), что приводит к повреждению мелких желчных протоков, отводящих желчь от гепатоцитов. Со временем повышение давления разрушает желчные протоки, что приводит к повреждению клеток печени.

NIGEL DOWNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

У некоторых пациентов с ПБЦ наблюдаются признаки, перекрывающиеся с аутоиммунным гепатитом (АЛТ превышает нормальный диапазон более чем в 5 раз, IgG превышает нормальный диапазон более чем в 2 раза, положительные антитела к гладкомышечным клеткам и умеренный или тяжелый интерфейсный гепатит при биопсии печени).

• Отмена гепатотоксичных веществ, включая алкоголь

• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

• Добавление агониста рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), или переход на него в качестве терапии второй линии при недостаточном ответе на УДХК

• Лечение осложнений (хронический холестаз, зуд и печеночная недостаточность)

• Иногда трансплантация печени

Прием алкоголя и гепатотоксичных лекарств должен быть прекращен.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) внутрь в дозе от 13 до 15 мг/кг/день уменьшает повреждение печени, увеличивает выживаемость и продлевает время до необходимости в трансплантации печени (1). Около 40% пациентов через ≥ 12 месяцев не достигают биохимического улучшения (щелочная фосфатаза менее чем в 1,5–2 раза превышает норму, а общий билирубин нормализуется); у них может быть далеко зашедшая стадия заболевания, и через несколько лет может потребоваться трансплантация печени.

При АМА-негативном первичном билиарном холангите (ПБХ) наблюдается аналогичный ответ на терапию УДХК.

Агонисты PPAR (включая некоторые фибраты) могут использоваться в качестве терапии второй линии у пациентов с недостаточным ответом на УДХК. Селаделпар (агонист дельта-рецепторов PPAR) (2) или элафибранор (агонист альфа- и дельта-рецепторов PPAR) применяются в комбинации с УДХК, либо в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью УДХК. Оба препарата продемонстрировали свою эффективность в ходе клинических исследований (2, 3).

Фибраты, являющиеся агонистами альфа-рецепторов PPAR, также применяются в качестве терапии второй линии (4). У пациентов, которые недостаточно реагируют на УДХК и не имеют доступа к селаделпару или элафибранору, может применяться безафибрат в комбинации с УДХК. У пациентов, не ответивших на терапию УДХК, безафибрат оказался более эффективным, чем монотерапия УДХК, однако в США он недоступен (5, 6). Фенофибрат, еще один фибрат, доступный в США, не был столь же хорошо изучен в этой популяции, но он все же используется. Фибраты могут вызывать повышение уровня аминотрансфераз и ухудшение функции почек, которую следует контролировать.

Агонисты PPAR, включая фибраты, не рекомендуются при декомпенсированном циррозе (7, 8, 9).

Обетихолевая кислота была еще одним препаратом второй линии, но была добровольно отозвана с рынка США из-за опасений, связанных с безопасностью (10).

Зуд можно контролировать с помощью холестирамина в дозировке 4–16 г/день. Этот анионосвязывающий препарат связывает соли желчных кислот и, следовательно, может усугубить мальабсорбцию жиров. При длительном приеме колестирамина следует рассмотреть возможность применения добавок с жирорастворимыми витаминами. Холестирамин может уменьшить абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты, поэтому эти препараты не следует назначать одновременно. Холестирамин может также ухудшить абсорбцию различных других препаратов. Если пациенты принимают препарат, на абсорбцию которого может быть оказано воздействие, то их нужно предупредить о том, что нельзя принимать данный препарат за 1 час до или в течение 4 часов после приема холестирамина. Несколько подвздошных транспортеров желчных кислот (IBAT) демонстрируют многообещающие результаты в лечении зуда при ПБХ.

Некоторые пациенты с зудом реагируют на урсодезоксихолевую кислоту и ультрафиолетовое излучение; для других может оказаться оправданным пробное назначение рифампицина, налтрексона, сертралина, фенобарбитала или антигистаминных препаратов (1). Сухость глаз можно купировать с помощью препаратов искусственной слезы, пилокарпина, цевимелина или других методов лечения под наблюдением офтальмолога; при ксеростомии применяют заменители слюны, пилокарпин или цевимелин.

Пациенты с нарушением всасывания жиров в связи с дефицитом желчных солей должны получать витамины А, D, Е и К (1). При остеопорозе в дополнение к добавкам кальция и витамина D могут понадобиться упражнения с отягощениями, бисфосфонаты или ралоксифен. На более поздних стадиях портальная гипертензия или осложнения цироза требуют лечения.

Трансплантация печени дает очень хорошие результаты. Общим показанием является декомпенсированное заболевание печени (оценка по модели терминальной стадии заболевания печени [MELD] ≥ 15 баллов, неконтролируемое кровотечение из варикозно расширенных вен, рефрактерный асцит, некупируемый зуд и печеночная энцефалопатия) (1). В долгосрочном ретроспективном исследовании 785 пациентов в Северной Америке и Европе, которые перенесли трансплантацию печени по поводу первичного билиарного холангита, сообщалось, что показатель выживаемости пациентов составлял 90% через 5 лет, 81% через 10 лет, 70% через 15 лет и 53% через 20 лет (11). Антимитохондриальные антитела могут персистировать после трансплантации печени. Рецидив первичного билиарного холангита наблюдается у 15% пациентов в течение первых нескольких лет и >30% – к 10-му году. Если после трансплантации печени развивается рецидив ПБХ, то заболевание имеет доброкачественное течение. Цирроз возникает редко (12).

Медиана времени до появления симптомов у бессимптомных пациентов составляет от 2 до 4 лет (1), однако симптомы могут не проявляться на протяжении 10–15 лет. ПБХ может не ухудшать качество жизни в течение многих лет. Как только развиваются симптомы, ожидаемая средняя продолжительности жизни составляет 10 лет.

На фоне лечения, включая применение УДХК, 10-летняя выживаемость без трансплантации печени составляет около 80% (по сравнению с примерно 60% у пациентов, не получающих лечения) (2).

Существует множество балльных систем для стратификации риска и оценки ответа на лечение (1). Предикторы прогрессирования и отсутствия ответа на терапию включают следующее (3, 4):

• Более высокие уровни щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови

• Более низкие уровни альбумина в сыворотке крови и количество тромбоцитов

• Большую степень фиброза печени

• Более молодой возраст (< 45–50 лет) при постановке диагноза

• Мужской пол

Когда исчезает зуд, уменьшаются ксантомы, развивается желтуха и снижается сывороточный холестерол, прогноз становится неблагоприятным.