Острая печеночная недостаточность

В целом наиболее частые причины острой печеночной недостаточности – это:

• Вирусы, в первую очередь гепатит В.

• Лекарственные препараты (чаще всего ацетаминофен), другие вещества и токсины

В странах с плохими санитарными условиями вирусные гепатиты обычно считаются наиболее частой причиной; в странах, где существует эффективная санитария, токсины обычно считаются наиболее распространенной причиной (1).

В целом, среди вирусов – вирус гепатита В, часто с гепатитом D, является наиболее частой причиной, гепатит С не является частой причиной. Другие возможные вирусные причины острой печеночной недостаточности включают:

• Цитомегаловирус (ЦМВ)

• Вирус Эпштейна-Барра

• Вирус простого герпеса

• Герпесвирус человека тип 6

• Парвовирус В19

• Вирус ветряной оспы

• Вирус гепатита А

• Вирус гепатита E (особенно если заражение произошло во время беременности)

• Вирусы, вызывающие геморрагическую лихорадку (например, Эбола, Марбург и другие вирусы)

Наиболее частым токсином является парацетамол, токсичность которого дозозависима. Предрасполагающие факторы для печеночной недостаточности, вызванной ацетаминофеном, включают:

• Предшествующее заболевание печени

• Хроническое употребление алкоголя

• Лекарства, индуцирующие систему ферментов цитохрома P-450 (например, противосудорожные)

Другие токсины включают:

• Антибиотики (в частности, амоксициллин/клавуланат)

• Галотан

• Соединения железа

• Изониазид

• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

• Некоторые компоненты растительных продуктов

• Грибы Amanita phalloides

(См. Лекарственные повреждения печени).

Менее распространенные причины включают:

• Сосудистые нарушения

• Нарушения обмена веществ

• Аутоиммунный гепатит

Сосудистые причины включают:

• Тромбоз печеночной вены (синдром Бадда-Киари)

• Ишемический гепатит

• Тромбоз портальной вены

• Синдром обструкции печеночных синусоидов (также называемый веноокклюзионной болезнью печени), который иногда вызывается лекарственными препаратами или токсинами

Метаболические причины включают:

• острая жировая печень беременных;

• HELLP-синдром (Hemolysis - гемолиз, Elevated values - повышенные показатели Liver tests - печеночных тестов и Low Platelet - низкие тромбоциты)

• Синдром Рейе

• Болезнь Вильсона

Другими причинами служат аутоиммунный гепатит, метастатическая инфильтрация печени, тепловой удар и сепсис. Причина не определяется в 5–70% случаев, варьируя в зависимости от географического региона (1).

При острой печеночной недостаточности множественные органные нарушения часто возникают по неизвестным причинам и посредством неизвестных механизмов. Поражаемые структуры включают:

• Печень: при обследовании практически всегда присутствует гипербилирубинемия. Степень гипербилирубинемии – это один из показателей тяжести печеночной недостаточности. Часто встречается коагулопатия, вызванная нарушениями печеночного синтеза факторов свертывания крови. Присутствует гепатоцеллюлярный некроз, индикатором которого служит повышение аминотрансфераз.

• Сердечно-сосудистая система: системное сосудистое сопротивление и артериальное давление снижаются, что приводит к гипердинамической циркуляции с увеличением частоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Гемодинамический профиль аналогичен таковому при «теплом» септическом шоке.

• Церебральные: портосистемная энцефалопатия появляется, возможно, на фоне увеличенного выделения аммиака нитрогенными субстанциями в кишечнике. Отек головного мозга часто встречается у пациентов с тяжелой энцефалопатией, возникшей на фоне острой печеночной недостаточности: возможно развитие ункального грыжевого выпячивания, обычно приводящего к смерти.

• Почечные: острое повреждение почек возникает у 70% пациентов, при этом до 30% требуют заместительной почечной терапии (1). Так как уровень концентрации азота мочевины (АМК) в крови зависит от синтетической функции печени, он может быть ошибочно низким; следовательно, уровень креатинина лучше отражает степень поражения почек. Как и при гепаторенальном синдроме, уровень натрия в моче и его фракционная экскреция снижаются даже без применения диуретиков и в отсутствие цилиндричных повреждений (что может произойти, если причина в токсичности парацетамола).

• Иммунологические: развиваются дефекты иммунной системы; они включают в себя нарушения опсонизации, снижение комплемента, дисфункцию лейкоцитов и клеток-киллеров. Возрастает бактериальная транслокация из желудочно-кишечного тракта. Часто встречаются инфекции дыхательных, мочевых путей и сепсис; патогены могут быть бактериальными, вирусными или грибковыми.

• Метаболические: на ранних стадиях может развиться и метаболический,и дыхательный алколоз вместе. При развитии шока может последовать метаболический ацидоз. Часто наблюдается гипокалиемия, частично из-за того, что симпатический тонус может снижаться. Могут развиться гипофосфатемия и гипомагниемия. Гипогликемия может возникнуть из-за истощения запасов гликогена в печени и нарушения процессов глюконеогенеза и разрушения инсулина.

• Легочные: может развиться некардиогенный отек легких.

Характерными проявлениями являются изменения психического статуса (обычно как составляющая часть портосистемной энцефалопатии), коагулопатия и желтуха. Манифестация хронического заболевания печени, в виде асцита, указывает на то, что состояние не острое, но может присутствовать и при подострой печеночной недостаточности.

Другие симптомы могут быть неспецифичными (например, недомогание, анорексия) или являться проявлением каузативных нарушений. Печеночный запах (неприятный или сладкий) и моторные нарушения встречаются часто. Тахикардия, тахипноэ и понижение артериального давления могут проявляться как при сепсисе, так и без него. Признаки отека мозга могут включать в себя оглушение, кому, брадикардию и гипертензию. Пациент с инфекцией иногда демонстрирует локальные симптомы (например, кашель, дизурию), однако они могут отсутствовать.

Несмотря на коагулопатию, обусловленную нарушением синтетической функции печени (с увеличенным международным нормализованным отношением [МНО]), кровотечения возникают редко, за исключением случаев развития у пациентов диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Это связано с тем, что у пациентов с острой печеночной недостаточностью наблюдается перераспределение про- и антикоагулянтных факторов, но, если уж на то пошло, такие пациенты чаще страдают от гиперкоагуляции (1, 2).

• Пролонгация международного нормализованного отношения (МНО) ≥ 1,5 и клинические проявления энцефалопатии у пациентов без предшествующего анамнеза хронического заболевания печени

• Для определения причины: анамнез употребления наркотических веществ, злоупотребления рецептурными препаратами или воздействия токсинов, серологические тесты на вирусы гепатита, аутоиммунные маркеры и другие исследования на основании клинических подозрений

Острую печеночную недостаточность следует заподозрить, если у пациентов без хронического заболевания печени или цирроза резко развивается острая желтуха и/или повышается уровень трансаминаз, что сопровождается коагулопатией и изменениями психического статуса. Считается, что у пациентов с подтвержденным заболеванием печени, которые остро декомпенсированы, развивается не острая печеночная недостаточность, а скорее обострение хронической, патофизиология которой отличается от острой печеночной недостаточности (1).

Тесты, обычно проводимые при первоначальной оценке острой печеночной недостаточности, включают:

• Общий анализ крови

• МНО

• Сывороточные электролиты (включая кальций, фосфат и магний)

• Исследование функции почек

• Общий анализ мочи

Печеночные ферменты, уровни билирубина и МНО подтверждают наличие и тяжесть печеночной недостаточности. Обычно острая печеночная недостаточность считается подтвержденной, если есть нарушения в восприятии через органы чувств, или, если МНО составляет > 1,5 у пациентов, имеющих клинические и/или лабораторные признаки острого повреждения печени. МНО используется как показатель тяжести острой печеночной недостаточности и иногда как критерий для трансплантации. Наличие цирроза печени предполагает, что печеночная недостаточность носит хронический характер.

Пациенты с острой печеночной недостаточностью должны затем быть обследованы на наличие осложнений. При подтверждении острой печеночной недостаточности следует выполнить исследование газов артериальной крови для оценки кислотно-щелочного состояния, а также определить группу крови и провести скрининг на случай необходимости применения препаратов крови. Если у пациентов имеется гипердинамическое кровообращение и тахипноэ, то необходимо исследование бактериальных культур (кровь, моча, асцитическая жидкость) и проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения инфекции. Рекомендуется определение аммиака плазмы для прогнозирования исхода, поскольку более высокие уровни аммиака (> 150-200 мкг/дл [> 107-143 мкмоль/л]) предсказывают повышенный риск отека мозга (2). Если у пациентов имеются нарушения или ухудшение психического состояния, особенно при наличии коагулопатии, необходимо проведение КТ головного мозга для исключения отека мозга или, что менее вероятно, внутричерепного кровотечения.

Для выяснения причины острого повреждения печени клиницисты должны собрать полный анамнез о возможном воздействии токсинов, применении рецептурных и безрецептурных препаратов, травах и диетических добавках. Рутинные исследования включают:

• Серологические тесты на вирусный гепатит (например, антитела к вирусу гепатита А класса IgM, поверхностный антиген к вирусу гепатита В [HBsAg], антитела к внутреннему антигену вируса гепатита В класса IgM [IgM анти-HBcAg], антитела к вирусу гепатита С [анти-HCV])

• Аутоиммунные маркеры (например, антинуклеарные антитела), антитела к гладкой мускулатуре, уровень иммуноглобулинов)

• Возможно дополнительное вирусное тестирование на вирус простого герпеса (амплификация нуклеиновых кислот), цитомегаловирус (тестирование на антитела) или вирус Эпштейна-Барр (тестирование на антитела).

Другие исследования основываются на находках и клинических предположениях, как, к примеру:

• Недавние поездки в страны с плохой санитарией: расширенное тестирование на вирусный гепатит D и E

• Женщинам детородного возраста следует провести тест на беременность

• Возраст < 40 лет, гемолитическая анемия и паттерн, показывающий низкий уровень щелочной фосфатазы с соотношением щелочной фосфатазы/общего билирубина < 4 и уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше, чем уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), с повышением уровня АЛТ и АСТ (хотя обычно < 2000): проверить уровень церулоплазмина для исключения болезни Вильсона

• Подозрение на заболевание с анатомическими аномалиями (например, синдром Бадда – Киари, тромбоз портальной вены, метастазы в печени): УЗИ и иногда другие визуальные методы исследования

Со временем пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет осложнений, таких как отек головного мозга и инфекция (например, незначительные изменения жизненно важных показателей, совместимые с инфекцией), и порог для проведения исследований должен быть низким. Например, клиницисты не должны предполагать, что ухудшение психического статуса обусловлено энцефалопатией; в таких случаях следует выполнить КТ головы для оценки отека мозга и часто провести прикроватное исследование уровня глюкозы. У пациентов с острой печеночной недостаточностью также должна рассматриваться вероятность инфекции, поскольку инфекции более распространены и связаны с более высокой смертностью в этой популяции (3, 4). Кроме того, диагностировать инфекцию у пациентов с острой печеночной недостаточностью может быть сложнее, поскольку до 30% из них не имеют обычных признаков инфекции (4). И наоборот, многие пациенты соответствуют критериям синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) в отсутствие инфекции, что связано с гипервоспалительным цитокиновым статусом острой печеночной недостаточности. Поэтому посевы крови и/или исследования на наличие инфекционных очагов следует брать при поступлении, а затем регулярно (1, 5). Рутинные лабораторные исследования (например, МНО, ОАК, БХП, глюкоза крови и КОС) следует повторять часто, в большинстве случаев каждые 4-6 часов.

• Поддерживающие меры

• N-ацетилцистеин при отравлении парацетамолом

• Иногда трансплантация печени

Когда это возможно, пациент должен наблюдаться в палате интенсивной терапии и реанимации при центре, где возможно производить трансплантацию печени. Пациента необходимо госпитализировать как можно быстрее, так как ухудшение состояния может возникнуть быстро с развитием осложнений (например, кровотечением, аспирацией, усилением шока), что будет свидетельствовать в пользу прогрессирования печеночной недостаточности.

Основной метод лечения – интенсивная поддерживающая терапия. Необходимо избегать применения препаратов, которые могут ухудшить проявления симптомов печеночной недостаточности (например, гипотензивных, седативных препаратов), или использовать их в минимальных дозах.

При гипотензии и остром повреждении почек целью лечения становится увеличение тканевой перфузии. Оно включает внутривенное введение жидкостей и эмпирическое назначение антибиотиков, пока не исключен сепсис. Если гипотензия резистентна к волемической нагрузке, клиницисты должны рассмотреть неинвазивные или, при необходимости, инвазивные методы оценки волемического статуса для руководства инфузионной терапией. При сохранении гипотензии, несмотря на адекватное давление наполнения, норэпинефрин рекомендуется в качестве вазопрессора первой линии с вазопрессином в качестве препарата второй линии (1).

При энцефалопатии изголовье кровати приподнимается на 30° С целью уменьшения риска аспирации; следует как можно раньше рассмотреть возможность проведения интубации. При выборе лекарственных препаратов и их дозировок клиницисты должны стремиться к минимизации седации, чтобы иметь возможность контролировать тяжесть энцефалопатии. Пропофол - обычный препарат для индукции анестезии при интубации, так как он защищает от внутричерепной гипертензии и имеет короткий период действия, что позволяет быстро восстановиться после седации.

Нет никаких доказательств того, что такие методы лечения, как лактулоза или рифаксимин, помогают облегчить энцефалопатию при острой печеночной недостаточности, хотя они полезны при портосистемной энцефалопатии (1). Также лактулоза может вызывать кишечную непроходимость и выработку газа, который растягивает кишечник, что может быть проблематичным при необходимости лапаротомии (например, для трансплантации печени) (2).

Меры, предпринимаемые для предотвращения повышения внутричерепного давления (ВЧД) и во избежание снижения церебрального перфузионного давления:

• Для уменьшения отека мозга: заместительная почечная терапия способствует выведению аммиака и снижает смертность при раннем начале лечения. В рекомендациях для пациентов с печеночной недостаточностью и значительно повышенным уровнем аммиака или прогрессирующей энцефалопатией советуется проведение почечной заместительной терапии, даже при отсутствии других показаний к ней (1, 2).

• Избегать внезапных повышений ВЧД: не использовать стимулы, которые могут спровоцировать маневр Вальсальвы (например, лидокаин, который применяется при эндотрахеальной аспирации для предотвращения рвотного рефлекса).

• Для временного уменьшения мозгового кровотока: маннитол (0,5–1 г/кг, повторно 1 или 2 раза, если необходимо) можно назначать для индукции осмотического диуреза, также может быть использована непродолжительная гипервентиляция, особенно при подозрении на грыжеобразование в головном мозге. (Тем не менее, маннитол противопоказан при острой почечной недостаточности, а перед введением второй дозы должна быть проверена осмоляльность сыворотки крови).

• Контроль за ВЧД: не совсем ясно соотношение риска от применения данной манипуляции (например, риск развития инфекции и кровотечения) и пользы от возможности раннего выявления отека мозга и использования показателей ВЧД при ведении инфузионной и прессорной терапии; некоторые специалисты рекомендуют мониторинг ВЧД при энцефалопатии тяжелой степени. Однако нет данных, указывающих на то, что мониторинг ВЧД влияет на смертность (3). Целью лечения является достижение показателей ВЧД < 20 мм рт. ст. и показателей церебрального перфузионного давления > 50 мм рт. ст.

Судороги лечатся фенитоином; бензодиазепинов необходимо избегать или использовать в малых дозах, так как они оказывают седативный эффект.

Инфекция лечится антибактериальными и/или противогрибковыми препаратами; лечение начинается, как только у пациентов появляются любые признаки инфекции (например, лихорадка; локализующие признаки; ухудшение гемодинамики, критерии синдрома системного воспалительного ответа [ССВО], рефрактерная гипотензия, нарушение психического статуса или функции почек). Эмпирическая антимикробная терапия рутинно не рекомендуется (1), учитывая ограниченные данные об эффективности, которые предполагают, что профилактика снижает частоту инфекций, но не влияет на смертность (4). Однако учитывая сложности диагностики инфекции у пациентов с острой печеночной недостаточностью и риск того, что инфекция может поставить под угрозу возможность трансплантации печени, некоторые общества, включая EASL, рекомендуют профилактику у определенной подгруппы пациентов с острой печеночной недостаточностью. Это относится именно к пациентам, срочно включенным в лист ожидания трансплантации печени с критериями ССВР, рефрактерной гипотензией или необъяснимым прогрессированием до энцефалопатии 3 или 4 стадии (2).

Дефицит электролитов может потребовать введения препаратов натрия, калия, фосфатов или магния.

Гипогликемия лечится с помощью постоянного введения глюкозы (например, 10% декстрозы) и необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови, так как энцефалопатия может маскировать симптомы гипоглекимии.

При коагулопатии, если возникает кровотечение или планируется инвазивная процедура, лечение проводится свежезамороженной плазмой. Свежезамороженная плазма для коррекции коагулопатии в остальных случаях избегается, поскольку может привести к объемной перегрузке и усугублению отека мозга (1). Также, когда используется свежезамороженная плазма, врачи не могут отслеживать изменения международного нормализованного отношения (МНО), что очень важно, поскольку МНО является индикатором тяжести острой печеночной недостаточности, следовательно, иногда служит критерием для трансплантации печени. Рекомбинантный фактор VII используется вместо или совместно со свежезамороженной плазмой у пациентов с перегрузкой объемом. H2-блокаторы могут помочь в предотвращении желудочно-кишечного кровотечения.

Питательные добавкимогут быть необходимы, если пациент не может самостоятельно есть. Жесткий запрет белков не нужен, к употреблению рекомендуется 60 г/день.

Лечение острого отравления парацетамолом проводится с назначением N-ацетилцистеина.

Введение N-ацетилцистеина также рекомендуется профессиональными сообществами и при других причинах острой печеночной недостаточности, хотя подтверждающие доказательства менее убедительны, чем при его использовании в случаях токсичности, вызванной ацетаминофеном (1, 2). Противовирусная терапия рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью вследствие реактивации гепатита B, а внутривенное введение силибинина или пенициллина может рассматриваться при печеночной недостаточности вследствие отравления грибами (1).

Трансплантация печени при острой печеночной недостаточности обеспечивает среднюю однолетнюю выживаемость приблизительно 84-90% и пятилетнюю выживаемость 80% (1,5). Таким образом, трансплантация рекомендуется пациентам с острой печеночной недостаточностью, которые имеют низкие баллы по прогностическим шкалам риска, таким как критерии Королевского колледжа, и продолжают демонстрировать признаки клинического прогрессирования острой печеночной недостаточности (2).

Предсказание прогноза может быть сложным. К важным прогностическим показателям относятся:

• Степень энцефалопатии: хуже – в случае тяжелой степени

• Возраст пациента: хуже, когда возраст составляет < 10 лет или > 40 лет

• Протромбиновое время: удлиняется при повышении МНО

• Причина острой печеночной недостаточности: лучше при отравлении парацетамолом, при гепатите А или гепатите В, чем при идиосинкратических реакциях на лекарственные препараты или болезни Вильсона (1, 2, 3)

Различные шкалы (например, критерии King's Collegе или Acute Phisiologic Assesment and Chronic Health Evaluation II [APACHE II]) могут предсказать прогноз в определенных категориях пациентов, но не являются точными для каждого индивидуального больного.